機(jī)械通氣肺損傷機(jī)制及防治新進(jìn)展

黃 濤(綜述)，高 巨，徐軍美(審校)

(1.揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院麻醉科， 江蘇 揚(yáng)州 225001； 2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院麻醉科，長(zhǎng)沙 410011)

隨著對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷(ventilator induced lung injury，VILI)發(fā)病機(jī)制的研究，從最初的高呼吸道壓和高容量引起的機(jī)械性損傷，到如今的細(xì)胞和炎性介質(zhì)介導(dǎo)的炎性反應(yīng)等，已取得了諸多進(jìn)展。然而，由于其涉及的炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子及通路眾多，防治困難，病死率一直居高不下。據(jù)統(tǒng)計(jì)，22%～39%進(jìn)行機(jī)械通氣患者會(huì)發(fā)生VILI，病死率高達(dá)15%～30%[1]。目前隨著細(xì)胞力學(xué)和肺生物損傷的研究深入，學(xué)者們對(duì)VILI的發(fā)病機(jī)制及防治策略的認(rèn)識(shí)將更為全面。

1 VILI的分類

VILI是一種肺部彌漫性肺泡-血管膜損傷和通透性增加綜合征，包括氣壓傷、容積傷、肺萎縮傷和生物傷四類。

1.1肺氣壓傷 肺氣壓傷主要由于高呼吸道壓導(dǎo)致肺泡和周圍血管間隙的壓力梯度增大，進(jìn)而引起肺泡破裂,可表現(xiàn)為肺間質(zhì)氣腫、皮下氣腫、縱隔氣腫及肺大皰等。研究表明，跨肺泡壓是決定肺泡和周圍血管間隙的壓力梯度的關(guān)鍵因素，其與呼吸道平臺(tái)壓、胸內(nèi)壓的關(guān)系是：跨肺泡壓等于呼吸道平臺(tái)壓與胸內(nèi)壓的差值。當(dāng)胸內(nèi)壓一定時(shí)，呼吸道平臺(tái)壓是引起氣壓傷的決定因素[2]。當(dāng)跨肺泡壓為22.1～25.8 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或呼吸道平臺(tái)壓為25.8～29.5 mm Hg時(shí)，發(fā)生肺泡破裂的可能性顯著增加。為安全起見(jiàn)，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)推薦機(jī)械通氣時(shí)呼吸道平臺(tái)壓應(yīng)<25.05 mm Hg[1]。由此可見(jiàn)，呼吸道平臺(tái)壓對(duì)VILI的發(fā)生起著關(guān)鍵的作用。

1.2肺容積傷 高呼吸道壓不僅引起氣壓傷，還可誘發(fā)肺泡和肺微血管的彌漫性損傷，即容積傷，主要與大潮氣量通氣有關(guān)。單純的高呼吸道壓并不直接造成肺損傷，由高呼吸道壓所致的肺泡過(guò)度擴(kuò)張和肺過(guò)度膨脹是造成損傷的直接原因，是容積傷而非氣壓傷。其機(jī)制包括：①過(guò)度牽拉肺組織，引起肺泡內(nèi)皮與上皮細(xì)胞廣泛的機(jī)械性損傷，病理切片可見(jiàn)肺間質(zhì)和肺泡彌漫性水腫等；②肺泡毛細(xì)血管膜因過(guò)度擴(kuò)張，導(dǎo)致肺毛細(xì)血管內(nèi)皮與肺泡上皮通透性增加，進(jìn)而血漿蛋白、紅細(xì)胞碎片等滲入肺泡腔，而這些物質(zhì)又可干擾和破壞肺表面活性物質(zhì),使其喪失正常的功能；③肺泡過(guò)度擴(kuò)張引發(fā)的肺毛細(xì)血管靜水壓增加，肺表面活性物質(zhì)的異常致肺間質(zhì)負(fù)壓增大，兩者均使肺毛細(xì)血管跨壁壓升高，可破壞其氣血屏障功能。

1.3肺剪切傷 呼吸周期時(shí)，肺泡壁受到與其擴(kuò)張相垂直的剪切力而受損傷，此剪切力存在于擴(kuò)張肺泡與萎縮肺泡之間。順應(yīng)性不等的肺組織連接處更易產(chǎn)生高的剪切力，更易造成肺泡損傷[3]。

