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    抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體Ranibizumab治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性方案的探索

    2014-03-08 22:40:10田曉燕劉濤魏靜陳萌朱磊徐佩
    眼科新進(jìn)展 2014年11期

    田曉燕 劉濤 魏靜 陳萌 朱磊 徐佩

    【應(yīng)用研究】

    抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體Ranibizumab治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性方案的探索

    田曉燕 劉濤 魏靜 陳萌 朱磊 徐佩

    黃斑變性;脈絡(luò)膜新生血管化;單克隆抗體;光學(xué)相干斷層掃描

    目的 觀察滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性經(jīng)玻璃體內(nèi)注射Ranibizumab治療前后的變化情況。方法 對(duì)2012年10月至2014年3月在我院經(jīng)眼科相關(guān)檢查確診為濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的患者32例34眼,均接受Ranibizumab(10 mg·mL-1)0.05 mL玻璃體內(nèi)注射,22眼采用1+PRN方案,另12只較為嚴(yán)重眼行3+PRN方案注射,使用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)糖尿病早期治療研究(EDTRS)視力表檢查,術(shù)前查最佳矯正視力、眼壓、OCT以及眼底熒光血管造影或吲哚青綠血管造影,隨訪3~11個(gè)月,分別于術(shù)后1周、2周、1個(gè)月、以后每個(gè)月觀察黃斑OCT、視力、眼壓,必要時(shí)查FFA、ICGA等相關(guān)指標(biāo)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果 所有患眼注射(2.17±1.05)次,隨訪3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)ETDRS視力分別為(34.37±12.75)個(gè)字母、(38.06±11.38)個(gè)字母,較治療前分別提高(5.63±3.17)個(gè)字母、(9.27±5.01)個(gè)字母,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P=0.00)。治療后1個(gè)月,黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管基底部寬度、高度分別為(2001.83±90.71)μm、(347.23±63.73)μm,與治療前(385.63±92.57)μm差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P=0.00)。治療后1個(gè)月黃斑中心視網(wǎng)膜厚度為(336.90±82.11),與治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00)。隨訪期間未發(fā)現(xiàn)全身及眼部嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的玻璃體內(nèi)注射Ranibizumab治療能明顯縮小病灶,消退黃斑水腫,相應(yīng)改善視功能,OCT檢查測(cè)量CNV生物學(xué)參數(shù)具有無創(chuàng)、安全可靠、簡(jiǎn)單易行的優(yōu)點(diǎn),是一種重要的觀察方法。

    [眼科新進(jìn)展,2014,34(11):1062-1064]

    年齡相關(guān)性黃斑變性(aged-ralated macular degeneration,AMD)時(shí)脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)突破Bruch膜生長(zhǎng)進(jìn)入視網(wǎng)膜色素上皮或神經(jīng)上皮下,由于管壁的通透性高于正常血管,極易引起出血、滲出,繼而形成瘢痕,造成黃斑損傷,嚴(yán)重影響中心視力,甚至致盲,成為50歲以上人群中心視力嚴(yán)重下降的重要原因之一[1-3]??寡軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)治療已成為目前針對(duì)血管生成的主要治療藥物[4-6],通過阻礙VEGF信號(hào)通路中的不同環(huán)節(jié)來阻礙VEGF與受體結(jié)合后引發(fā)的級(jí)聯(lián)反應(yīng),從而抑制CNV的生長(zhǎng)和滲漏,維持并改善視力[7]。光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)利用近紅外光對(duì)生物組織進(jìn)行高分辨率斷層成像,能夠清晰地顯示視網(wǎng)膜病變組織的細(xì)微結(jié)構(gòu)變化,并進(jìn)行定量分析。本研究正是利用OCT分析AMD患者接受Ranibizumab玻璃體內(nèi)治療前后的圖像特征,視力變化情況。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料 2012年10月至2014年3月在我院眼科經(jīng)檢查確診為滲出性AMD的患者32例34眼納入研究,為前瞻性、非隨機(jī)、自身前后對(duì)照研究。年齡51~73(64.57±6.49)歲。

