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    超微粉碎技術(shù)在中藥中的應(yīng)用進展

    2014-03-08 20:07:02孫源源杜光
    醫(yī)藥導(dǎo)報 2014年1期
    關(guān)鍵詞:超微粉草酸鈣粉末

    孫源源,杜光

    (華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430030)

    ·藥學(xué)進展·

    超微粉碎技術(shù)在中藥中的應(yīng)用進展

    孫源源,杜光

    (華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430030)

    探討近年來超微粉碎技術(shù)的研究進展。介紹超微粉碎技術(shù)對粉末性質(zhì)、有效成分提取以及藥動學(xué)方面的影響,并且對超微粉碎技術(shù)存在的弊端給出思考和建議。超微粉碎技術(shù)研磨出的粉體粒度小而均勻,能夠增加藥物有效成分的溶出度,促進藥物在體內(nèi)的吸收。超微粉碎技術(shù)提高了藥物的生物利用度和藥物的品質(zhì)。

    超微粉碎;中藥;溶出度

    超微粉碎是指利用機械或流體動力的方法克服固體內(nèi)部凝聚力使之破碎,從而將直徑>3 mm的物料顆粒粉碎至10~25μm的操作技術(shù)。是20世紀70年代以后,為適應(yīng)現(xiàn)代高新技術(shù)的發(fā)展而產(chǎn)生的一種物料加工高新技術(shù),并且廣泛用于中藥粉碎。目前常用的粉碎機有氣流粉碎器、振動超細粉碎機、流能磨和膠體磨、研磨剪切超細粉碎機、高速攪拌研磨機、研磨混煉機等。常用的方法有干法超微粉碎和濕法超微粉碎,濕法粉碎是干法粉碎在技術(shù)上的一種延伸。干法超微粉碎主要又分為磨介式粉碎、氣流式粉碎、機械剪切式粉碎3種。超微粉碎不僅速度快,研磨出的粉末粒度小而均勻,同時增加了藥材細胞的破壁率,提高有效成分的溶出率,提高了生物利用度。濕法超微粉碎還能在粉碎的同時使有效成分溶解于溶劑中,達到了快速提取的目的。這項技術(shù)也減少了患者煎藥的麻煩,在中藥服用方法的改進方面起到了一定作用,豐富和完善了中藥炮制技術(shù),提高了劑型品質(zhì)。

    近年來,研究人員利用超微粉碎破壁率高的優(yōu)勢,將不同的中藥材進行粉碎,并且對超微粉的粉末性質(zhì)、超微粉碎對有效成分提取的影響以及超微粉碎在臨床上對藥動學(xué)的影響展開了研究。筆者對以上這幾個方面進行闡述。

    1 超微粉碎對粉末性質(zhì)的影響

    一定程度上,超微粉碎的條件會對藥材粉末的物理性質(zhì)產(chǎn)生影響。不同粒徑的超微粉末物理性質(zhì)也會有差異,這些差異包括粉體流動性、持水力、膨脹力、容積密度等。張榮等[1]將黃芪超微粉分別過孔徑0.038, 0.048,0.074,0.124,0.150 mm藥篩,發(fā)現(xiàn)過孔徑0.038 mm藥篩黃芪超微粉具有良好的流動性、吸附性和總黃酮溶出性。故選過孔徑0.038 mm藥篩黃芪的體積累積分布率(Va)為指標優(yōu)化黃芪的超微粉碎工藝。然后分別考察粉碎溫度、粉碎時間、物料含水量對Va的影響,采用Design Expert軟件對實驗數(shù)據(jù)進行回歸分析,得到Va與粉碎溫度、粉碎時間和物料含水量的二次多項回歸方程,即得出主因子的效應(yīng)影響。結(jié)果影響排序為:物料含水量>粉碎時間>粉碎溫度。而在交互因子的效應(yīng)分析中,粉碎時間和粉碎溫度的交互作用對黃芪超微粉的影響最顯著,并且通過分析結(jié)合實際情況得知,在粉碎溫度為-20℃,粉碎時間為20.5 min,物料含水量為6.7%時,過孔徑0.038 mm藥篩黃芪的超微粉Va高達86.9%。這一系列實驗除了說明超微粉碎可以顯著提高粉體的均勻度、流動性、持水力、膨脹力和容積密度、有效成分溶出率外,還說明物料含水量對Va的影響最大,其次是粉碎時間,再次是粉碎溫度,這些影響因素可應(yīng)用于超微粉碎工藝的優(yōu)化、分析和預(yù)測。肖碧英等[2]研究超微粉碎對白附子中草酸鈣針晶形態(tài)和數(shù)量的影響,分別將不同粒度的普通粉末、不同粒度的超微粉末及礬制粉末放在光學(xué)顯微鏡下觀察草酸鈣結(jié)晶的形態(tài)、數(shù)量及存在方式。形態(tài)上,常規(guī)粉碎的粉末可以觀察到完整或少數(shù)斷裂的草酸鈣結(jié)晶,晶體雖有橫向斷裂,但仍為圓柱體,而且能見到晶體上的溝槽及銳尖的針尖。超微粉碎粉末白附子樣品,掃描電鏡觀察到草酸鈣針晶晶體出現(xiàn)縱向斷裂,晶體一般呈扁的長方體,見不到草酸鈣針晶圓柱體和針尖;數(shù)量上,隨著樣品粉末目數(shù)的增加,單位體積中草酸鈣針晶及其碎片數(shù)量減少。存在方式上,過孔徑0.150 mm藥篩常規(guī)粉碎樣品中常可見針晶呈束存在于完整的粘液細胞中,散在針晶束和針晶保持完整晶形;過孔徑0.074 mm藥篩常規(guī)粉碎粉末中已很難見到粘液細胞,草酸鈣針晶多散在。超微粉碎過孔徑0.025,0.038 mm藥篩粉末樣品草酸鈣針晶碎片均散在。常規(guī)礬制品粉末散在針晶束和針晶極少。其中,超微粉碎粉末和礬制粉末的共同點是均使草酸鈣數(shù)目減少。對于礬制粉末,雖然他能消除白附子的麻辣刺激性,但是卻不利于人的健康,而超微粉也可消除其刺激性,這可能與草酸鈣的針晶的減少有關(guān)。

