淺析類風濕性關節(jié)炎的藥物治療

馬占賓(綜述)，張連生，王永東※(審校)

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，呼和浩特 010059； 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院骨科，呼和浩特 010020)

類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)為慢性反復發(fā)作，是以關節(jié)滑膜炎癥為主的自身免疫性疾病[1]。RA發(fā)病原因不明，一般認為與環(huán)境、細菌、種族等因素密切相關，刺激機體發(fā)生免疫反應，導致免疫紊亂而發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計在世界范圍患病率為0.8%，我國患病率為0.32%～0.36%[2]，女性多見，一般在前兩年發(fā)病的滑膜炎，50%～90%有關節(jié)受損的放射學改變[3],若未獲得及時合理有效治療，90%以上會發(fā)生關節(jié)損傷。RA的治療方法包括一般治療、藥物治療、外科手術和其他治療[4]，藥物治療是當前治療的主要手段。對其治療主要目標是減輕關節(jié)癥狀，改變機體免疫功能，控制關節(jié)損傷，保護關節(jié)和肌肉的功能，改善患者生活質(zhì)量。

1 西醫(yī)對RA的治療

RA的治療藥物大致可以分為四大類。一線藥物為非甾體類消炎藥，是RA治療中最常用的藥物，其作用機制是通過抑制前列腺素的合成，發(fā)揮其解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用，以緩解RA炎癥引起的臨床癥狀和體征，按其化學結構可大致分為6類，①水楊酸類：阿司匹林；②苯胺類：撲熱息痛；③吡唑酮類：保泰松；④芳香烷酸類：布洛芬；⑤滅酸類：雙氧滅酸；⑥喜康類：美洛昔康。但對胃腸和腎臟不良反應較大。最新型非甾體消炎藥DL0309對胃腸及腎臟不良反應明顯減輕，但非甾體類消炎藥作用缺乏特異性，故不能阻止疾病進展。二線藥物又稱改變病情藥物或慢性作用抗風濕藥，其在作用機制上更趨向于治本。但其藥理作用尚不完全清楚，一般認為可影響患者的異常免疫功能以改變病情的進展。包括以下幾種，①金制劑：硫代蘋果酸金鈉片；②青毒胺：青毒胺片；③氯喹：復方磷酸氯喹片；④免疫抑制劑：來氟米特[5]、甲氨蝶呤[6]；⑤植物藥：雷公藤、白芍總苷；⑥生物制劑：腫瘤壞死因子α抑制劑類、白細胞介素類。其中生物制劑大致又分為兩類：一類為針對免疫細胞及免疫因子，如依那西普、塔西單抗、阿達木單抗等通過抑制腫瘤壞死因子α與受體的結合，可緩解RA的體征和癥狀，但有增加患血液系統(tǒng)惡性腫瘤的風險[7-8]；白細胞介素1[9]、白細胞介素6[10]、抗CD3、抗CD4、抗CD8等通過調(diào)節(jié)淋巴細胞免疫應答，可阻止RA的發(fā)生或緩解癥狀。另一類為針對滑膜細胞增生[11]應用凋亡因子fas/Apo21在RA滑膜過度表達來誘導滑膜細胞過度增生，抑制滑膜炎癥。慢性作用抗風濕藥物起效時間較長,能控制病情進展,對癥狀出現(xiàn)<3個月及明確診斷為RA的患者應盡早采用此類藥物。除改善癥狀外，還能抑制異常的免疫功能，但大多數(shù)藥物有較大的不良反應。目前西醫(yī)治療強調(diào)在疾病早期積極給予慢性作用抗風濕藥物的聯(lián)合治療，其精髓是利用藥物的不同藥理作用或作用部位以提高療效，或分別用較小劑量以減少不良反應，誘導疾病早日緩解，然后逐漸減少藥物的種類和藥物劑量，最后選取不良反應較少而有效的藥物長期維持[12]。如現(xiàn)在臨床常用的聯(lián)合治療有甲氨蝶呤與來氟米特[13]、環(huán)孢霉素[14]、植物藥[15]、腫瘤壞死因子α拮抗劑[16]以及生物制劑的聯(lián)合應用[17]。且隨著對傳統(tǒng)藥物(如骨化三醇)作用機制的研究發(fā)現(xiàn)其除有調(diào)節(jié)鈣磷代謝外，對免疫系統(tǒng)也有調(diào)節(jié)作用，大量動物實驗已證明其對RA大鼠模型有治療效果[18]。三線藥物為類固醇激素，藥物潑尼松龍，作用機制為抑制細胞及體液免疫，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，是抗炎抗過敏的強效藥物，對改善臨床癥狀和體征效果確切。但長期應用激素可引起骨質(zhì)疏松、細菌感染、無菌性骨壞死等危害并不小于類風濕關節(jié)炎本身的危害，故對是否應用類固醇激素經(jīng)歷了“肯定-否定-重新肯定”的過程[19]。近年研究發(fā)現(xiàn)一種有前途的治療方法——時間療法[20]，它是應用低劑量糖皮質(zhì)激素，配合類同醇激素晝夜生物節(jié)律的分泌特點，既提高治療效果，又降低類固醇激素的不良反應。對于孕婦合并RA患者，要根據(jù)孕期及藥物特征規(guī)范用藥，以提高療效，降低胎兒致畸率[21]。