    1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥50歲;初發(fā)或復(fù)發(fā)中心凹下或中心凹旁任何類型CNV;能按照治療方案定期隨診,依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)其他原因引起的黃斑CNV,如病理性近視、脈絡(luò)膜炎、糖尿病、眼外傷等;(2)既往6個(gè)月內(nèi)曾接受過PDT治療或一眼曾接受抗VEGF藥物治療;(3)患眼既往曾接受中心凹下光凝或1個(gè)月內(nèi)曾接受中心凹旁或中心凹外激光光凝;(4)患眼為無晶狀體眼或晶狀體后囊缺失;(5)患眼曾接受玻璃體切割手術(shù);(6)任何一眼有特發(fā)性或自身免疫相關(guān)性葡萄膜炎。治療前最佳矯正視力0.02~0.50,早期糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究(ETDRS)字母數(shù)為5~70(28.73±13.46)個(gè),治療前黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness,CRT)為258~703(385.63±92.57)μm。所有患眼注射前均接受ETDRS視力表測(cè)量最佳矯正視力、非接觸式眼壓計(jì)測(cè)量眼壓、90 D前置鏡查眼底、黃斑OCT、FFA和(或)ICGA檢查。

    1.3 方法 采用玻璃體內(nèi)注射:22眼采用1+PRN(pre re nate),即首次注射后密切隨訪,重復(fù)注射指標(biāo)參考PrONTO,設(shè)定為視力下降≥5個(gè)字母或視力自覺下降;OCT掃描黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜內(nèi)者積液;黃斑區(qū)有新的出血病灶;FFA和(或)ICGA檢查顯示CNV病灶滲漏增加或有新病灶出現(xiàn)[8]。另外12只較嚴(yán)重眼治療方案為3+PRN,即前3個(gè)月為負(fù)荷期,每個(gè)月注射1次,隨后進(jìn)入維持期,重復(fù)注射指標(biāo)同前。所有患者知情同意,治療前均被詳細(xì)告知玻璃體內(nèi)注射Ranibizumab的意義以及可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),如眼壓升高、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、動(dòng)脈血栓栓塞等,并簽署知情同意書。術(shù)前3 d,術(shù)眼滴5 g·L-1左氧氟沙星眼液每天4次,術(shù)前按常規(guī)內(nèi)眼手術(shù)準(zhǔn)備,在手術(shù)室內(nèi)進(jìn)行,按照內(nèi)眼手術(shù)操作要求進(jìn)行消毒、鋪巾,沖洗結(jié)膜囊,愛爾凱因表面麻醉后用30號(hào)注射針頭在距角膜緣3.5 mm睫狀體平坦部進(jìn)針,注入10 mg·mL-1Ranibizumab 0.05 mL,濕潤(rùn)棉棒輕壓穿刺口,防止返流,涂妥布霉素眼膏后包術(shù)眼,所有操作由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成。治療次日術(shù)眼繼續(xù)滴左氧氟沙星眼液每天4次,滴3 d。

    1.4 檢測(cè)指標(biāo) 每例患者在注射治療前、治療后1周、2周、1個(gè)月、以后每個(gè)月查視力、眼壓,OCT檢查測(cè)量CNV突破RPE/脈絡(luò)膜毛細(xì)血管復(fù)合層的基底部寬度、高度、離中心凹的距離及中心凹處視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層組織厚度,必要時(shí)行FFA、ICG檢查。視力檢查使用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)EDTRS視力表,所有檢查均由同一組醫(yī)師和技師完成。設(shè)患者距離視力表2 m處可識(shí)別的字母數(shù)為A個(gè),若A≥20,A+15即為患者視力得分;若A<20,則繼續(xù)檢查患者在1 m處可正確識(shí)別的字母數(shù)B個(gè),A+B即為患者EDTRS視力得分[9]。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件對(duì)治療前后EDTRS視力、CRT進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn),對(duì)CNV寬度、高度、CNV與黃斑中心凹距離以及黃斑中心凹處視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層組織厚度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    34眼在第一次注射后CNV滲漏減少,視網(wǎng)膜水腫減輕或消失;每個(gè)月定期隨訪,有重復(fù)注射指征,行重復(fù)注射,平均接受(2.17±1.05)次注射,隨訪結(jié)束時(shí),其中2次注射14眼(41.18%),3次4眼(11.76%),4次2眼(5.88%),余14眼僅接受單次治療。

    所有患眼隨訪6~11(8.32±2.36)個(gè)月,均無失訪。隨訪3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)ETDRS視力分別為(34.37±12.75)個(gè)字母、(38.06±11.38)個(gè)字母,較治療前分別提高(5.63±3.17)個(gè)字母、(9.27±5.01)個(gè)字母,治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P=0.00)。隨訪終點(diǎn)ETDRS視力提高≥5個(gè)字母17眼(50.00%),視力穩(wěn)定13眼(38.24%),視力下降≥5個(gè)字母4眼(11.76%)。