1.4生物傷 近年有學(xué)者提出，肺部的一些細(xì)胞能感受肺過(guò)度牽張引起的機(jī)械性刺激，并將其轉(zhuǎn)導(dǎo)成生物化學(xué)信號(hào)傳入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致局部炎性細(xì)胞激活和炎性反應(yīng)擴(kuò)大，引起細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的大量釋放，造成肺的炎性損傷，即生物傷。過(guò)度通氣的機(jī)械牽張除引起肺組織細(xì)胞的過(guò)度牽張外，也影響其結(jié)構(gòu)和功能變化，使肺泡表面活性物質(zhì)的合成減少、代謝障礙，破壞細(xì)胞屏障保護(hù)功能，并通過(guò)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)械信號(hào)，導(dǎo)致下游炎性細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，促進(jìn)炎癥發(fā)生。肺內(nèi)的炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)還可通過(guò)受損的肺泡毛細(xì)血管屏障進(jìn)入體循環(huán)，介導(dǎo)全身炎性反應(yīng)綜合征，引發(fā)多器官功能衰竭綜合征[4]。

2 VILI的防護(hù)策略

2.1小潮氣量的肺保護(hù)性通氣策略 急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distresssyndrome，ARDS)Network組織的一個(gè)多中心隨機(jī)對(duì)照研究表明，小潮氣量(tidal volume，VT)通氣策略(6 mL/kg)可將ARDS患者的病死率從38.9%降到31%[5]。然而隨著研究深入，并非完全如此。Stewart等[6]試驗(yàn)證明，通過(guò)對(duì)236例急性肺損傷/ARDS患者進(jìn)行VT(VT=7 mL/kg)機(jī)械通氣，并不能顯著改善患者的病死率。由于VT通氣可造成呼氣末肺泡塌陷，而再次給予通氣時(shí)，擴(kuò)張與塌陷肺泡的交界處產(chǎn)生的剪切力，造成肺組織的剪切傷。臨床工作中，ARDS時(shí)機(jī)械通氣的關(guān)鍵呼吸道平臺(tái)壓的控制，可通過(guò)設(shè)置潮氣量和呼氣末正壓通氣(positive end expiratory pressure,PEEP)的方法來(lái)調(diào)節(jié)。研究表明，一定水平的PEEP既能避免肺泡塌陷，又可重新擴(kuò)張萎陷的肺泡，因此全麻期間維持低潮氣量通氣加以適當(dāng)?shù)腜EEP既能保持肺泡開(kāi)放，又可避免肺泡反復(fù)擴(kuò)張和萎陷[7]。Wolthuis等[8]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于先前并未存在肺損傷的患者應(yīng)用VT聯(lián)合PEEP的機(jī)械通氣模式[VT=6 mL/kg，PEEP=10 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)]能夠限制肺部炎癥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)正常肺組織適用的VT-PEEP組合模式，將不適用于受傷肺組織，隨著肺部損傷的進(jìn)一步發(fā)展，適用的VT-PEEP組合范圍趨于變小，而今面臨的挑戰(zhàn)是，對(duì)受傷肺組織進(jìn)行機(jī)械通氣時(shí)，合適的VT-PEEP組合安全范圍尚不能確定[9]。

