左西孟旦臨床應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)

崔 薇(綜述)，于泳浩(審校)

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院麻醉科，天津 300052)

在心力衰竭的治療中，正性肌力藥的應(yīng)用長期以來都存在爭議[1]。傳統(tǒng)的肌力藥物雖然可以獲得良好的血流動(dòng)力學(xué)效果，但是癥狀和運(yùn)動(dòng)耐受能力沒有明顯的改善，甚至還降低了生存率。近年來，鈣增敏劑越來越受到關(guān)注。這類藥物影響肌絲對鈣離子的反應(yīng)性，提高了鈣的敏感性，在心肌細(xì)胞內(nèi)鈣濃度很低的條件下增強(qiáng)心肌收縮力。左西孟旦是這類化合物中被研究得最全面的藥物。它的正性肌力作用是基于藥物與鈣飽和的肌鈣蛋白C結(jié)合后，使這種構(gòu)象變得穩(wěn)定而持久。實(shí)驗(yàn)研究表明，左西孟旦可以增強(qiáng)心肌收縮力，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，擴(kuò)張外周血管和冠狀動(dòng)脈血管[2]。隨后的小樣本實(shí)驗(yàn)研究和隨機(jī)臨床試驗(yàn)更加關(guān)注該藥用于短期治療多種情況下心功能受損的療效。

1 藥理學(xué)

1.1作用機(jī)制 如前所述，左西孟旦和鈣飽和的肌鈣蛋白C之間的立體相互作用是左西孟旦產(chǎn)生鈣增敏性的基礎(chǔ)[3]。目前推測它與肌鈣蛋白C的結(jié)合位點(diǎn)位于細(xì)肌絲調(diào)節(jié)蛋白的N端疏水區(qū)[3-4]。

同類似化合物一樣，左西孟旦可抑制磷酸二酯酶(phosphodiesterases，PDEs)活性，尤其是人體心肌細(xì)胞中的PDEⅢ(比依諾苷酮效能強(qiáng)1300倍，選擇性高90倍)，從而使鈣通過肌纖維膜通道的內(nèi)流增加[5]。盡管與PDEs抑制劑的分子結(jié)構(gòu)相似，但左西孟旦并不增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸的量。許多研究闡明，左西孟旦不會(huì)明顯增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，至少不會(huì)高到足以產(chǎn)生正性肌力作用[6]。

除了鈣增敏作用以外，左西孟旦還作用于ATP敏感性的K+通道(KATP通道)，并與核苷二磷酸產(chǎn)生協(xié)同作用，這是其產(chǎn)生血管擴(kuò)張作用的機(jī)制[6]。這一作用可以對缺血心肌產(chǎn)生保護(hù)作用，因?yàn)镵ATP通道的激活可能發(fā)生在缺血區(qū)域(該區(qū)域細(xì)胞內(nèi)ADP濃度增加，ATP濃度減小)[7]。最后，左西孟旦也可以激活心肌線粒體上的KATP通道，產(chǎn)生潛在的心臟保護(hù)作用，這可能與氧化應(yīng)激的預(yù)處理有關(guān)[8]。

1.2代謝作用 左西孟旦在排出前完全代謝。大約5%在腸道中轉(zhuǎn)化為OR-1855，然后轉(zhuǎn)化為高活性的代謝產(chǎn)物OR-1896(消除半衰期75～80 h，左西孟旦本身的消除半衰期為1 h)。OR-1896在停止輸注后2 d達(dá)到血漿峰濃度，產(chǎn)生與左西孟旦相似的血流動(dòng)力學(xué)效果[9]。由于活性代謝物半衰期長，這些效應(yīng)在停止輸注左西孟旦后可持續(xù)7～9 d。

2 左西孟旦用于治療心力衰竭

在所有用來治療急性心力衰竭的新藥當(dāng)中，左西孟旦的安全性和有效性是最好的。迄今為止，左西孟旦是唯一能夠維持其療效超過急性心力衰竭治療期的藥物[10-11]。歐洲心臟病學(xué)會(huì)最新的急性心力衰竭診斷和治療指南建議：繼發(fā)于心臟收縮功能障礙的低排性心力衰竭使用左西孟旦[12]。

