老年鈣化瓣膜病的研究新進(jìn)展

許 夢(綜述)，王 紅(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院干部病房內(nèi)三科，烏魯木齊 830000)

隨著中國老齡化的到來，老年患者的人數(shù)日益增多。老年患者的疾病也越來越受到重視，老年鈣化瓣膜病是與年齡密切相關(guān)的疾病。研究該病的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)危險(xiǎn)因素，可從中發(fā)現(xiàn)其相關(guān)治療及預(yù)防措施。老年鈣化瓣膜病目前無確切有效的藥物治療方法，臨床主要以控制危險(xiǎn)因素為主。藥物研究如他汀類藥物、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥物及抗骨質(zhì)疏松藥物等較多，有望成為藥物治療方法。值得一提的是，近年來經(jīng)皮瓣膜置換術(shù)在治療上獲得重大進(jìn)展，尤其是對(duì)于有瓣膜置換指征但年齡較大不適合開胸手術(shù)的患者，有望成為主要的治療方法。

1 發(fā)病機(jī)制

老年鈣化性心臟瓣膜病發(fā)病的確切機(jī)制尚未完全闡明，也未達(dá)成完全共識(shí)，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為是“退行性”改變，是機(jī)體老化的一種體現(xiàn)，是退行性鈣磷沉積的不可修復(fù)過程，其瓣膜的破壞是機(jī)械性磨損所致，而現(xiàn)在研究觀點(diǎn)認(rèn)為鈣化性瓣膜病并非年齡增大而導(dǎo)致的不可避免的退行性結(jié)果，可能存在一個(gè)復(fù)雜的內(nèi)在機(jī)制發(fā)揮作用，并提出以下幾個(gè)學(xué)說。

1.1慢性炎癥學(xué)說 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為心臟瓣膜發(fā)生炎癥的機(jī)制為瓣膜長期經(jīng)受血流的沖擊、摩擦力及機(jī)械應(yīng)力的作用而導(dǎo)致內(nèi)皮損傷[1]。本病主動(dòng)脈瓣內(nèi)膜開始逐漸增厚，一般左側(cè)重于右側(cè)。早期的病理表現(xiàn)包括基膜斷裂、炎性細(xì)胞(巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞)移行、散在T淋巴細(xì)胞及少量的平滑肌細(xì)胞組成的炎性浸潤。Helske等[2]還觀察到大量的被激活的肥大細(xì)胞通過釋放炎性介質(zhì)、細(xì)胞趨化因子、生長因子和水解酶等發(fā)揮活性作用，而這些被激活的肥大細(xì)胞聚集于狹窄的主動(dòng)脈瓣。在Fox等[3]的研究中也顯示，瓣膜鈣化患者的炎性標(biāo)志物水平升高。Coté等[4]選取285個(gè)經(jīng)過主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)的鈣化主動(dòng)脈瓣疾病的患者的瓣膜，其中81例瓣膜有慢性炎癥的浸潤，研究證實(shí)慢性炎癥與鈣化瓣膜病發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，且白細(xì)胞的濃度與瓣膜狹窄程度相關(guān)。Edvinsson等[5]研究76例經(jīng)過外科主瓣膜置換患者的瓣膜的肺炎衣原體檢測，發(fā)現(xiàn)肺炎衣原體參與主動(dòng)脈瓣膜狹窄的發(fā)展機(jī)制。表明慢性炎癥與鈣化瓣膜病發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。

1.2骨相似形成學(xué)說 主動(dòng)脈瓣膜鈣化是一個(gè)與骨質(zhì)形成相似的過程。Steiner等[6]研究了1177例行外科瓣膜切除患者的瓣膜，發(fā)現(xiàn)128例患者的瓣膜有骨和軟骨形成(骨上皮化生和異位骨化)，其中119例為主動(dòng)脈瓣瓣膜，余下的9例為二尖瓣瓣膜。Kaden等[7]研究發(fā)現(xiàn)，破骨細(xì)胞分化因子在鈣化的主動(dòng)脈瓣瓣膜中表達(dá)增強(qiáng)，而骨保護(hù)素在鈣化的主動(dòng)脈瓣中表達(dá)降低。破骨細(xì)胞分化因子促進(jìn)主動(dòng)脈瓣中基質(zhì)鈣化,并且誘導(dǎo)成骨細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)。同時(shí)增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)1、MMP-2及堿性磷酸酶的活性可以促進(jìn)骨鈣素的表達(dá)和基質(zhì)鈣化。堿性磷酸酶是骨和軟骨形成過程中的重要物質(zhì)。此實(shí)驗(yàn)表明，破骨細(xì)胞分化因子升高、堿性磷酸酶活性增高、骨保護(hù)素降低可促進(jìn)主動(dòng)脈瓣鈣化。王從容等[8]觀察18例死亡24 h以內(nèi)的心臟瓣膜，發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶陽性物表達(dá)在鈣化的瓣膜病中較高。以上研究均表明主動(dòng)脈瓣膜鈣化過程是一個(gè)骨相似形成過程。

