左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓的研究進(jìn)展

趙夢華，石建平(綜述)，陳海魚(審校)

(邯鄲市中心醫(yī)院心內(nèi)科，河北 邯鄲，056001)

左心疾病是引起肺動脈高壓最常見的病因，左心疾病導(dǎo)致的肺動脈高壓主要是由于左心室或左心房充盈壓增高所致[1]。左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓在肺動脈高壓臨床診斷分類中屬于第二大類。既往風(fēng)濕性二尖瓣疾病是左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓最常見的病因，而目前更為常見的病因是高血壓和缺血性心臟病。已發(fā)生肺動脈高壓的心功能不全患者預(yù)后較差，其病死率是不伴有肺動脈高壓心功能不全患者的2倍多[2-3]?，F(xiàn)對左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓的流行病學(xué)、病理生理學(xué)以及診斷和治療研究進(jìn)展給予綜述。

1 流行病學(xué)

目前尚不清楚左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓特別是舒張功能不全所致的肺動脈高壓的真實(shí)發(fā)病率。一項(xiàng)對超過1000例心功能不全患者的研究發(fā)現(xiàn)，79%(829/1049)的患者收縮期肺動脈壓>35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)(超聲心動圖測定)[3]。舒張功能不全患者有較高的肺動脈高壓發(fā)生率，依據(jù)使用診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，其發(fā)生率為50%～80%[4-5]。根據(jù)不同患者群和使用的不同診斷標(biāo)準(zhǔn)，收縮功能不全(左心室射血分?jǐn)?shù)<50%)患者的肺動脈高壓發(fā)生率為16%～63%[6]。肺動脈高壓是二尖瓣疾病的常見并發(fā)癥，根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度約73%(214/295)的患者受到累及[7]。雖然主動脈瓣狹窄患者肺動脈高壓的發(fā)生率低于二尖瓣狹窄患者，但仍高達(dá)30%～50%[8]。左心疾病所致的肺動脈高壓患者一般預(yù)后較差，研究表明肺動脈高壓是多種左心疾病患者病死率的獨(dú)立預(yù)測因素[4]。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

肺動脈高壓指的是靜息時(shí)經(jīng)右心導(dǎo)管測定的平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)≥25 mm Hg[9]。既往的肺動脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)包括運(yùn)動誘發(fā)的肺動脈高壓(運(yùn)動時(shí)mPAP≥30 mm Hg)，但鑒于有關(guān)運(yùn)動誘發(fā)的肺動脈高壓的資料非常有限，故最近的肺動脈高壓分類已不再包括運(yùn)動誘發(fā)的肺動脈高壓[10]。

根據(jù)血流動力學(xué)改變肺動脈高壓還可分類為兩組，即毛細(xì)血管前性和毛細(xì)血管后性肺動脈高壓[11]。毛細(xì)血管前性肺動脈高壓的定義為mPAP≥25 mm Hg，心輸出量正?；驕p低時(shí)測定的肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)≤15 mm Hg。毛細(xì)血管后性肺動脈高壓的定義為mPAP≥25 mm Hg，心輸出量正?；驕p低時(shí)測定的PCWP>15 mm Hg。左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓屬于毛細(xì)血管后性肺動脈高壓。而毛細(xì)血管后性肺動脈高壓又分為兩個(gè)亞組：被動性肺動脈高壓(跨肺動脈壓梯度≤12 mm Hg)和主動性(不成比例)的肺動脈高壓(跨肺動脈壓梯度>12 mm Hg)[10]。

3 病理生理學(xué)改變

目前尚不完全清楚左心疾病所致肺動脈高壓的發(fā)病機(jī)制，但很可能是由多種因素所致。左心疾病患者升高的左心房和(或)左心室充盈壓可被動性地逆向傳導(dǎo)至肺靜脈，進(jìn)而使肺動脈壓升高。持續(xù)性升高的肺靜脈壓可造成肺循環(huán)功能的損害，并可導(dǎo)致肺靜脈和肺動脈的病理性改變，包括小動脈的機(jī)化、遠(yuǎn)端肺動脈新生內(nèi)膜形成和中層肥厚，從而導(dǎo)致肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)的升高[12]。除了肺血管結(jié)構(gòu)改變外，血管內(nèi)皮功能損害也可導(dǎo)致血管活性介質(zhì)，例如一氧化氮和內(nèi)皮素1的功能不全和失衡，進(jìn)而使血管平滑肌舒張功能受損。