    由此看來,對超微粉粉末性質(zhì)的研究可以得知粉碎過程中時間、溫度、含水量等因素的影響,同時也了解了粉體的粒徑大小對于藥物性質(zhì)的作用,這些研究不僅可以用于優(yōu)化生產(chǎn)工藝,提高生產(chǎn)效率,同時也可以改變某些藥物的作用效果,為臨床用藥提供依據(jù)。

    2 超微粉碎對有效成分提取的促進作用

    中藥發(fā)揮治療作用的主要是有效成分,在生產(chǎn)過程中,提高有效成分的釋放率對增強藥效至關(guān)重要。超微粉碎不僅提高了藥材細胞的破壁率,促進有效成分的溶出。同時,超微粉具有很強的表面吸附性、親和性、溶解性,增加了有效成分的釋放速率。

    張兆芳等[3]將三七的超微粉與普通粉進行薄層色譜實驗,發(fā)現(xiàn)超微粉的色譜斑點比普通粉的色譜斑點色深且較大;而在體外溶出度實驗中,超微粉的溶出物平均含量為24.13%,普通粉則為19.47%;同時運用高效液相色譜法測定三七皂苷R1含量,結(jié)果超微粉中有效成分的平均含量為0.27 mg·m L-1,普通粉只有0.21 mg·mL-1,低于前者。實驗表明,超微粉碎工藝明顯提高了有效成分三七皂苷的提取率,達到了劑型改革的預(yù)期目的,制劑可進一步用于臨床研究。余曉暉等[4]對白花泡桐熊果酸的提取實驗中發(fā)現(xiàn),常規(guī)粉在經(jīng)過超聲提取30 min后,高效液相色譜法測得的含量為0.434 6 mg·m L-1,而超微粉不經(jīng)超聲提取測得熊果酸的含量為0.743 3 mg·mL-1,最終的提取量超微粉比常規(guī)粉明顯增高。但是需要指出的是,白花泡桐葉超微粉碎后,粒徑變小,提取液中黏液質(zhì)增加,對后續(xù)過濾會有一定影響,可以事先進行離心。在提取時間達到一定程度后,熊果酸的含量會隨時間的延長而下降,可能與熊果酸長時間接觸超微粉被吸附有關(guān),這有待進一步研究。

    對于一些名貴中藥,超微粉碎的應(yīng)用意義更顯重要。例如麋鹿角,普通粉碎過程中產(chǎn)生大量的熱能導(dǎo)致藥材加工困難,有效成分難溶出,生物利用度低。所以如何有效利用名貴中藥,節(jié)約成本是亟待解決的問題。宋建平等[5]用高效液相色譜法分別測定了麋鹿角超微粉和普通粉中水溶性蛋白質(zhì)、膽固醇、磷脂的含量,前者分別是后者的1.4倍、1.57倍及2.53倍。說明超微粉碎對于那些難以水浸潤的細胞有很好的破壁作用,對有效成分的溶出具有一定的效果,可以在質(zhì)地堅硬藥材的成分提取上推廣應(yīng)用。