1.3細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)學(xué)說 Fondard等[9]對(duì)鈣化的瓣膜進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)會(huì)導(dǎo)致成纖維細(xì)胞大量增殖，膠原纖維發(fā)生增生、融合、交聯(lián)、彈性纖維斷裂分層，心臟瓣膜纖維層增厚，瓣膜失去彈性繼而使瓣膜發(fā)生退行性改變。MMPs在細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)中有重要作用，其中MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-12均在主動(dòng)脈瓣鈣化中發(fā)揮作用。正常組織MMPs的活性被相應(yīng)的抑制劑所抑制，MMPs與其相應(yīng)的抑制劑保持平衡使細(xì)胞外基質(zhì)保持完整，而狹窄的瓣膜MMPs與其相應(yīng)的抑制劑之間的平衡被打破，繼而發(fā)生瓣膜鈣化[10]。體外培養(yǎng)細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)炎性細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β等)影響了MMP-2的活性，由此推測炎性介質(zhì)調(diào)控了細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)[11]。

1.4脂質(zhì)異常沉積學(xué)說 老年鈣化瓣膜病在高脂血癥患者中更容易發(fā)生，病變的早期及持續(xù)進(jìn)展中的組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)及吞噬了脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞大量聚集在鈣化瓣膜中。Olsson等[12]研究發(fā)現(xiàn),在病變的瓣膜細(xì)胞外的脂質(zhì)與氧化性低密度脂蛋白聚集在鈣鹽沉積區(qū)域、內(nèi)皮下及深層纖維組織。推測脂質(zhì)及氧化性低密度脂蛋白作用于內(nèi)皮細(xì)胞及瓣膜成纖維細(xì)胞同時(shí)激活炎性細(xì)胞,并啟動(dòng)了瓣膜鈣化的過程。故推測鈣化瓣膜病可能與脂質(zhì)的異常沉積后引起瓣膜組織的變性、進(jìn)一步導(dǎo)致鈣鹽沉積有關(guān)。

1.5血管形成學(xué)說 Rajamannan等[13]的組織分析學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子、骨橋蛋白和骨鈣素等骨基質(zhì)蛋白在鈣化的主動(dòng)脈瓣狹窄患者中表達(dá)，并且有多支血管長入瓣膜。Chalajour等[14]研究報(bào)道,在老年鈣化性瓣膜中新生的毛細(xì)血管組織內(nèi)層細(xì)胞表達(dá)CD31、CD34、血管假性血友病因子等內(nèi)皮源性標(biāo)志物，內(nèi)皮生長因子Ⅱ型受體、血管生成素酪氨酸激酶受體等血管生成標(biāo)志物，并且平滑肌肌動(dòng)蛋白染色陽性，提示可能是間質(zhì)細(xì)胞形成鈣化瓣膜病的血管。在血管生成因子的作用下遷移聚集參與新生血管形成。血管發(fā)生及血管生長因子存在是骨骼生長發(fā)育及骨折愈合的必備條件，這為成骨及軟骨內(nèi)骨化創(chuàng)造了有利條件，并且也為炎性介質(zhì)及脂質(zhì)沉積創(chuàng)造有利條件。