2.2最佳PEEP的選擇 PEEP是呼氣末對(duì)抗肺泡去復(fù)張的壓力。PEEP的設(shè)置應(yīng)在肺復(fù)張時(shí)，使塌陷肺泡開(kāi)放[10]。肺復(fù)張后選擇合適的PEEP是維持肺泡開(kāi)放的關(guān)鍵[11]。最初設(shè)定的方法是以吸氣相P-V曲線(壓力-容積曲線)時(shí)低位拐點(diǎn)以上2 cm H2O壓力作為最佳PEEP。隨后的研究表明，用吸氣相的曲線來(lái)定義呼氣相的參數(shù)是不合適的，最佳PEEP選擇是受爭(zhēng)議的問(wèn)題[5]。ARDS患者在肺開(kāi)放時(shí)需較高壓力，而呼氣末防止其塌陷則不需此高壓。由此可得，靜態(tài)P-V曲線呼氣相最大拐點(diǎn)才是肺泡復(fù)張后再陷萎縮的開(kāi)始，也許是最佳PEEP之選。研究通過(guò)對(duì)肺復(fù)張后以P-V曲線呼氣支最大曲率拐點(diǎn)設(shè)置PEEP和以P-V曲線低位拐點(diǎn)設(shè)置PEEP對(duì)比，表明肺復(fù)張后以P-V曲線呼氣支最大曲率拐點(diǎn)設(shè)置PEEP可以更明顯改善肺氧合和呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)無(wú)嚴(yán)重的不良影響，臨床應(yīng)用較為安全[12]。Marini[13]經(jīng)研究表明，有效的肺復(fù)張可降低坍陷肺泡反復(fù)開(kāi)閉所引起的損傷，但是PEEP對(duì)坍陷的肺泡組織較少或用吸氣平臺(tái)壓不能完全打開(kāi)肺泡的情況，則沒(méi)有明顯的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，反之，當(dāng)存在大量可復(fù)張肺泡單位，且吸氣平臺(tái)壓很高時(shí)，高PEEP的運(yùn)用能減輕肺的剪切傷。所以，PEEP的使用需考慮多個(gè)因素：損傷肺組織的可復(fù)張性、潮氣呼吸時(shí)的吸氣平臺(tái)壓、PEEP的水平和肺泡閉合壓的關(guān)系[14]。實(shí)際上，探尋最佳PEEP的過(guò)程，也是試圖實(shí)現(xiàn)有效肺復(fù)張的過(guò)程，但持續(xù)過(guò)高的PEEP可能導(dǎo)致VILI的進(jìn)一步加重，因而，有學(xué)者提出用其他肺復(fù)張/開(kāi)放策略來(lái)解決這一難點(diǎn)。

2.3肺開(kāi)放策略 肺開(kāi)放策略是指通過(guò)一個(gè)及時(shí)的呼吸道高壓來(lái)使萎縮的肺泡復(fù)張，繼而利用一個(gè)相對(duì)高的PEEP來(lái)使肺泡維持開(kāi)放的狀態(tài)。目前主要使用的方法有：壓力控制法、PEEP遞增法、嘆氣法、俯/側(cè)臥位通氣法等。其中俯/側(cè)臥位通氣法相對(duì)是較溫和的，通過(guò)改變體位，改變了胸腔壓力梯度，有助于萎縮肺泡的開(kāi)放、液體的再分布，從而有效防止水腫和肺不張等，改善肺部病變的不均一性，提高氧合、糾正低氧血癥。俯/側(cè)臥位通氣能減少機(jī)械通氣引起的肺損傷[15]。肺的可復(fù)張性是肺復(fù)張療效的重要因素之一，除此之外還包括復(fù)張的時(shí)機(jī)、壓力、持續(xù)的時(shí)間、頻率及本身病程的早晚，但這些影響因素尚無(wú)明確的制訂標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)張后合適的PEEP是維持肺泡開(kāi)放的關(guān)鍵。臨床上，選擇合適PEEP也在不斷的探索中，對(duì)肺復(fù)張效果的評(píng)價(jià)是在達(dá)到良好的氧合效果的前提下，避免對(duì)肺組織造成進(jìn)一步的損傷。評(píng)價(jià)方法包括：X線胸片、CT、動(dòng)脈血氧指數(shù)、胸部電阻抗斷層成像技術(shù)及超聲檢查等。這些方法均有一定的局限性，最近提出的超聲檢查能對(duì)通過(guò)增加PEEP獲得肺復(fù)張進(jìn)行監(jiān)測(cè)，是一種無(wú)創(chuàng)、動(dòng)態(tài)、可重復(fù)、適用于各種患者且集多種優(yōu)點(diǎn)于一身的方法，但它對(duì)肺氣腫患者卻無(wú)法準(zhǔn)確判斷[16]。

