老年非霍奇金淋巴瘤的研究進展

洪亞然，黃行志(綜述)，沈麗達(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 云南省腫瘤研究所腫瘤化療研究中心 云南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)一科，昆明 650118)

惡性淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結(jié)和(或)淋巴結(jié)外器官的惡性腫瘤，是淋巴組織內(nèi)的淋巴細胞和組織細胞惡性增生形成的腫瘤。分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)兩大類。淋巴瘤的生物學(xué)行為、病理形態(tài)及臨床特征具有高度異質(zhì)性。不同的病理類型有各自的形態(tài)學(xué)和免疫學(xué)表現(xiàn)、遺傳學(xué)特征、特殊的臨床特點和預(yù)后。

隨著人口老齡化加劇，老年人受到免疫功能減退、環(huán)境污染等因素的影響，使得老年惡性腫瘤，特別是老年淋巴瘤的比例不斷增高[1]。老年淋巴瘤患者由于受多種因素影響，如一般情況差、基礎(chǔ)疾病多、骨髓再生功能低下、肝腎功能異常及治療易引起并發(fā)癥等，對放、化療耐受性差、預(yù)后差，早期病死率高。因此,老年淋巴瘤患者有別于其他患者。該文旨在討論老年NHL的特點及治療進展。

1 老年NHL的流行病學(xué)

據(jù)國外研究報道，NHL和HL兩者的發(fā)病情況的差別有統(tǒng)計學(xué)意義，NHL占全人群腫瘤病例的3%左右，其發(fā)病率是HL的5倍，特別是在過去的幾十年，隨著人們生活習(xí)慣及環(huán)境因素的改變，NHL的發(fā)病率持續(xù)升高[2]。在年齡分布方面，NHL多發(fā)于老年人。在美國，近年來NHL的發(fā)病率明顯升高，其中以老年組(年齡>65歲)增長顯著；在地區(qū)分布方面，NHL在歐美、澳大利亞以及新西蘭等國家的發(fā)病率高達10～15/10萬人，在我國的發(fā)病率雖然不及歐美發(fā)達國家，但仍居高發(fā)腫瘤的前10位，據(jù)上海地區(qū)近年的統(tǒng)計，NHL的發(fā)病率持續(xù)升高，其中男性高于女性，城市高于農(nóng)村；在病理分型方面，NHL的病理類型主要有B細胞來源和T細胞來源，尤以B細胞來源淋巴瘤多見[3]。發(fā)病前5位的主要病理類型包括：彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)、非特異性外周T細胞淋巴瘤、鼻型NK/T細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤和結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴瘤[4]。不同類型淋巴瘤患者的性別和年齡分布也有所不同，絕大部分亞型男性患者略多于女性患者，且絕大部分類型的患者為中、老年人[5]。由于老年淋巴瘤發(fā)病率高、預(yù)后差，因此在臨床診療過程中，需要重視老年淋巴瘤的特點及其個體化治療的研究。

2 老年NHL的特點

老年患者常合并有基礎(chǔ)疾病、骨髓再生功能低下、肝腎功能異常等，這些因素決定了老年NHL患者較其他患者具有其獨特的特點，掌握這些特點對老年NHL的診治十分重要。

2.1老年NHL的臨床特點 老年NHL患者與年輕患者的臨床及生物學(xué)特性有所不同。老年NHL患者在初診時，中晚期比例較年輕患者高[6]。在首發(fā)癥狀方面，老年NHL患者常以結(jié)內(nèi)首發(fā)為主，起病時最常見的癥狀為淺表淋巴結(jié)腫大，以結(jié)外病變起病者首發(fā)癥狀多見，而老年人多伴有不同程度的慢性內(nèi)科疾病，其癥狀常不典型，誤診率高。從誤診情況看，結(jié)外首發(fā)的老年淋巴瘤易被誤診為相應(yīng)部位的炎癥或腫瘤。在治療效果方面，老年NHL患者由于合并疾病多、化療耐受性差、初診時病期晚等因素，其療效及預(yù)后較其他患者差。