左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓患者肺血管系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)的改變可通過測定肺動脈血流動力學(xué)參數(shù)而間接得到反映。在早期被動性階段，升高的肺動脈壓僅是由升高的左心室充盈壓和(或)左心房充盈壓逆向傳導(dǎo)所致，雖然間接反映左心房壓力的指標(biāo)PCWP>15 mm Hg，但跨肺動脈壓梯度和PVR仍在正常范圍[11]。此階段一般認(rèn)為尚屬可逆，但長期升高的PCWP可導(dǎo)致遠(yuǎn)端肺動脈和小動脈的病理改變，進(jìn)而增加跨肺動脈壓梯度(>15 mm Hg)和PVR，此階段稱為主動性或不成比例肺動脈高壓，但可能仍屬可逆[6]。

雖然研究已表明左心功能不全的嚴(yán)重程度與增加的肺動脈壓存在相關(guān)性[6]，但心功能不全嚴(yán)重程度與肺動脈高壓并不是簡單的對應(yīng)關(guān)系，因?yàn)樵谳p度和中度左心功能不全患者中也可發(fā)生顯著升高的肺動脈高壓[13]。最近有研究表明，肺動脈高壓對心功能不全患者的全因和心血管病死率是一強(qiáng)預(yù)測因素[3]。發(fā)生主動性肺動脈高壓后，肺動脈阻塞性病變和升高的肺動脈壓導(dǎo)致右心室后負(fù)荷增加，右心室隨后發(fā)生室壁肥厚以維持心輸出量，但如果持續(xù)存在超負(fù)荷則最終發(fā)生右心室擴(kuò)張、三尖瓣反流、右心室功能不可逆性損害[1]。

4 臨床診斷

一些臨床特征對提示可能是左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓常有所幫助，包括高齡(>65歲)、高血壓、脈壓增寬、肥胖、冠狀動脈疾病、糖尿病和心房顫動[14]。由于肺動脈高壓的臨床表現(xiàn)常被基礎(chǔ)左心疾病所掩蓋，所以肺動脈高壓的診斷往往可能發(fā)生延誤。左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓的癥狀主要為肺動脈高壓和左心疾病均較為常見的呼吸困難和乏力，患者也可表現(xiàn)為通常不發(fā)生于其他類型肺動脈高壓的癥狀和體征，例如端坐呼吸和夜間陣發(fā)性呼吸困難。胸片可表現(xiàn)為肺瘀血、胸腔積液或肺水腫，心電圖可有左心室肥厚的表現(xiàn)。但胸片和心動圖均不具有特異性診斷價(jià)值。

多普勒超聲心動圖被推薦為篩查左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓的最佳工具。左心室功能不全的超聲心動圖表現(xiàn)包括左心房擴(kuò)大、左心室肥厚和左心室充盈壓升高。超聲心動圖可通過測定三尖瓣反流束的最大流速估算出收縮期肺動脈壓。相對于采用左心室射血分?jǐn)?shù)評估左心室收縮功能而言，雖然有數(shù)種超聲心動圖的異常表現(xiàn)可疑及左心室舒張功能不全，但超聲心動圖用于評估左心室舒張功能仍然非常困難。有研究表明采用二尖瓣早期充盈峰值流速(E)與舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)流速(E′)的比率(E/E′比率)可較為可靠地估測左心房壓[15]。但也有研究表明E/E′比率并不能可靠地反應(yīng)PCWP的改變[16]。此外，超聲心動圖參數(shù)并不是在所有患者中均能較為容易地進(jìn)行測定。因此，雖然超聲心動圖是非常有用的篩查工具，但確診左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓仍然需要行右心導(dǎo)管檢查[11]。