    對于粒徑不同的超微粉,有效成分的溶出率也大相徑庭。張晶等[6]將人參樣品粉碎成不同粒徑的粉末,分別為0.02~0.08,0.2,0.2~0.5,0.5~1.0, 1.0~12.0μm。與普通粗粉比較的同時,也進行相互比較。實驗結(jié)果顯示,粒徑為0.5~1.0μm的微粉中人參皂苷總含量最高,比粗粉中皂苷測定量高35%。當粒徑<0.5μm時,皂苷測定量有所降低,當粒徑為0.2~0.5μm時,皂苷的測定量與粗粉相近,繼續(xù)減小粒徑,皂苷的溶出率增加。粒徑為0.2μm與介于0.02~0.08μm之間的微粉中皂苷的測定量幾乎相等。則粒徑介于0.5~1.0μm之間的超微粉有效成分提取率最高,生物利用度最大,此粒徑是否適于其他中藥的粉碎還需要進行研究。實驗同時表明,中藥材的超微粉碎有一個臨界粒徑。大于臨界粒徑,一定范圍內(nèi),有效成分的溶出量和粒徑大小呈正相關(guān)。小于臨界粒徑,溶出率會出現(xiàn)下降的現(xiàn)象。繼續(xù)縮小顆粒,溶出率重新顯示升高的趨勢,但變化幅度不大。所以在對中藥進行超微粉碎的過程中,粒徑大小的設(shè)定十分重要。

    綜上所述,超微粉碎可以提高中藥中有效成分的溶出,可應(yīng)用于提高溶出度較低的中藥在制劑中的溶出度,同時提高臨床藥效,減少藥材的用量,節(jié)約成本。

    3 超微粉碎在藥動學(xué)方面的作用

    超微粉碎技術(shù)可以提高細胞的破壁率,藥材的有效成分直接暴露出來,提高了成分在體內(nèi)的釋放速度和吸收。研究超微粉碎在藥動學(xué)方面的作用,為臨床用藥提供了理論依據(jù)。

    張琴等[7]觀察了超微粉碎對川芎中阿魏酸在家兔體內(nèi)藥動學(xué)性質(zhì)的影響,對家兔分別灌胃給予川芎普通粉和超微粉混懸液。取得不同時段的血漿后離心的血清,測得血清樣品中阿魏酸的濃度。從藥動學(xué)曲線中得出超微粉組的吸收速率常數(shù)(k)顯著大于普通粉組,超微粉組吸收半衰期(t1/2)顯著小于普通粉組,超微粉組的達峰時間(tmax)顯著小于普通分組,說明超微粉中阿魏酸在體內(nèi)的吸收顯著加快;消除速率常數(shù)(k)顯著大于普通粉組,超微粉的t1/2顯著小于普通粉組,說明超微粉中阿魏酸在體內(nèi)的消除亦顯著加快。實驗結(jié)果為川芎的臨床應(yīng)用提供了依據(jù)。在陳小娥等[8]的研究中,分別用超微粉碎的貽貝殼和市售的L-乳酸鈣作為鈣補充劑喂養(yǎng)大鼠,后收集血清,測定鈣、磷含量,并且測定各組織器官中鈣的含量。結(jié)果顯示超微粉具有良好的鈣吸收率,血清中的鈣量與市售的L-乳酸鈣相仿。在心肌與骨骼肌、肝、腎組織及骨骼、血細胞中,貽貝粉補鈣組鈣含量均與L-乳酸鈣組相近。說明超微的貽貝粉的鈣吸收率很高,是一種良好的鈣補充劑,同時也說明超微粉碎可以促進藥材成分的吸收。俞忠明等[9]在血竭透皮吸收實驗里,采用常規(guī)電動粉碎和超微粉碎對血竭樣品進行粉碎,制成膏劑涂抹在小鼠被剝離的正面皮膚上,將透皮吸收進入接受液的成分用高效液相色譜法測定含量,結(jié)果顯示超微粉碎的血竭累積滲透量和滲透速率明顯提高。