2.2老年NHL的合并癥 合并癥是老年淋巴瘤患者一個獨立的影響預(yù)后的因素。老年患者常伴有合并癥，這也是其臨床特點之一。有研究報道約56%的老年患者有嚴(yán)重的合并癥，最常見的合并癥為心血管疾病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病和糖尿病[7]。王蘭萍等[8]報道，在其研究的126例老年NHL患者中，診斷時伴有一種以上合并癥者占76.82%，如糖尿病、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動、心臟期前收縮、腦梗死、心肌梗死、慢性肝炎、肝硬化、慢性支氣管炎、肺源性心臟病、結(jié)核病等。

淋巴瘤治療的近期有效率與遠期生存率直接相關(guān)，而目前認為足量化療是保證近期有效率的關(guān)鍵，足量化療在保證有效率的同時也可導(dǎo)致不良反應(yīng)的增加。老年人由于合并癥多，對各種藥物的藥動學(xué)有一定影響。針對老年淋巴瘤患者治療時，應(yīng)充分考慮患者的合并癥，采用對心、肝、腎功能損害較輕的化療藥物及改良化療方案，并適當(dāng)減低化療劑量，針對不同的患者制訂個體化的治療方案。潑尼松是治療NHL的主要藥物，使用潑尼松可以使患者對糖的耐受性降低，繼而出現(xiàn)血糖升高。研究顯示，對于合并糖尿病的NHL患者，在積極監(jiān)測血糖、調(diào)整降糖藥物劑量、有效控制血糖的情況下，可常規(guī)使用激素[9]。蒽環(huán)類藥物在治療NHL中被認為起到了里程碑性的作用，但其心臟毒性的不良反應(yīng)在很大程度上限制了其在老年NHL患者中的使用。研究顯示，對于老年NHL患者，應(yīng)注意加強心臟各參數(shù)的監(jiān)測、個體化限制蒽環(huán)類藥物總劑量、積極選用右丙亞胺、脂質(zhì)體阿霉素等藥物利于防治心肌毒性的發(fā)生[10-11]。這些個體化治療的研究有助于提高老年NHL患者的療效。

3 老年NHL常見類型的治療現(xiàn)狀

根據(jù)國內(nèi)關(guān)于老年NHL病理類型分析的研究結(jié)果，現(xiàn)就老年NHL中發(fā)病率高、有臨床特點的幾種類型(如DLBCL、胃黏膜相關(guān)淋巴瘤、結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤)進行逐一介紹。

3.1DLBCL DLBCL是侵襲性NHL中最常見的亞型，是一組形態(tài)學(xué)、免疫表型、遺傳學(xué)和臨床表現(xiàn)都具有明顯異質(zhì)性的中高度惡性B細胞性淋巴瘤。目前環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松化療方案(CHOP方案)仍是DLBCL治療的一線方案，有研究顯示，以CHOP方案為主的常規(guī)根治性化療方案治療侵襲性NHL的治愈率為30%～40%[12]。有相當(dāng)一部分老年患者難以耐受CHOP方案所帶來的心臟毒性、靜脈炎、脫發(fā)等不良反應(yīng)。因此，探索其他積極有效且化療不良反應(yīng)輕的化療方案十分重要。

利妥昔單抗是第1個作用于B細胞表面CD20抗原的嵌合型單克隆抗體，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)制訂的NHL治療指南將利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案作為DLBCL的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案[13]。研究表明，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案初治的侵襲性淋巴瘤可以明顯提高療效，顯著改善無進展生存期和總生存時間，提高分子生物學(xué)緩解率[14]。利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療老年B細胞性NHL的安全性高，不良反應(yīng)可以耐受，可作為首選的治療方案。目前新的研究提示，合并糖尿病的老年DLBCL患者在使用利妥昔單抗治療時效果優(yōu)于非糖尿病患者[15]。