2.1劑量范圍和劑量遞增的研究 在第一個(gè)隨機(jī)雙盲安慰劑對照的劑量范圍試驗(yàn)中，研究者分析了151例心功能紐約心臟協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)的心力衰竭患者，靜脈注射不同劑量的左西孟旦，分別與安慰劑和多巴酚丁胺進(jìn)行比較。左昔孟旦組分別在10 min內(nèi)給予3,6,12,24或36 μg/kg的負(fù)荷劑量，然后分別以0.05,0.1,0.2,0.4或0.6 μg/(kg·min)的量維持24 h。治療終點(diǎn)是患者的比例至少達(dá)到以下之一：①心搏量增大≥15%；②心排血量增大≥40%；③肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)降低≥25%；④兩次連續(xù)測量的PCWP降低≥50%。左西孟旦對心排血量，每搏量和肺毛細(xì)血管楔壓的作用是劑量依賴性的。輸注23～24 h后，與多巴酚丁胺相比，所有劑量的左西孟旦均使PCWP顯著降低，0.4和0.6 μg/(kg·min)劑量的左西孟旦使心排血量增加。任一時(shí)刻多巴酚丁胺組和左西孟旦組每搏量的變化無顯著性差異[13]。

在隨機(jī)雙盲安慰劑對照的劑量遞增試驗(yàn)中，14例急性心力衰竭伴有左心室收縮功能障礙的患者隨機(jī)給予左西孟旦或者安慰劑治療6 h，左西孟旦首次劑量為6 μg/kg，維持量為0.1 μg/(kg·min)，以0.1 μg/(kg·min)的速度遞增劑量，直至達(dá)到最大注射劑量0.4 μg/(kg·min)，或者有不良反應(yīng)的發(fā)生。主要終點(diǎn)是每搏量增加或者PCWP減少的患者比例在6 h后≥25%；次要終點(diǎn)是每搏量和PCWP隨著時(shí)間發(fā)生改變，且6 h后患者呼吸困難和乏力的癥狀改善。隨著左西孟旦的劑量遞增，每搏量和心指數(shù)增加，PCWP降低，與安慰劑組相比，所有劑量的左西孟旦均有顯著性差異。左西孟旦最低的兩個(gè)輸注速率下，心率沒有增加，但是隨著進(jìn)一步提高輸注速率，6 h后心率增加達(dá)到最大值(6±1)次/min [安慰劑組，(1±1)次/min]。左西孟旦也明顯降低平均動(dòng)脈壓，6 h后最大降幅(6±1) mm Hg[安慰劑組最大降幅(1±1) mm Hg]。6 h后呼吸困難和乏力的評(píng)分顯示與安慰劑相比，左西孟旦可以顯著緩解癥狀[14]。

左西孟旦劑量范圍和耐受性的研究是在40例低心排性心力衰竭患者中進(jìn)行。左西孟旦治療的反應(yīng)率(定義為用藥期間心指數(shù)增長30%)為73%～100%，而劑量為(8～16) μg/(kg·min)的多巴酚丁胺的治療反應(yīng)率為60%[15]。從以上研究得出結(jié)論，后續(xù)試驗(yàn)中左西孟旦的推薦劑量為12 mg/kg，單次注射，然后以0.2 μg/(kg·min)的速率持續(xù)輸注。

2.2左西孟旦用于治療心力衰竭的小樣本臨床研究 許多研究探討了靜脈注射左西孟旦對心力衰竭患者治療的許多受關(guān)注方面的影響。

2.2.1左西孟旦和多巴酚丁胺對血流動(dòng)力學(xué)的影響 由于左西孟旦的鈣增敏作用是鈣濃度依賴性的，而多巴酚丁胺可以提高細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度，有學(xué)者推測兩者合用可能效果更好。Nanas等[16]將左西孟旦[6 μg/kg繼以0.2 μg/(kg·min)]與多巴酚丁胺和呋喃苯胺酸聯(lián)合應(yīng)用于18例多巴酚丁胺治療無效的終末期心力衰竭患者,24 h聯(lián)合治療后，與單獨(dú)使用多巴酚丁胺相比，心指數(shù)提高，PCWP降低。