1.6腎素-血管緊張素系統(tǒng)學(xué)說 Helske等[15]研究發(fā)現(xiàn),在瓣膜鈣化狹窄發(fā)展過程中，促纖維系統(tǒng)(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、糜蛋白酶和組織蛋白酶G)激活，狹窄的鈣化瓣膜中降解緩激肽的中性內(nèi)肽酶被激活，而緩激肽為抗纖維系統(tǒng)效應(yīng)分子。另有研究發(fā)現(xiàn),在鈣化瓣膜病患者的病損處，血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶、血管緊張素Ⅱ及其Ⅰ型受體與載脂蛋白B共同表達(dá)，由此O′Brien等[16]認(rèn)為是低密度脂蛋白攜帶血管緊張肽Ⅰ轉(zhuǎn)化酶進(jìn)入瓣膜病損處。由此推測腎素-血管緊張素系統(tǒng)在瓣膜鈣化狹窄過程中起推動(dòng)作用。

1.7凋亡微環(huán)境學(xué)說 Matsumoto等[17]發(fā)現(xiàn)，在鈣化瓣膜組織中內(nèi)皮功能受損、胱天蛋白酶3活性顯著增高，而胱天蛋白酶3在引起細(xì)胞凋亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中具有重要意義。由此推測,可能為受損的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)鈣離子升高，觸發(fā)了凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而破壞內(nèi)皮的完整性，形成凋亡微環(huán)境。同時(shí)成纖維細(xì)胞完整性的破壞也是細(xì)胞凋亡的結(jié)果之一，其形成的細(xì)胞碎片為心臟瓣膜提供大量鈣結(jié)合物質(zhì)。Proudfoot等[18]在體外培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn),凋亡小體在其膜保持完整性的情況下有聚集鈣離子的作用。由此推測,細(xì)胞凋亡微環(huán)境破壞了內(nèi)皮的完整性，增加了鈣沉積到瓣膜組織的機(jī)會(huì)，推進(jìn)心臟瓣膜鈣化進(jìn)程。

2 危險(xiǎn)因素

鈣化瓣膜病的發(fā)病機(jī)制尚不確切，綜合各文獻(xiàn)歸納最主要的危險(xiǎn)因素為年齡，鈣化瓣膜病是與年齡增長呈正相關(guān)的退行性病變，其發(fā)病率、受累的范圍和程度都隨年齡的增加而增加。除年齡外，鈣化瓣膜病的臨床危險(xiǎn)因素還包括高血壓、吸煙、高膽固醇血癥、肥胖、糖尿病、代謝綜合征、腎衰竭、骨質(zhì)疏松、鈣磷代謝及其調(diào)節(jié)激素(維生素D及甲狀旁腺素)紊亂等。近期有文獻(xiàn)報(bào)道鈣化瓣膜病還與遺傳因素有關(guān)[19]，也有報(bào)道研究指出鈣化狹窄的瓣膜病還與遺傳性脂蛋白異常、跨膜受體蛋白1受體突變、維生素D受體的等位基因B、白細(xì)胞介素10的基因多形性有關(guān)；雌激素受體α基因可能與絕經(jīng)后婦女瓣膜鈣化有關(guān)[20-21]。

3 治療進(jìn)展

對(duì)于鈣化性瓣膜病，針對(duì)無癥狀者目前尚無特殊的處理手段，對(duì)于有癥狀或極重度的無癥狀鈣化瓣膜病患者，外科換瓣仍是目前最主要的治療手段。然而,嚴(yán)重的鈣化瓣膜病患者常由于年齡偏大、心臟功能差、全身狀態(tài)不良等原因無法耐受外科開胸?fù)Q瓣手術(shù)，且其開胸手術(shù)具有較高的并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，藥物治療、經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換術(shù)等一些新的治療手段被人們所提及。

3.1抗骨質(zhì)疏松藥物治療 Skolnick等[22]報(bào)道，抗骨質(zhì)疏松藥物可延緩主動(dòng)脈瓣狹窄的進(jìn)展。Sterbakova等[23]在一項(xiàng)回顧性分析中，發(fā)現(xiàn)抗骨質(zhì)疏松藥物二膦酸鹽可延緩輕度主動(dòng)脈瓣狹窄的進(jìn)展。

3.2他汀類藥物治療 RAAVE研究[24]結(jié)果顯示，他汀類藥物能減緩鈣化瓣膜病的進(jìn)展，但是新近的大規(guī)模前瞻性SALTIRE[25]和SEAS[26]研究顯示，他汀類藥物不能阻止鈣化瓣膜病的進(jìn)展，這可能與試驗(yàn)對(duì)象不同有關(guān)，RAAVE研究[24]的對(duì)象通常都合并有使用他汀類藥物指征,如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血脂癥患者，而SALTIRE[25]和SEAS[26]研究的對(duì)象大都為鈣化瓣膜病晚期的患者。近期的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可延緩先天性主動(dòng)脈瓣狹窄的發(fā)展[27]。由此推測，可能在鈣化瓣膜病早期應(yīng)用他汀類藥物效果較好，鈣化瓣膜病較重的患者應(yīng)用他汀類藥物無顯著獲益。