對于復(fù)發(fā)難治的DLBCL患者的治療策略主要是誘導(dǎo)緩解后行自體干細胞移植，由于老年DLBCL患者基礎(chǔ)條件差、合并癥多等原因，大多數(shù)老年DLBCL患者沒有條件行自體干細胞移植。復(fù)發(fā)難治的老年DLBCL挽救性的化療方案主要是與之前方案無交叉耐藥且不影響造血干細胞采集的含異環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、鉑類或吉西他濱的方案[16]。有研究顯示，在治療老年晚期復(fù)發(fā)難治性DLBCL時，吉西他濱+順鉑+潑尼松方案優(yōu)于地塞米松+順鉑+異環(huán)磷酰胺+依托泊苷方案[17]。目前，在治療老年DLBCL時，吉西他濱、大劑量阿糖胞苷等挽救性方案已被采用，低劑量化療方案[18]聯(lián)合新型口服藥(如雷利度胺)的方案仍在研究中[19]。

3.2胃黏膜相關(guān)淋巴瘤 黏膜相關(guān)淋巴瘤是一種起源于黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)結(jié)外邊緣帶B細胞淋巴瘤，又稱為MALT淋巴瘤。MALT淋巴瘤大約占所有NHL的7.6%。MALT淋巴瘤起病部位廣泛，包括胃腸道、肺、眼及附屬器、腮腺、甲狀腺等，其中最常見的來源是胃，其他發(fā)病部位較為罕見。

老年胃MALT淋巴瘤的臨床表現(xiàn)無特異性，且具有很大的異質(zhì)性。多表現(xiàn)為上腹部疼痛、消瘦乏力、消化道出血、食欲減退，幽門梗阻、發(fā)熱、惡心嘔吐等癥狀比較少見，晚期可伴有腹部腫塊、惡病質(zhì)等表現(xiàn)[20]。老年患者由于常伴有合并癥，加上此病早期臨床表現(xiàn)不明顯，難與慢性胃炎、胃潰瘍、胃癌相鑒別，誤診率高，因此在老年胃MALT淋巴瘤的診斷方面需要特別注意。

目前胃MALT淋巴瘤的治療方法包括：根除幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)治療、手術(shù)治療、放療、化療及免疫治療。手術(shù)切除是原發(fā)胃MALT淋巴瘤的傳統(tǒng)治療方法，術(shù)后輔以局部放療或全身化療。但現(xiàn)在國外的研究發(fā)現(xiàn)，早期患者非手術(shù)治療和手術(shù)治療生存期的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且手術(shù)治療帶來的并發(fā)癥可能降低患者的生活質(zhì)量[21]。國內(nèi)學(xué)者研究表明，由于老年患者對手術(shù)的耐受性差，僅在合并消化道大出血、穿孔、梗阻等時才考慮手術(shù)治療[22]。因此，對于早期老年胃MALT淋巴瘤患者是否施行手術(shù)治療仍存在爭議。目前Hp陽性的Ⅰ、Ⅱ期胃MALT淋巴瘤的初治標(biāo)準(zhǔn)首選方案為抗Hp治療，對于Hp陰性或存在t(11;18)染色體易位，提示抗Hp治療無效的胃MALT淋巴瘤，則應(yīng)選擇手術(shù)治療、放療、化療或利妥昔單抗治療。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)制訂的NHL治療指南推薦Ⅲ、Ⅳ期有治療指征的胃MALT淋巴瘤患者使用單藥或聯(lián)合免疫化學(xué)誘導(dǎo)治療[23]。

3.3結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤 結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤屬于NHL的一種特殊類型，占NHL的2%～10%。結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤在歐美國家的發(fā)病率低，在亞洲(中國、日本、韓國)以及南美洲等國家的發(fā)病率高，占總發(fā)病人數(shù)的70%以上[24]。

老年結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤患者和其他結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤患者的臨床特征相似。治療方面，NK/T細胞淋巴瘤對放療敏感，對化療中低度敏感。對于局限期患者(ⅠE-ⅡE)，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)制訂的NHL指南建議采用放療聯(lián)合化療[3]。國內(nèi)一項研究針對105例局限期鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者分別采用單純放療、放療后聯(lián)合化療、化療后聯(lián)合放療以及單純化療4種方法進行治療，研究結(jié)果顯示，初始放療的完全緩解率顯著優(yōu)于初始化療患者，單純放療組的5年總生存時間和無進展生存期與放療聯(lián)合化療組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[25]。由于腫瘤對化療相對耐藥，長療程的常規(guī)化療可導(dǎo)致較多的患者在化療中局部或遠處結(jié)外器官進展，這是早期患者化療療效差的主要原因。國內(nèi)有學(xué)者認為，老年NK/T細胞淋巴瘤患者具有更多的合并癥以及更多的治療相關(guān)死亡，在化療和放療時應(yīng)高度關(guān)注，在放療未獲益的情況下，應(yīng)慎用化療。