另一組非隨機(jī)研究中，36例有心肌收縮功能障礙的進(jìn)展期慢性心力衰竭患者，24 h連續(xù)輸注多巴酚丁胺無效，給予左西孟旦6 μg/kg單次注射，然后以0.2 μg/(kg·min)的速率輸注左西孟旦24 h，再繼以每兩周注射0.2 μg/(kg·min)的左西孟旦24 h。得到的結(jié)果是，間歇輸注左西孟旦可以延長進(jìn)展期心力衰竭患者45 d生存率[17]。

2.2.2對細(xì)胞因子的影響 一項(xiàng)隨機(jī)對照研究是探討左西孟旦對循環(huán)中促炎因子和可溶性細(xì)胞凋亡介質(zhì)的影響。對27例左心室功能不全、心功能紐約心臟協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的患者給予左西孟旦治療48 h后，血白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)和可溶性Fas和Fas配體明顯降低，特別是血清IL-6的降低可持續(xù)到使用藥物后的10 h[18]。

2.2.3對利鈉肽的影響 最近的臨床研究和實(shí)驗(yàn)室研究均表明血漿腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平可以作為預(yù)測慢性心力衰竭患者病死率的指標(biāo)。

Gegenhuber等[19]報(bào)道了左西孟旦治療慢性失代償性心力衰竭時(shí)有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、循環(huán)中的BNP和N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)濃度的反應(yīng)曲線。Kyrzopoulos等[20]也發(fā)現(xiàn)，給晚期慢性失代償性心力衰竭患者輸注左西孟旦72 h后，血NT-proBNP和IL-6水平降低，并與PCWP降低具有良好的相關(guān)性。在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，另有研究者通過左西孟旦與多巴酚丁胺在29例急性心力衰竭患者中的對比，證明左西孟旦能夠降低BNP、IL-6、丙二醛水平，但不能降低腫瘤壞死因子α水平[21]。Parissis等[22]通過左西孟旦在34例慢性心力衰竭患者中的使用證明，左西孟旦能夠降低血漿BNP水平。

2.2.4對神經(jīng)激素水平的影響 眾所周知，慢性心力衰竭患者神經(jīng)激素的升高與不良預(yù)后相關(guān)。兩項(xiàng)在心力衰竭患者中進(jìn)行的劑量探索研究顯示，與多巴酚丁胺相比，輸注左西孟旦后神經(jīng)激素的激活立刻發(fā)生了變化[13,15]，因此一些研究者專門觀察了這種新藥對神經(jīng)激素水平的影響。

Sundberg等[23]給14例健康年輕人輸注兩種不同劑量的左西孟旦(6.5 mg/kg或25 mg/kg)，然后檢測靜息條件下和兩個(gè)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷后的血漿神經(jīng)激素(去甲腎上腺素、腎上腺素和心房鈉尿肽)，以及心功能和外周血液循環(huán)。兒茶酚胺的檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在注射較高劑量的左西孟旦后，只有去甲腎上腺素輕度上升。因此，左西孟旦似乎只輕度激活交感腎上腺系統(tǒng)，可能是繼發(fā)于血壓的降低。

2.3左西孟旦用于治療心力衰竭的大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn) 一些隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究了左西孟旦用于患有低排性心力衰竭患者的療效。這些研究結(jié)果顯示，左西孟旦可以改善心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)和癥狀。更有一些研究證明，相比傳統(tǒng)的治療心力衰竭的藥物，左西孟旦可以提高存活率。

LIDO研究是一個(gè)雙盲、雙模擬、平行分組的試驗(yàn)，隨機(jī)選擇了203例嚴(yán)重低心排血量的心力衰竭患者(定義為入選前1個(gè)月內(nèi)左心室射血分?jǐn)?shù)<35%，心指數(shù)<2.5 L/(min·m2)，PCWP>15 mm Hg)，分別靜脈輸注左西孟旦[負(fù)荷劑量24 mg/kg，繼以持續(xù)劑量0.1 mg/(kg·min)，輸注24 h]或者多巴酚丁胺[持續(xù)劑量5 mg(kg·min)]，研究的主要終點(diǎn)是血流動(dòng)力學(xué)獲得改善的患者比例(定義為心排血量增加≥30%，PCWP減小≥25%)；次要終點(diǎn)包括其他血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，癥狀評(píng)價(jià)，生存天數(shù)，離院天數(shù)和全因病死率。對180 d的存活天數(shù)，離院天數(shù)和全因病死率也進(jìn)行了回顧性分析[15]。