    所有患眼治療后CNV病灶均明顯縮小,出血完全或大部分吸收,視網(wǎng)膜水腫明顯減輕,治療后1個(gè)月OCT檢查顯示,黃斑CNV基底部寬度、高度平均值明顯縮小,分別為(2001.83±90.71)μm、(347.23±63.73)μm,較治療前分別降低(272.20±103.38)μm、(59.63±25.33)μm,治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=10.47,P=0.00;t=8.89,P=0.00)。治療后1個(gè)月CRT為(336.90±82.11),較治療前降低(48.71±21.60),治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=12.36,P=0.00)。術(shù)后結(jié)膜下出血2例,一過性眼壓輕度升高1例,未使用降眼壓藥物或其他降低眼壓的方法進(jìn)行干預(yù)治療,玻璃體內(nèi)注射后1 d眼壓恢復(fù)正常。

    3 討論

    VEGF在CNV形成,AMD的發(fā)生、發(fā)展過程中起至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn),VEGF可誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性視網(wǎng)膜新生血管形成,當(dāng)新生血管減退時(shí),視網(wǎng)膜VEGF的水平也降低,提示視網(wǎng)膜新生血管的數(shù)目與VEGF的水平密切相關(guān)[10]。Ranibizumab為第2代重組的人源化抗VEGF鼠單克隆抗體片段,由可降低免疫原性的非結(jié)合性人源化片段和鼠高親和力抗原決定簇組成,它能與人VEGF的所有亞型特異性結(jié)合從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與其受體結(jié)合,抑制新生血管的形成。2006年6月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)Ranibizumab用于玻璃體內(nèi)注射治療新生血管性AMD[11],現(xiàn)已成為最重要的抗新生血管形成藥物。

    大量研究結(jié)果肯定了Ranibizumab的臨床療效[10-12],目前Ranibizumab治療方案為:前3個(gè)月連續(xù)每個(gè)月1次治療的負(fù)荷期和根據(jù)隨診結(jié)果醫(yī)師判斷是否需要重復(fù)治療的維持期,但多次眼內(nèi)注射增加了治療的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)患者將承受巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),本研究嘗試尋找治療頻次和療效之間的平衡點(diǎn),僅對(duì)其中12眼較為嚴(yán)重眼采用3+PRN治療方案,另外22眼采用1+PRN治療方案,患者定期隨訪,待需要時(shí)才重復(fù)注射,結(jié)果顯示前次治療后(38.50±23.48)d,患者有重復(fù)治療指征而再次治療,隨訪期間平均治療次數(shù)為(2.17±1.05)次。本組患者隨訪終點(diǎn) ETDRS視力表檢測(cè)較術(shù)前提高(9.27±5.01)個(gè)字母,提高≥15個(gè)字母者9眼(26.47%),隨訪期間視力均穩(wěn)定或提高,尤其在前3個(gè)月治療后視力提高較快,這與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致[12-13]。但如何在隨診期間鑒別CNV病灶的復(fù)發(fā),確定重復(fù)治療標(biāo)準(zhǔn)是關(guān)鍵。FFA屬有創(chuàng)檢查不能每個(gè)月頻繁使用,PrONTO研究應(yīng)用OCT指導(dǎo)Ranibizumab治療滲出性AMD的臨床觀察,發(fā)現(xiàn)OCT檢查結(jié)果與患者主觀感覺和ETDRS檢查有很好的相關(guān)性,判斷CNV病灶活動(dòng)較FFA具有更好的敏感性和準(zhǔn)確性[8]。OCT與FFA檢查結(jié)果對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),OCT可敏感判斷CNV病灶的活動(dòng)性,尤其在伴有視網(wǎng)膜色素上皮脫離和病灶血管纖維化情況下更具有優(yōu)勢(shì)[14-15]。部分患者主觀視覺感受可能更敏感,眼前陰影的出現(xiàn)或陰影的濃淡、色澤、范圍的變化可發(fā)生于客觀檢查改變之前,眼底檢查發(fā)現(xiàn)新鮮出血提示CNV病灶活動(dòng)的開始,因此主觀癥狀、檢眼鏡下表現(xiàn),結(jié)合OCT/ETDRS視力檢查對(duì)判斷CNV病灶活動(dòng)性更為全面[5,14]。因此本研究采用的重復(fù)治療標(biāo)準(zhǔn)在臨床上可較有效判斷CNV病灶變化情況,具有可操作性。本組22眼采用1+PRN,12眼采用3+PRN方案治療,研究結(jié)果顯示Ranibizumab玻璃體內(nèi)注射治療AMD療效確切、安全性好,與國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究結(jié)果相近[14]。PrONTO研究發(fā)現(xiàn),70%的患眼第1次注射后視網(wǎng)膜水腫明顯減退。本組患者CRT在治療1個(gè)月后均降低,此后隨訪期間基本穩(wěn)定,說明根據(jù)自身?xiàng)l件結(jié)合已有的臨床研究結(jié)果綜合考慮制定的1+PRN治療方案在依從性良好的患者中是可行的、有效的,隨訪終點(diǎn)CRT厚度較治療前降低。術(shù)后結(jié)膜下出血2例,一過性眼壓升高1例,隨訪期間未發(fā)生嚴(yán)重眼部或全身不良反應(yīng),其原因與我院既往多年開展玻璃體內(nèi)注射曲安奈德治療黃斑水腫,操作熟練,嚴(yán)格按照內(nèi)眼無菌手術(shù)流程,積累了豐富的玻璃體內(nèi)注射經(jīng)驗(yàn)有關(guān)。