對于廣泛期患者(ⅢE-ⅣE)，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療模式。多采用化療為基礎(chǔ)的綜合治療。由于該類腫瘤對化療藥物不敏感且老年患者心血管方面的合并癥多，當(dāng)前國外針對非蒽環(huán)類藥物和自體干細胞解救下的大劑量化療開展了廣泛的研究顯示，異環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+依托泊苷方案在治療結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤上取得了較好的療效[26]。近年來，有學(xué)者提倡使用左旋天冬酰胺酶治療鼻型NK/T細胞淋巴瘤，左旋天冬酰胺能特異性表達于淋巴樣細胞，左旋天冬酰胺酶可以分解左旋天冬酰胺，從而抑制腫瘤蔓延惡化。有研究顯示，用類固醇+甲氨蝶呤+異環(huán)磷酰胺+左旋天冬酰胺酶+依托泊苷方案治療進展期鼻型NK/T細胞淋巴瘤取得了較好的療效[27-28]。

4 展 望

隨著人口老齡化的加重，人們對老年惡性腫瘤，尤其是老年淋巴瘤的關(guān)注也越來越多。利妥昔單抗等新藥物的使用和重組人粒細胞刺激因子的支持，提高了老年NHL的治療效果，增加了老年患者化療的耐受性，降低了化療的不良反應(yīng)。但目前缺乏對老年淋巴瘤進行分子水平層面的研究，應(yīng)用新型分子生物學(xué)工具有望發(fā)現(xiàn)與年齡相關(guān)的淋巴瘤的差異，并從分子水平上對老年NHL的預(yù)后進行預(yù)測，同時尋找新的治療靶點，篩選出合適的靶向治療藥物，以提高療效，減少不良反應(yīng)。

[1] 熊蓓,陳燕.老年惡性淋巴瘤的臨床特點和療效分析[J].臨床血液學(xué)雜志,2006,19(5):276-278.

[2] Bassig BA,Lan Q,Rothman N,etal.Current understanding of lifestyle and environmental factors and risk of non-Hodgkin lymphoma:an epidemiological update[J].J Cancer Epidemiol,2012,2012:978930.

[3] 陳萬青,張思維,鄭榮壽,等.中國腫瘤登記地區(qū) 2007 年腫瘤發(fā)病和死亡分析[J].中國腫瘤,2011,20(3):162-169.

[4] Foucar K.Diagnostic Pathology:Blood and Bone Marrow[M].Amirsys Pub,2012,38(5)211-215.

[5] Wang J,Wu X,Shen Y,etal.Paediatric lymphoma in China:a clinicopathological study of 213 cases[J].Pathology,2012,44(7):622-625.

[6] 蔡力力,朱宏麗,冉海紅,等.老年彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床病理學(xué)特征及療效分析-附15例報告[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2013,34(10):1003-1006.

[7] Van Spronsen DJ,Janssen-Heijnen ML,Lemmens VE,etal.Independent prognostic effect of co-morbidity in lymphoma patients:results of the population-based Eindhoven Cancer Registry[J].Eur J Cancer,2005,41(7):1051-1057.

[8] 王蘭萍,鄭美芳,李敏婕,等.臨床分析老年非霍奇金淋巴瘤治療思考[C]//第十一屆中國抗癌協(xié)會全國淋巴瘤學(xué)術(shù)大會教育論文集,天津,2009：450-451.

[9] 沈麗達,張燦珍,任宏軒,等.非霍奇金淋巴瘤合并糖尿病患者的治療體會[J].腫瘤研究與臨床,2006,18(6):391-392.

[10] 陳碧云,曲雙,謝穎,等.心功能指標(biāo)監(jiān)測老年淋巴瘤蒽環(huán)類藥物心臟毒性的意義[J].中國實驗診斷學(xué),2012,16(10):1875-1877.