5 治 療

5.1一般治療 左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓的治療主要是應(yīng)給予治療基礎(chǔ)左心疾病的藥物，例如利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β阻滯劑等。如果是瓣膜性心臟病則應(yīng)行外科手術(shù)，因?yàn)榇瞬粌H可以改善臨床癥狀，部分患者還可以消除肺動脈高壓[17]。盡管缺乏臨床研究，目前仍推薦給予吸氧以逆轉(zhuǎn)靜息時(shí)的低氧血癥。雖然有研究表明吸氧可降低肺動脈高壓患者的PVR，但并沒有隨機(jī)臨床試驗(yàn)支持長期吸氧可作為治療肺動脈高壓的有效方法[10]。終末期心功能不全并發(fā)肺動脈高壓的患者應(yīng)行心臟移植(輕度、可逆性肺動脈高壓)或心肺聯(lián)合移植(嚴(yán)重、不可逆性肺動脈高壓)。

5.2肺動脈高壓靶向藥物治療 目前尚不明確左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓患者給予肺動脈高壓靶向藥物治療的有效性和安全性。由于在左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓患者中尚無成功使用肺動脈高壓靶向藥物治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)，故在此組患者中目前不常規(guī)推薦給予肺動脈高壓靶向藥物治療[6,11]。

5.2.1一氧化氮和前列環(huán)素 一氧化氮和前列環(huán)素是強(qiáng)有力的肺血管擴(kuò)張劑，這兩種藥物理論上均可通過降低PVR和肺動脈壓而迅速改善肺動脈血流動力學(xué)。在左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓患者中雖然吸入一氧化氮可降低PVR，但可明顯增加左心室充盈壓。對嚴(yán)重左心功能不全患者靜脈給予依前列醇的試驗(yàn)由于依前列醇組患者有增加病死率的趨勢而被提前終止[10]。

5.2.2內(nèi)皮素1受體拮抗劑 最初的小規(guī)模研究表明內(nèi)皮素1受體拮抗劑(波生坦)可改善mPAP、右心房壓、PCWP和心輸出量[18]。但波生坦用于治療慢性心力衰竭的大規(guī)模試驗(yàn)結(jié)果很令人失望，不但未見治療獲益，而且明顯加重患者心功能不全癥狀以及有較多的不良事件，故被提前終止[19]。

5.2.3磷酸二酯酶5抑制劑 慢性心功能不全患者給予西地那非治療后可迅速降低PVR和肺動脈壓，并可改善內(nèi)皮依賴血流介導(dǎo)的肺血管擴(kuò)張[20]。較長期的研究結(jié)果已表明西地那非治療左心舒張功能不全并發(fā)肺動脈高壓患者的有效性和較好的耐受性[21]。最近對44例左心舒張功能不全并發(fā)肺動脈高壓患者比較西地那非與安慰劑治療的研究結(jié)果表明，西地那非可明顯改善PCWP、右心室功能，增加三尖瓣環(huán)收縮期位移和射血分?jǐn)?shù)，降低右心房壓，這些有益的作用可維持12個(gè)月[22]。但到目前為止尚缺乏評估磷酸二酯酶5抑制劑用于左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓患者風(fēng)險(xiǎn)獲益比的多中心、國際隨機(jī)對照研究?，F(xiàn)已有對磷酸二酯酶5抑制劑治療左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓患者可誘發(fā)猝死的擔(dān)心[23]。

6 結(jié) 語

左心疾病并發(fā)的肺動脈高壓起源于可使左心充盈壓增高的疾患，包括左心室收縮和舒張功能不全以及左心瓣膜疾病。升高的左心充盈壓可導(dǎo)致肺血管系統(tǒng)一系列病理改變，最終影響右心功能。肺動脈高壓是左心疾病的一種常見并發(fā)癥。而左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓的診斷和治療均較為困難。到目前為止，針對肺動脈高壓的大部分治療措施并未顯示出陽性結(jié)果，雖然磷酸二酯酶5抑制劑呈現(xiàn)出有希望的結(jié)果，但并不推薦用于左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓患者的常規(guī)治療。今后需要對左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓的發(fā)病機(jī)制和治療給予進(jìn)一步的研究。

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