    可見,超微粉碎能促進藥物的吸收,為貴重藥材精加工和提高藥物利用率提供了實驗依據(jù)。

    4 超微粉碎的優(yōu)缺點

    超微粉碎技術(shù)在中藥的現(xiàn)代化生產(chǎn)中優(yōu)勢很明顯。超微粉碎能夠提高有效成分的溶出率[10],增加藥材的生物利用度;能夠降低藥材用量,提高藥材的利用率;有利于保留藥材的生物活性成分[11];生產(chǎn)過程中的衛(wèi)生質(zhì)量也比傳統(tǒng)粉碎有了大大的提高。但是,超微粉碎在提高了藥材有效成分的溶出率的同時,也可將細胞內(nèi)的毒性成分暴露出來,在藥理作用增強的同時,毒理作用也大大提高,一定程度上增加了用藥風(fēng)險。華春玉[12]觀察馬錢子常規(guī)粉體與其微粉對小鼠的急性毒性,測定兩者的半數(shù)致死量,發(fā)現(xiàn)微粉的粒徑減小,可增加其在體內(nèi)的吸收,但是微粉的毒性大于常規(guī)粉體。因此,在今后的研究工作中,在研究是否增強藥效的同時,有必要考慮毒性問題。而且超微粉碎過程中難免會有交叉污染,如何實現(xiàn)清洗的自動化也是需要解決的問題。對于含芳香性和揮發(fā)性成分的藥材,超微粉碎提高了其細胞的破壁率[13],也造成了一定的揮發(fā)成分的損失,尤其是對揮發(fā)成分本身含量較少的藥材影響更大。而一些有效成分為大分子物質(zhì)的藥材,超微粉碎到什么程度才使有效組分的溶出率達到最高的同時又不被破壞也值得進一步研究。超微粉碎技術(shù)在發(fā)揮單一藥材藥效方面有很大的優(yōu)勢,但對于復(fù)方制劑特別是傳統(tǒng)中醫(yī)方劑中需要煎煮使用的中藥,它是否適合還值得探討。所以,這一先進的技術(shù)在中藥中的應(yīng)用還需要進一步考察和研究。

    總之,中藥超微粉碎技術(shù)的應(yīng)用是中藥提取很有前景的方法,促進了藥材的高效實用,必將為中藥現(xiàn)代化發(fā)揮重要的作用,同時也將帶來豐厚的經(jīng)濟效益和良好的社會效益。

    [1]張榮,徐懷德,姚勇哲,等.黃芪超微粉碎物理特性及其制備工藝優(yōu)化[J].食品科學(xué),2011,32(18):34-38.

    [2]肖碧英,李先端,格小光,等.超微粉碎對白附子中草酸鈣針晶形態(tài)和數(shù)量的影響[J].時珍國醫(yī)國藥,2011,22 (1):84-85.

    [3]張兆芳,楊錫倉,姜華.超微粉碎制備工藝對損傷膠囊有效成分提高的研究[J].甘肅中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2009,26 (4):40-41.

    [4]余曉暉,趙磊,邵晶,等.超微粉碎與常規(guī)粉碎對白花泡桐葉中熊果酸提取率的影響[J].中藥材,2008,31 (10):1562-1564.

    [5]宋建平,王麗娟,劉訓(xùn)紅,等.超微粉碎技術(shù)對麋鹿角主要化學(xué)成分提取率的影響[J].時珍國醫(yī)國藥,2011,22 (6):1431-1433.

    [6]張晶,王秀全,王德清,等.超微粉碎對人參中皂苷測定量的影響[J].食品科學(xué),2009,30(18):96-97.

    [7]張琴,劉莉,劉強.超微粉碎對川芎中阿魏酸在家兔體內(nèi)藥動學(xué)性質(zhì)的影響[J].中國藥學(xué)雜志,2010,45(8): 617-620.

    [8]陳小娥,方旭波,余輝,等.超微粉碎的貽貝殼粉作為鈣補充劑的研究[J].中國海洋藥物雜志,2008,27(3): 25-27.

    [9]俞忠明,戴詩文,壽旦,等.超微粉碎工藝對血竭透皮吸收的影響研究[J].浙江中醫(yī)雜志,2008,43(6):359-360.

    [10]牛耀虎,丁永輝,王蘭霞,等.超微粉碎對當歸中基本化學(xué)成分溶出的影響[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2011,28 (3):242-244.

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    DOI 10.3870/yydb.2014.01.020

    R283

    A

    1004-0781(2014)01-0069-03

    2013-04-15

    2013-05-22

    孫源源(1990-),女,安徽銅陵人,碩士,研究方向:中藥藥理。電話:(0)15972219959,E-mail:syy19901009@qq.com。

    杜光(1965-),男,湖北武漢人,主任藥師,教授,博士生導(dǎo)師,博士,從事中藥學(xué)和藥事管理工作。電話: 027-83663643,E-mail:tjyxb@sina.com。

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