    因本研究樣本量較小,治療方案調(diào)整后隨訪觀察時(shí)間較短,更長(zhǎng)期的療效需要我們進(jìn)一步觀察,隨著抗VEGF藥物治療CNV在臨床的推廣應(yīng)用仍有許多問題需要探討和總結(jié),如更優(yōu)化的治療方案、最小量的治療次數(shù)、更簡(jiǎn)便更靈敏的重復(fù)注射檢測(cè)指標(biāo)、藥物的耐藥性與重復(fù)治療效果之間的關(guān)系等。

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    date:Aug 4,2014

    Accepted date:Sep 10,2014

    From theHanzhong3201HospitalAffiliatedtoMedicalCollegeofXi’anJiaotongUniversity,Hanzhong723000,ShaanxiProvince,China

    Exploration of intravitreal ranibizumab regimens for wet age-related macular degeneration

    TIAN Xiao-Yan,LIU Tao,WEI Jing,CHEN Meng,ZHU Lei,XU Pei

    macular degeneration;choroidal neovascularization;monoclone antibodies;OCT

    Objective To observe the clinical efficacy of intravitreal ranibizumab on wet age-related macular degeneration(AMD).Methods Thirty-four eyes of 32 patients with wet AMD from October 2012 to March 2014 in our hospital were included in the study.All affected eye were treated with intravitreal ranibizumab 0.05 mL(10 mg·mL-1),22 eyes once per month for only one month,other serious 12 eyes once per month for 3 months.Further injection might be required if the monthly follow-up indicated.Before the injection,best-corrected visual acuity of early treatment of diabetic retinopathy study(ETDRS),non-contact tonometer,ophthalmoscope,fundus fluorescein anginograph(FFA) and(or) indocyanine green angiography(ICGA),optical coherence tomography(OCT) examination were necessary.The patients were followed for 3 months to 9 months.Best-corrected visual acuity,OCT and ophthalmoscope examination were assessed monthy.If necessary,F(xiàn)FA and(or) ICGA were used.Results All eyes received an average of(2.17±1.05) injections.Follow up of 3 months,6 months,average ETDRS visual acuity were(34.37±12.75) letters,(38.06±11.38) letters,compared with those before treatment were improved respectively(5.63±3.17) letters,(9.27±5.01) letters.There were significant differences(allP=0.00).At postoperative 1 month,the width and height of macular choroidal neovascularization basement were(2001.83± 90.71)μm and(347.23±63.73)μm,compared with pre-operation(385.63±92.57)μm,there were significant differences(allP=0.00).At postoperative 1 month,the foveal thickness decreased to(336.90±82.11)μm,compared with pre-operation(385.63±92.57)μm,there were significant differences(P=0.00).There was no systermic or ocular serious adverse reaction.Conclusion Intravitreal injection of Ranibizumab for wet AMD can significantly shrink the lesion,reduce the macular edema,improve the visual function.Measuring the biological parameters by OCT had many advantages,such as non-invasion,safe and easy,is an important observation manner.

    田曉燕,劉濤,魏靜,陳萌,朱磊,徐佩.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體Ranibizumab治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性方案的探索[J].眼科新進(jìn)展,2014,34(11):1062-1064.

    10.13389/j.cnki.rao.2014.0294

    田曉燕,女,1968年1月出生,陜西漢中人,副主任醫(yī)師。主要從事眼底疾病的診治。聯(lián)系電話:15809169366;E-mail:txy20111208@126.com

    About TIAN Xiao-Yan:Female,born in January,1968.Tel:15809169366;E-mail:txy20111208@126.com

    2014-08-04

    723000 陜西省漢中市,西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬漢中3201醫(yī)院

    修回日期:2014-09-10

    本文編輯:付中靜

    [Rec Adv Ophthalmol,2014,34(11):1062-1064]

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