與多巴酚丁胺相比，左西孟旦能使更多患者的血流動(dòng)力學(xué)得到改善，心排血量顯著提高，PCWP顯著下降。有趣的是，亞組分析表明，β受體阻滯劑可以增強(qiáng)左西孟旦的血流動(dòng)力學(xué)效果，然而會(huì)降低多巴酚丁胺的血流動(dòng)力學(xué)效果；左西孟旦的治療可以顯著提高31 d總生存率，降低再住院率；180 d后的回顧性分析表明，與使用多巴酚丁胺相比，使用左西孟旦的患者的存活率顯著提高[15]。

REVIVE研究[24]采用雙盲、安慰劑對照，選取因急性失代償性心力衰竭住院的患者，左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%，有靜息性呼吸困難，需要利尿劑治療?；颊咴跇?biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)接受左西孟旦或者安慰劑。左西孟旦用量為負(fù)荷劑量12 mg/kg，10 min內(nèi)靜脈注射，然后以0.1 mg/(kg·min)的速度持續(xù)輸注50 min，如能耐受則增加輸注速度至0.2 mg/(kg·min)，輸注23 h。這項(xiàng)研究分為兩期：預(yù)試驗(yàn)階段(REVIVE-1，評(píng)估新藥的療效特點(diǎn))和關(guān)鍵階段(REVIVE-2)。

REVIVE-1結(jié)果表明：左西孟旦組在治療的24 h和5 d出現(xiàn)改善，在6 h時(shí)數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此這一時(shí)間點(diǎn)被加入了REVIVE-2階段的研究。這一研究的獨(dú)特之處在于不但觀察了治療早期的改善，還觀察了急性期之后持久的療效。此外，REVIVE-1中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，左西孟旦組血漿BNP水平顯著降低(與其他研究一致)，且左西孟旦組在24 h和5 d的血清肌酸酐水平較低[24]。

REVIVE-2的研究結(jié)果在美國心臟協(xié)會(huì)2005年的年會(huì)中發(fā)布。這項(xiàng)研究入選600例心力衰竭患者，他們的基礎(chǔ)治療包括穩(wěn)定劑量的多巴酚丁胺、奈西立肽或硝酸甘油。左西孟旦組15%的患者心力衰竭惡化，需要使用靜脈藥物搶救，而對照組為26%,同對照組相比，左西孟旦組在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，癥狀均有改善，癥狀惡化或?qū)χ委煙o反應(yīng)的情況減少。然而，左西孟旦良好的臨床效果伴隨著低血壓、頭痛、心動(dòng)過速、心室期外收縮、心房顫動(dòng)等不良事件發(fā)生率增加。但是31 d和90 d的生存率無明顯差異[25-26]。

SURVIVE研究是左西孟旦的第一個(gè)以死亡作為主要研究終點(diǎn)的前瞻性隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，目的是對比左西孟旦與多巴酚丁胺對心力衰竭的治療效果。試驗(yàn)入選了1327例急性失代償性心力衰竭的住院患者，左心射血分?jǐn)?shù)≤30%，靜脈給予利尿劑、擴(kuò)血管藥后仍需使用正性肌力藥。研究的主要終點(diǎn)為治療后180 d的病死率；次要終點(diǎn)包括存活天數(shù)和180 d出院率，31 d全因病死率，180 d后心血管病死率和24 h總體評(píng)價(jià)。180 d時(shí)，用左西孟旦治療和多巴酚丁胺治療的病死率無明顯差異，然而，在治療早期左西孟旦的表現(xiàn)優(yōu)于多巴酚丁胺，尤其對于以前有過心力衰竭的患者。左西孟旦組和多巴酚丁胺組低血壓、心力衰竭、心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過速及其他不良事件的發(fā)生率無明顯差異[27]。

3 左西孟旦在心臟外科圍術(shù)期的應(yīng)用

心臟手術(shù)后低心排血量綜合征相對常見，并會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。因此，存在低心排血量狀態(tài)的患者需要旨在改善血流動(dòng)力學(xué)和心功能的治療。