2 傳統(tǒng)醫(yī)學對RA的治療

2.1中藥 RA中醫(yī)稱之為尪痹，認為本病以本虛標實，肝腎脾虛為本，濕滯淤阻為標，基本病機是素體本虛，氣血不足，肝腎虧損，風寒濕邪痹阻脈絡，流注關節(jié)，若久痹不已，可內(nèi)舍于臟腑，而致肝、脾、腎三臟受損，使臟腑氣血陰陽隨之而虧，本病病位在筋骨關節(jié)[22]。補益肝腎、活血消瘀、搜風通絡是治療類風濕性類節(jié)炎的基本法則[23]。中醫(yī)講究辨證論治，分型和治法百花齊放。如付澄洲[24]從“治病求本”“扶正祛邪”辨治思想出發(fā)，提出“寒熱兩癥”“虛實兩治”。周學平認為，本病多因稟賦素虛，調(diào)攝不慎，病邪復感，直接感受風濕熱之邪，或風寒濕三邪，也可由臟腑功能失調(diào)，如陽熱體質(zhì)或陰血虧耗所致[25]。何永生等[26]認為病機關鍵是邪正交爭中的正傷與邪侵；正傷指人體的正氣虧虛及血瘀、氣滯、痰凝等，是其發(fā)病的內(nèi)在因素；邪侵多責之于風寒濕熱。適燕笙[27]根據(jù)傳統(tǒng)“六氣皆能化火”理論，認為RA為先天稟賦不足，肝腎精虧，營衛(wèi)俱虛，復因“六氣化火”“濁毒瘀熱久留”而成。張前德[28]認為，RA初期氣血虧虛明顯，久則以腎虛為主，病程后期因腎虛精虧，筋骨失養(yǎng)，氣血痹阻而致筋攣骨松，關節(jié)變形，不能屈伸，甚至筋肉攣縮。目前常用的口服中藥包括雷公藤、馬錢子、青風藤、烏頭、白芍等；靜脈點滴包括“鹿瓜多肽[29]、參附[30]”等；經(jīng)過大量對比研究已證明其療效肯定，且較西藥不良反應小。現(xiàn)已應用于臨床，均取得了較好的療效。外治法主要有外敷、泡洗、熏蒸及敷貼，按摩及點穴等方法。其優(yōu)點是藥物多能溫散風寒、祛濕活血通絡，直接作用于患處,起效快、作用顯著，不良反應小。

2.2蒙藥 RA蒙醫(yī)學稱之為“濤萊”病,病因為情志所傷、飲食起居不慎而引起三根七素失衡,赫依與血搏,黃水偏盛,濁熱余邪侵襲關節(jié),阻礙氣血運行所致。治療上以調(diào)理體素,燥黃水,行氣血止疼痛為原則。代表藥物：二十五味驢血丸[31]、扎沖-11味丸[32]等。外治法有外敷蒙藥氣浴、蒙藥浴療法等。

2.3藏藥 RA藏醫(yī)稱之為“真布”。研究表明，藏醫(yī)藥治療RA療效確切[33]。代表藥物：風濕止痛丸、二十五味兒茶丸、二十五味驢血丸、如意珍寶丸、薩熱十三味鵬鳥丸等。外治法有外敷法、熏蒸、藏藥浴等。

2.4維藥 維醫(yī)藥治療RA的藥物較少，機制不明確，其停留在藥物對比階段。以假龍膽和槌果藤[34]作為常用的維吾爾藥材。

3 干細胞對RA的治療

間充質(zhì)干細胞來源于中胚層，具有多向分化潛能，通過強大的免疫抑制和誘導免疫耐受以調(diào)節(jié)免疫應答，抑制骨破壞[35]。近年來，隨著對間充質(zhì)干細胞作用機制研究的深入，其所具有的特殊免疫學特性及其臨床應用潛能逐漸受到人們的重視，為RA的治療研究提供了新的思路。大量體外及動物模型實驗證明，應用大劑量免疫抑制劑進行免疫消除,然后自身骨髓間充質(zhì)干細胞移植[36]或臍帶間充質(zhì)干細胞移植[37]治療可增加部分淋巴細胞和減少關節(jié)炎癥細胞以調(diào)節(jié)免疫應答，抑制破骨細胞分化，修復軟骨缺損，對改善關節(jié)腫痛有一定療效。到目前為止，國內(nèi)外臨床上應用間充質(zhì)干細胞治療的RA案例還很少[38]，且療效和維持時間以及異常免疫功能重建的作用機制仍不十分清楚，還需大量的隨機對照試驗。

4 結 語

RA目前仍是威脅人類身體健康的一種疑難疾病。西醫(yī)治療RA起效快，但不良反應較多。中醫(yī)藥治療RA療效可靠，在減少藥物不良反應、降低復發(fā)率、提高療效等方面作用較西醫(yī)優(yōu)勢明顯。多年的臨床實踐證明，現(xiàn)代及傳統(tǒng)藥物對RA治療各自有優(yōu)勢和不足，單獨依靠任何一種藥物尚不能達到理想的治療效果，應通過不斷研究使中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學有機地結合，揚長避短，找到一個在臨床上行之有效的方法以提高療效，減輕不良反應，降低致殘率，提高患者的生存質(zhì)量。相信隨著RA發(fā)病機制的逐步明確，治療方案的改良、創(chuàng)新，必將研制出對RA不良反應小、高效甚至特效的藥物。

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