2.4允許性高碳酸血癥策略 傳統(tǒng)的通氣模式中，認(rèn)為二氧化碳潴留是呼吸衰竭時(shí)危害機(jī)體的重要因素，但是最近相關(guān)研究指出高碳酸血癥能夠減輕急性肺損傷肺部炎癥，減少肺泡上皮細(xì)胞凋亡及改善通氣，參與血管收縮、舒張功能調(diào)節(jié)等作用[17]，并考慮作為一種保護(hù)性治療策略用于急性肺損傷相關(guān)性疾病中。允許性高碳酸血癥(permissive hypercapnia，PHC)是為了避免傳統(tǒng)機(jī)械通氣所致肺的容積傷，容許一定程度的高碳酸血癥及較低的pH值，而未見(jiàn)明顯損傷，是一種權(quán)衡利弊之后做出的治療性選擇。關(guān)于PHC中二氧化碳分壓(PaCO2)的范圍，沒(méi)有明確規(guī)定。目前認(rèn)為只要二氧化碳潴留是逐漸發(fā)生的，PaCO2的絕對(duì)值并不重要，關(guān)鍵是應(yīng)維持血pH>7.20，PaCO2上升速度<10 mm Hg/h、PaCO2≤10 mm Hg較合適[18]。PHC的產(chǎn)生可通過(guò)兩條途徑：減少每分鐘通氣量；吸入含二氧化碳混合氣體。吸入含二氧化碳混合氣體被更好運(yùn)用，由于吸入含二氧化碳混合氣體引起的PHC對(duì)急性肺損傷有一定抗炎作用，且不會(huì)影響氣體交換，而減少每分鐘通氣量引起的PHC能夠減少氣體交換、引起肺內(nèi)氣體分布不均勻[19]。但PHC也有不利的一面，如抑制免疫、減少損傷細(xì)胞的修復(fù)及減少肺水腫液的吸收等。PHC是一種保護(hù)性通氣策略，但需權(quán)衡PHC治療過(guò)程中利與弊，需待進(jìn)一步研究以避免其不良反應(yīng)。

2.5生物防治策略 肺的生物學(xué)損傷是指由炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子及炎性細(xì)胞等參與引起的炎性損傷，主要表現(xiàn)為支氣管肺泡盥洗液中高水平促炎介質(zhì)上調(diào)以及肺中性粒細(xì)胞滲透為特征的炎性反應(yīng)。VILI早期會(huì)出現(xiàn)機(jī)械性損傷，隨后以細(xì)胞因子、炎性細(xì)胞介導(dǎo)的生物傷為主。研究表明，機(jī)械張力牽拉肺上皮細(xì)胞，能顯著激活絲裂原激活蛋白激酶和核因子κB這兩條通路，促使上皮細(xì)胞分泌大量腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素8等多種致炎因子，而抑制其激活能抑制相關(guān)致炎因子的表達(dá)。生物防治是指希望能夠從分子水平上阻斷VILI相關(guān)細(xì)胞對(duì)機(jī)械力的應(yīng)激反應(yīng)，從而阻斷相關(guān)炎性因子的表達(dá)，減輕VILI。以高遷移率族蛋白B1(hish mobility group box1 protein，HMGB1)作一簡(jiǎn)單介紹。研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1作為“晚期”炎性介質(zhì)參與膿毒癥和急性肺損傷的發(fā)病過(guò)程，即脂多糖和炎性因子可促進(jìn)HMGB1的釋放，釋放入血的HMGB1則進(jìn)一步誘生炎性介質(zhì)和HMGB1自身的釋放，引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[20]。通過(guò)對(duì)HMGB1啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄激活的研究發(fā)現(xiàn)，麻醉藥丙泊酚可在轉(zhuǎn)錄水平通過(guò)下調(diào)HMGB1啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性而影響HMGB1的表達(dá)，這為丙泊酚防治機(jī)械牽張引起炎性反應(yīng)的機(jī)制提供了新的理論基礎(chǔ)[21]。通過(guò)對(duì)大鼠肺泡巨噬細(xì)胞研究表明，大鼠巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2的表達(dá)與機(jī)械牽張應(yīng)力呈強(qiáng)度依賴性，c-Jun氨基端激酶對(duì)機(jī)械牽張誘導(dǎo)的大鼠肺泡巨噬細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素6和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2的表達(dá)起重要的調(diào)控作用[22]。

3 小 結(jié)

VILI是一個(gè)多因素參與且相互影響、相互作用的病理過(guò)程，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。在機(jī)械性肺損傷的同時(shí)，最后發(fā)展的共同途徑是機(jī)械力又激活了炎性反應(yīng)系統(tǒng)，使炎性細(xì)胞聚集，細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)釋放，進(jìn)一步促進(jìn)了VILI的發(fā)展。因此，阻斷機(jī)械作用引發(fā)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活，從而阻止大量炎性細(xì)胞激活以及細(xì)胞因子的釋放，勢(shì)必成為今后尋求VILI防治新策略的重要技術(shù)手段。在保護(hù)性機(jī)械通氣模式中,VT-PEEP組合安全范圍的進(jìn)一步研究確定，對(duì)VILI的防治有一定的意義。

[1] Han B,Lodyga M,Liu M.Ventilator-induced lung injury:role of protein-protein interaction in mechanosensation[J].Proc Am Thorac Soc,2005,2(3):181-187.