Lilleberg等[28]通過對23例冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后低風(fēng)險(xiǎn)患者的研究，第一次闡明了左西孟旦可改善體循環(huán)和冠狀動(dòng)脈循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)，而不增加心肌耗氧量。后來，Plochl等[29]報(bào)道了10例術(shù)后的重癥患者，使用左西孟旦后心排血量和每搏量顯著增加，外周血管阻力降低。Labriola等[30]觀察了11例心功能嚴(yán)重受損且手術(shù)后仍存在嚴(yán)重低心排血量綜合征的患者，使用左西孟旦3 h后8例患者的血流動(dòng)力學(xué)得到改善。

在一個(gè)小樣本的隨機(jī)研究中，Nijhawan等[31]對比了冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后靜脈注射6 h安慰劑或者兩種不同劑量的左西孟旦注射液對血流動(dòng)力學(xué)的影響。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后15 min，左西孟旦表現(xiàn)出增加心排血量、減小體循環(huán)血管阻力的作用，無低血壓或者心動(dòng)過速發(fā)生。不同劑量的兩組患者治療效果無明顯差異。

另一組隨機(jī)試驗(yàn)中，31例患者在非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)前20 min開始給予低劑量或高劑量的左西孟旦或者安慰劑，所有的患者預(yù)先給予500 mL液體擴(kuò)容。在注射兩種不同劑量左西孟旦后，心排血量和左心室射血分?jǐn)?shù)均顯著增加，外周血管阻力降低[32]。

成人圍術(shù)期和術(shù)后應(yīng)用的研究表明，左西孟旦是治療和預(yù)防術(shù)后心功能缺血性抑制的有效藥物[33-34]。

4 左西孟旦用于治療缺血性心臟病

正性肌力藥物，特別是PDEs抑制劑和腎上腺素能激動(dòng)劑(如多巴酚丁胺)，均可能增加心肌耗氧量，引發(fā)心肌缺血或者惡性心律失常。相反，由于左西孟旦的雙重作用機(jī)制，不增加心肌耗氧量，缺血性心臟病患者更容易耐受。

4.1左西孟旦用于治療缺血性心臟病的小樣本臨床研究 一項(xiàng)開放的劑量對照試驗(yàn)，選取了三種不同單次劑量的左西孟旦，用于ST段抬高性心肌梗死的患者，證明了該藥用于這種高危人群的安全性[35]。

另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的研究，24例因急性心肌缺血接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者入選，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后10 min，隨機(jī)靜脈給予患者左西孟旦(24 μg/kg，10 min)或者安慰劑；藥物注射前和藥物注射后20 min進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)測量，左西孟旦治療使得低動(dòng)力節(jié)段的平均數(shù)減少，壓力-容積面積、收縮末期壓力、容積指數(shù)均減小，與安慰劑相比，左西孟旦組舒張松弛指數(shù)降低，說明左西孟旦可以增強(qiáng)頓抑心肌的收縮功能，而不損害舒張功能[36]。

有證據(jù)表明左西孟旦也具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管的作用。Michaels等[37]測定了10例成人患者靜脈注射左西孟旦后冠狀動(dòng)脈血流量、心肌攝氧量和血流動(dòng)力學(xué)的變化。注射左西孟旦后，冠狀動(dòng)脈直徑、血流速率、血流量明顯增加，而冠狀動(dòng)脈阻力和心肌攝氧量在用藥30 min后減小，提示心肌功能改善。

4.2左西孟旦用于治療缺血性心臟病的大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn) RUSSLAN試驗(yàn)是在504例近期發(fā)生過心肌梗死的患者中開展的雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)[38]?；颊唠S機(jī)接受四種不同負(fù)荷劑量的左西孟旦或者安慰劑靜脈輸注6 h。主要研究終點(diǎn)是左西孟旦的安全性，包括嚴(yán)重低血壓或心肌缺血的發(fā)病率；次要研究終點(diǎn)包括開始注射后6 h和24 h死亡和心力衰竭惡化的發(fā)生率，注射結(jié)束后呼吸困難和乏力等癥狀的變化以及14 d后的全因病死率。此外，研究還對180 d病死率進(jìn)行了回顧性分析[38]。發(fā)生低血壓和缺血的患者比例在各治療組之間無顯著性差異。在次要終點(diǎn)中，左西孟旦與安慰劑相比能顯著降低死亡和心力衰竭惡化的風(fēng)險(xiǎn)。重要的是，左西孟旦與安慰劑相比14 d的全死因病死率顯著降低。病死率降低可持續(xù)到使用后180 d，但無顯著性差異。

