多糖治療慢性粒細(xì)胞白血病的研究進(jìn)展

錢 文 李 晶 陳靠山

皖南醫(yī)學(xué)院，安徽省蕪湖市 241000

慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML）是一種起源于骨髓多能造血干細(xì)胞的惡性增殖性疾病。約占成人白血病的15%，全球年發(fā)病率為1.6～2／10萬人。中國CML患者較西方更為年輕化，國內(nèi)幾個(gè)地區(qū)的流行病學(xué)檢查顯示CML中發(fā)病年齡主要為45～50歲，而西方國家則為65歲。

CML治療的主要目標(biāo)是達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)甚至分子學(xué)反應(yīng)、預(yù)防疾病進(jìn)展、延長生存期、提高生活質(zhì)量和治愈疾病。以往主要通過化療的方法治療CML。但化療在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也對本體的細(xì)胞產(chǎn)生較大的殺傷作用，化療患者往往承受化療所帶來的巨大的副反應(yīng)。國內(nèi)外的科學(xué)家致力于尋找高效、低毒的藥物來取代已有的化療藥物。本文將從治療慢性髓性粒細(xì)胞白血病方法的發(fā)展方面來做論述并詳細(xì)介紹多糖類治療CML的研究進(jìn)展。

1 目前CML的常用治療方法

1.1 化學(xué)治療 目前化學(xué)治療方法主要運(yùn)用的藥物是羥基脲、白消安等。羥基脲為細(xì)胞周期特異性抑制DNA合成的藥物，起效快但作用時(shí)間短。白消安是一種烷化劑，用于早期祖細(xì)胞。長期用藥可出現(xiàn)皮膚色素沉著、精液缺乏及停經(jīng)、肺纖維化等不良反應(yīng)。化學(xué)治療方法具有較強(qiáng)的毒副反應(yīng)。

1.2 異基因造血干細(xì)胞移植 異基因造血干細(xì)胞移植（allo－HSCT）目前仍是治愈慢性粒細(xì)胞性白血病的唯一方法［1］。但由于移植的高風(fēng)險(xiǎn)，對年齡也有一定的要求。因此在之前需要進(jìn)行一定的風(fēng)險(xiǎn)評估。

1.3 IFN－a IFN－a（a－干擾素）是1990年后第一個(gè)被確定是治療CML－CP有遺傳效應(yīng)的藥物，現(xiàn)多為基因工程產(chǎn)品。因?yàn)榇罅繎?yīng)用療程較長且價(jià)格昂貴，國內(nèi)應(yīng)用較少。其治療CML的機(jī)制尚不確定。常見不良反應(yīng)有發(fā)熱、畏寒、全身肌肉酸痛、乏力、食欲不振等。25%的患者因無法耐受而停藥。

1.4 分子靶向治療 CML是一類具有Ph染色體的骨髓增殖性腫瘤，bcr－abl融合基因是引起CML的主要原因。伊馬替尼能夠競爭性抑制bcr－abl酪氨酸激酶，目前已成為公認(rèn)的治療CML慢性期（CP）患者的治療標(biāo)準(zhǔn)［2］。伊馬替尼治療CML慢性期療效優(yōu)于加速期及急變期，是慢性期患者的治療標(biāo)準(zhǔn)，但是伊馬替尼耐藥是伊馬替尼治療CML面臨的主要問題［3］。

2 多糖類藥物治療CML的研究進(jìn)展

多糖是一種天然的化合物，廣泛存在于植物、動(dòng)物、微生物之中，具有抗病毒、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫力、抗衰老等多種生物活性。多糖副作用較小，因此將多糖開發(fā)為高效低毒的抗腫瘤藥物成為了抗腫瘤藥物發(fā)展的一個(gè)新的方向。