[2] Chiumello D,Pristine G,Slutsky AS.Mechanical ventilation affects local and systemic cytokines in an animal model of acute respiratory distress syndrome[J].Am J Respir Crit Care Med,1999,160(1):109-116.

[3] Dos SC,Slutsky AS.The contribution of biophysical lung injury to the development of biotrauma[J].Annu Rev Physiol，2006,68:585-618.

[4] Choi WI,Quinn DA,Park KM,etal.Systemic microvascular leak in an in vivo rat model of ventilator-induced lung injury[J].Am J Respir Crit Care Med，2003,167(12):1627-1632.

[5] No authors listed.Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome.The Acute Respiratory Distress Syndrome Network[J].N Engl J Med，2000,342(18):1301-1308.

[6] Stewart TE,Meade MO,Cook DJ,etal.Evaluation of a ventilation strategy to prevent barotrauma in patients at high risk for acute respiratory distress syndrome.Pressure-and Volume-Limited Ventilation Strategy Group[J].N Engl J Med，1998,338(6):355-361.

[7] Zupancich E,Paparella D,Turani F,etal.Mechanical ventilation affects inflammatory mediators in patients undergoing cardiopulmonary bypass for cardiac surgery:a randomized clinical trial[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2005,130(2):378-383.

[8] Wolthuis EK,Choi G,Dessing MC,etal.Mechanical ventilation with lower tidal volumes and positive end-expiratory pressure prevents pulmonary inflammation in patients without preexisting lung injury[J].Anesthesiology，2008,108(1):46-54.

[9] Seah AS,Grant KA,Aliyeva M,etal.Quantifying the roles of tidal volume and PEEP in the pathogenesis of ventilator-induced lung injury[J].Ann Biomed Eng，2011,39(5):1505-1516.

[10] Kacmarek RM,Villar J.Lung recruitment maneuvers during acute respiratory distress syndrome:is it useful?[J].Minerva Anestesiol，2011,77(1):85-89.

[11] Guerin C.The preventive role of higher PEEP in treating severely hypoxemic ARDS[J].Minerva Anestesiol，2011,77(8):835-845.

[12] 李曉峰，尤偉艷，朱桂云，等.利用壓力-容積曲線呼氣支最大曲率拐點(diǎn)選擇PEEP對(duì)ARDS患者氧合及血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2012,32(7):586-588.

[13] Marini JJ.Lessons learned:the conditional importance of high positive end-expiratory pressure in acute respiratory distress syndrome[J].Crit Care Med，2006,34(5):1540-1542.

[14] Villar J,Kacmarek R M,Perez-Mendez L,etal.A high positive end-expiratory pressure,low tidal volume ventilatory strategy improves outcome in persistent acute respiratory distress syndrome:a randomized,controlled trial[J].Crit Care Med，2006,34(5):1311-1318.

[15] De Prost N,Dreyfuss D.How to prevent ventilator-induced lung injury?[J].Minerva Anestesiol，2012,78(9):1054-1066.

[16] Bouhemad B,Liu ZH,Arbelot C,etal.Ultrasound assessment of antibiotic-induced pulmonary reaeration in ventilator-associated pneumonia[J].Crit Care Med，2010,38(1):84-92.

[17] Chuang IC,Dong HP,Yang RC,etal.Effect of carbon dioxide on pulmonary vascular tone at various pulmonary arterial pressure levels induced by endothelin-1[J].Lung，2010,188(3):199-207.

[18] 徐志禮.允許性高碳酸血癥的器官保護(hù)及應(yīng)用策略[J].臨床肺科雜志，2011,16(3):432-434.

[19] Sinclair SE,Kregenow DA,Starr I,etal.Therapeutic hypercapnia and ventilation-perfusion matching in acute lung injury:low minute ventilation vs inspired CO2[J].Chest，2006,130(1):85-92.

[20] 劉峰，姚詠明，董寧，等.高遷移率族蛋白B1對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子和黏附分子表達(dá)的影響[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2008,17(2):119-122.

[21] 丁寧，肖慧，高巨，等.丙泊酚抑制機(jī)械牽張誘導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞HMGB1啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄激活[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2009,25(9):1215-1218.

[22] 童瑾，尤列·皮爾曼，維克多·科羅索夫.JNK信號(hào)通路介導(dǎo)機(jī)械牽張引發(fā)的肺泡巨噬細(xì)胞炎性因子表達(dá)[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2011,31(16):3069-3071.