3.3腎素-血管緊張素藥物治療 Elder等[28]、Nadir等[29]研究發(fā)現(xiàn),腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑藥物可顯著降低主動(dòng)脈瓣狹窄患者的全因病死率及心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.4經(jīng)皮瓣膜置換術(shù)治療 鈣化性瓣膜病最常受累瓣膜為主動(dòng)脈瓣及二尖瓣。近年來，經(jīng)皮瓣膜置換術(shù)在治療上獲得重大進(jìn)展,尤其是經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換術(shù)進(jìn)展較大，經(jīng)皮二尖瓣置換術(shù)目前人體試驗(yàn)尚無開展。自2000年Bonhoeffer等[30]實(shí)施首例經(jīng)皮肺動(dòng)脈瓣置換術(shù)后，經(jīng)皮瓣膜置換術(shù)發(fā)展迅速，2002年，Cribier等[31]實(shí)施首例經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)(transcatheter aortic valve implantation，TAVI)，截止目前全球TAVI術(shù)已超過35 000例。

新近報(bào)道的病例數(shù)也越來越多。TAVI所用的帶瓣膜支架已經(jīng)歷三代，目前第三代的主要產(chǎn)品為兩種：一種是僅能逆行操作的CoreValve瓣膜支架；另一種是既可以順行又可以逆行操作的Edwars Sapien瓣膜支架。置入的途徑主要經(jīng)過心尖部、股動(dòng)脈、鎖骨下及主動(dòng)脈。TAVI入選的標(biāo)準(zhǔn)參照國際指南[32]：老年患者合并嚴(yán)重的主動(dòng)脈狹窄(瓣口面積<1 cm2)，預(yù)期手術(shù)病死率較高(歐洲心臟手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)評(píng)分≥20%，或胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)評(píng)分≥10%)，解剖上適合TAVI的患者(主要為瓣環(huán)的內(nèi)徑、外周徑在合適范圍)。其次對(duì)那些曾經(jīng)行外科主動(dòng)脈瓣置換、目前主動(dòng)脈瓣已經(jīng)退化、且再次行外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大的老年患者，許多心臟中心已經(jīng)開展瓣中瓣技術(shù)[33]。TAVI的主要并發(fā)癥為需要置入起搏器的房室傳導(dǎo)阻滯、腦卒中及局部血管并發(fā)癥。TAVI成功率很高(93.3%～98.4%)，30 d病死率為8.5%～12.7%，1年生存率為76.1%～84.2%[34]。考慮TAVI入選患者均為高危人群，故這樣的病死率尚可以接受。我國于2010年由葛均波教授完成首例TAVI，國內(nèi)還有阜外醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院及第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院也相繼成功開展了TAVI[35]。目前國內(nèi)累計(jì)手術(shù)較少，主要存在的問題是手術(shù)器械昂貴(3～4萬歐元)、手術(shù)技術(shù)難度大、社會(huì)總體觀念落后等。但是，隨著國外研究的進(jìn)展、國外技術(shù)的引進(jìn)及國產(chǎn)化器械的研發(fā)，相信TAVI在未來幾年將在我國蓬勃發(fā)展。

4 小 結(jié)

隨著鈣化瓣膜病發(fā)病機(jī)制的逐漸澄清，不可修復(fù)理論逐漸被摒棄，針對(duì)治療的研究也在進(jìn)行，調(diào)脂藥物、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑及抗骨質(zhì)疏松藥物近期研究較多，而抑制血管形成、抑制炎癥、抑制凋亡、抑制基質(zhì)重構(gòu)也將成為研究的新熱點(diǎn)。近年來，在治療主動(dòng)脈瓣狹窄方面取得突破性進(jìn)展，有望成為外科手術(shù)禁忌、高危主動(dòng)脈瓣狹窄患者及曾行外科換瓣手術(shù)需再次行換瓣術(shù)而高風(fēng)險(xiǎn)患者的主要治療手段。

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