2.1 植物多糖 植物多糖是從植物中分離提取純化的，植物多糖較容易獲得且品種多樣，國內(nèi)外學(xué)者對其研究也比較深入。中草藥提取物中也發(fā)現(xiàn)很多在體外具有抑制K562細(xì)胞凋亡的多糖。（1）現(xiàn)已應(yīng)用于臨床的人參多糖注射液能抑制K562細(xì)胞體外增值，誘導(dǎo)其凋亡，并使K562細(xì)胞向紅系細(xì)胞方向分 化［4］。（2）郭 宏 偉 等 的 研 究 表 明 枸 杞 多 糖（LBP－X）對K562細(xì)胞有抑制作用，其效能和效價(jià)強(qiáng)度約為三氧化二坤的1／1 000［5］。（3）當(dāng)歸多糖培養(yǎng)的慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞誘導(dǎo)的樹突細(xì)胞（CML－DCs）刺激T淋巴細(xì)胞增殖能力強(qiáng)，能促進(jìn)IL－4和GM－CSF對CML－DCs的誘導(dǎo)與成熟［6］；并可誘導(dǎo)K562細(xì)胞向紅系樣細(xì)胞分化［7］。（4）黃芪多糖可以促進(jìn)免疫反應(yīng)、消炎、保護(hù)血管、具有較強(qiáng)的藥理活性，通過對K562細(xì)胞的藥理實(shí)驗(yàn)表明，黃芪多糖可以促進(jìn)Gy－mRNA表達(dá)和胎兒血紅蛋白顯著上調(diào)［8］。劉立民等的研究還表明黃芪多糖可以增強(qiáng)CML患者pDC的功能，并促進(jìn)其向DC的分化和成熟［9］。

2.2 動(dòng)物多糖 隨著動(dòng)物類藥材研究的日益繁榮，在動(dòng)物機(jī)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一些內(nèi)源性多糖被證明具有多種生物活性。大多數(shù)動(dòng)物多糖是由激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)提高免疫力而發(fā)揮抗腫瘤作用。軟骨多糖具有抗癌效應(yīng)并可以誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡［10］。

2.3 微生物多糖 微生物包括一些細(xì)菌、病毒、真菌及一些小型的原生動(dòng)物等在內(nèi)的一大類生物群體，微生物多糖可由許多細(xì)菌、真菌產(chǎn)生，根據(jù)多糖在微生物細(xì)胞中的位置，可分為胞內(nèi)多糖、胞壁多糖和胞外多糖。微生物應(yīng)用于臨床的主要是真菌多糖，大多數(shù)真菌多糖具有抗衰老、抗腫瘤、抗感染、增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)等方面的作用。（1）豬苓多糖是由中藥豬苓中提取的一種多糖，研究證實(shí)具有抑制腫瘤生長和增強(qiáng)腫瘤患者機(jī)體免疫功能的作用［11］。（2）范燕等通過對加不同劑量茯苓多糖的K562白血病細(xì)胞在60Coγ射線15Gy照射后上清液自由基變化的分析，結(jié)果顯示茯苓多糖對γ射線照射引起的腫瘤細(xì)胞中自由基活性的增高無顯著影響，推測茯苓多糖對正常細(xì)胞輻射防護(hù)作用的同時(shí)基本不會影響放療的效果［12］。（3）姬松茸多糖可抑制腫瘤細(xì)胞增長，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［13］。Masahiro Endo等的研究證實(shí)姬松茸多糖具有體外抑制慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞的增值作用［14］。（4）巴西蘑菇多糖［15］、滑菇多 糖［16］、秦巴硒 菇多糖［17］等 均 被 證 實(shí) 具 有 體 外 抗K562細(xì)胞增殖作用。（5）擬康氏木霉多糖是從玉米秸稈中分離的一株木霉，黃濤濤等人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)擬康氏木霉胞外多糖能顯著促進(jìn)小鼠淋巴細(xì)胞的增值及巨噬細(xì)胞的吞噬活性、酸性磷酸酶活性、NO產(chǎn)量，并證實(shí)對體外培養(yǎng)的慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞有抑制作用［18］。

現(xiàn)已有多種多糖類化合物用于臨床治療或輔助治療腫瘤，具有較良好的應(yīng)用前景。但多糖治療腫瘤仍存在許多不足之處，有些多糖因結(jié)構(gòu)復(fù)雜、抗腫瘤機(jī)制尚未明確等給多糖的研究和臨床應(yīng)用帶來很大限制，因此，繼續(xù)深入對多糖的研究、明確多糖的抗腫瘤機(jī)制、尋找更多有抗腫瘤潛能的多糖，對人類抵抗腫瘤具有極其重要的意義。

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