[11] Sawaya H,Sebag IA,Plana JC,etal.Assessment of Echocardiography and Biomarkers for the Extended Prediction of Cardiotoxicity in Patients Treated With Anthracyclines,Taxanes,and TrastuzumabClinical Perspective[J].Circ Cardiovas Imaging,2012,5(5):596-603.

[12] Johnston KM,Marra CA,Connors JM,etal.Cost-effectiveness of the addition of rituximab to CHOP chemotherapy in first-line treatment for diffuse large B-cell lymphoma in a population-based observational cohort in British Columbia,Canada[J].Value Health,2010,13(6):703-711.

[13] Habermann TM,Weller EA,Morrison VA,etal.Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma[J].J Clin Oncol,2006,24(19):3121-3127.

[14] Coiffier B,Feugier P,Mounier N,etal.Long-term results of the GELA study comparing R-CHOP and CHOP chemotherapy in older patients with diffuse large B-cell lymphoma show good survival in poor-risk patients[C].J Clin Oncol(Meeting Abstracts),2007,25(18 Suppl):8009.

[15] Lu HJ,Huang YC,Liu CY,etal.Diminishing prognostic role of preexisting diabetes mellitus for patients with diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era[J].Ann Hematol,2013,92(11):1495-1501.

[16] 王學(xué)敬,李小燕,衛(wèi)燕.復(fù)發(fā)及難治性侵襲性非霍奇金淋巴瘤的治療[J].醫(yī)學(xué)綜述,2002,8(5):276-278.

[17] 姜莉,陳艷,趙麗娜.GDP 和 DICE 方案治療老年晚期復(fù)發(fā)難治性彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2012,20(9):1921-1923.

[18] Ohmachi K,Niitsu N,Uchida T,etal.Multicenter Phase II Study of Bendamustine Plus Rituximab in Patients With Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma[J].J Clin Oncol,2013,31(17):2103-2109.

[19] Coleman M,Martin P,Ruan J,etal.Prednisone,etoposide,procarbazine,and cyclophosphamide(PEP-C) oral combination chemotherapy regimen for recurring/refractory lymphoma:Low-dose metronomic,multidrug therapy[J].Cancer,2008,112(10):2228-2232.

[20] 李潮,李靜,張照果.老年胃惡性淋巴瘤的臨床特點與病理學(xué)分型[J].中國老年學(xué)雜志,2011,31(12):2179-2181.

[21] Zullo A,Hassan C,Cristofari F,etal.Gastric low-grade mucosal-associated lymphoid tissue-lymphoma:Helicobacter pylori and beyond[J].World J Gastrointest Oncol,2010,2(4):181-186.

[22] 萬瑩,楊敏,任鈺輝,等.老年原發(fā)性胃惡性淋巴瘤的診治體會[J].南通大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版,2012,32(6):571-573.

[23] Zelenetz AD,Abramson JS,Advani RH.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Non-Hodgkin′s Lymphomas[J].J Natl Compr Canc Netw,2010,8(3):288-334.

[24] Au WY,Weisenburger DD,Intragumtornchai T,etal.Clinical differences between nasal and extranasal natural killer/T-cell lymphoma:a study of 136 cases from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project[J].Blood,2009,113(17):3931-3937.

[25] Li YX,Yao B,Jin J,etal.Radiotherapy as primary treatment for stage IE and IIE nasal natural killer/T-cell lymphoma[J].J Clin Oncol,2006,24(1):181-189.

[26] Lee J,Suh C,Park YH,etal.Extranodal natural killer T-cell lymphoma,nasal-type:a prognostic model from a retrospective multicenter study[J].J Clin Oncol,2006,24(4):612-618.

[27] Lee KW,Yun T,Kim DW,etal.First-line ifosfamide,methotrexate,etoposide and prednisolone chemotherapy+/-radiotherapy is active in stage I/II extranodal NK/T-cell lymphoma[J].Leuk lymphoma,2006,47(7):1274-1282.

[28] Yamaguchi M,Kwong YL,Kim WS,etal.PPhase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV,relapsed,or refractory extranodal natural killer(NK)/T-cell lymphoma,nasal type:the NK-Cell Tumor Study Group study[J].J Clin Oncol,2011,29(33):4410-4416.