5 左西孟旦用于治療休克

5.1心源性休克 鑒于左西孟旦的擴(kuò)血管作用和潛在的低血壓風(fēng)險(xiǎn)，單獨(dú)使用左西孟旦并不是治療心源性休克的首選。然而，一些臨床研究證明，左西孟旦與兒茶酚胺合用，在維持適當(dāng)?shù)墓嘧旱那疤嵯?，可以改善心源性休克患者的血流?dòng)力學(xué)[39-40]。

Delle Karth等[41]給10例心肌梗死后或心臟手術(shù)后發(fā)生心源性休克、需要應(yīng)用主動(dòng)脈內(nèi)氣囊反搏和兒茶酚胺藥的患者應(yīng)用0.1 mg/(kg·min)的左西孟旦24 h。左西孟旦治療使心排血量明顯增加，體循環(huán)血管阻力減小。其中4例患者可以停用兒茶酚胺，所有患者都存活到了6個(gè)月。其他研究者也報(bào)道了類似的結(jié)果[42-43]。

以上的研究結(jié)果表明，左西孟旦與兒茶酚胺聯(lián)合應(yīng)用于治療心源性休克是有效的，但仍需要進(jìn)行不同配方之間的比較研究，來證明該藥在心源性休克治療中的地位。

5.2感染中毒性休克 動(dòng)物模型和病例報(bào)告[44]表明，鈣脫敏是感染性心肌抑制的主要機(jī)制。

一項(xiàng)研究選取了28例感染中毒性休克后持續(xù)左心室功能不全的患者，在傳統(tǒng)的多巴酚丁胺[5 mg/(kg·min)]治療48 h后，隨機(jī)給予左西孟旦或多巴酚丁胺治療。在用藥前和用藥24 h后收集以下數(shù)據(jù)：右心導(dǎo)管檢查、超聲心動(dòng)、胃張力測定、激光多普勒血流儀、乳酸濃度測定和肌酐清除率測定。多巴酚丁胺不能改變?nèi)砘蚓植康难鲃?dòng)力學(xué)變量[45]。相同的平均動(dòng)脈壓下，左西孟旦能夠降低肺動(dòng)脈楔壓，增加心指數(shù)。特別是左西孟旦能夠減小左心室舒末容積，降低乳酸鹽濃度，提高左心室射血分?jǐn)?shù)，增加胃黏膜血流量，增加肌酐清除率和尿量[46]。

6 不良反應(yīng)

左西孟旦對于重癥患者具有較好的耐受性。使用左西孟旦的最常見的不良反應(yīng)是低血壓、頭痛、頭暈和惡心。最近的分析表明，左西孟旦引起的頭痛似乎在男性當(dāng)中發(fā)生率高于女性，這些不良反應(yīng)繼發(fā)于藥物的擴(kuò)血管作用[47]。

尤其在REVIVE-2試驗(yàn)中，與安慰劑相比，左西孟旦與室性心動(dòng)過速和低血壓的發(fā)生率增加相關(guān)。這可能與較高的維持劑量、頻繁地使用其他靜脈藥物，以及選入患者本身患病較為危重有關(guān)。一些患者還出現(xiàn)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血細(xì)胞比容、血紅蛋白輕微降低，還有一些患者的血鉀略有下降[25]。

7 小 結(jié)

左西孟旦具有獨(dú)特的雙重機(jī)制，能夠開啟血管平滑肌中的ATP敏感性鉀通道。左西孟旦用于治療低排性心力衰竭患者，與安慰劑或者多巴酚丁胺相比，能夠提高血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和改善癥狀。所有左西孟旦的治療經(jīng)驗(yàn)表明，它具有正性肌力作用，而不會(huì)導(dǎo)致病死率增加。盡管如此，當(dāng)左西孟旦應(yīng)用于危重患者時(shí)，不良反應(yīng)的發(fā)生率可能更高。由于左西孟旦是強(qiáng)效的血管擴(kuò)張劑，可能增大心率，低血壓患者應(yīng)避免使用。左西孟旦在急性心力衰竭治療中的地位有待進(jìn)一步地研究來確定。

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