炎性衰老與心血管疾病

張 爍(綜述)，陳月云(審校)

(1.皖南醫(yī)學(xué)院，安徽 蕪湖 241000； 2.皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，安徽 蕪湖 241001)

隨著社會(huì)人口老齡化的推進(jìn)，我國(guó)心血管疾病的發(fā)病和病死率一直持續(xù)上升，根據(jù)世界衛(wèi)生組織2012年發(fā)表的世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒所示，我國(guó)心血管病患者目前大約有2.3億人，每年約有300萬(wàn)人死于心血管疾病，而衰老是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。炎性衰老是一種隨增齡出現(xiàn)的慢性低度促炎癥狀態(tài)，近年來(lái)被視為機(jī)體衰老進(jìn)程速率和壽命的一個(gè)決定因素。該文通過(guò)闡述炎性衰老的發(fā)病機(jī)制，以及與之高度相關(guān)的炎性因子(白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子、microRNA21)為切入點(diǎn)，研究炎性衰老在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展中所起的作用，以及抗炎治療對(duì)心血管疾病的影響，對(duì)心血管疾病的預(yù)防和治療提供新的思路和方向。

1 炎性衰老的研究現(xiàn)狀

自然衰老與心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。炎性衰老首先由Franceschi提出，指機(jī)體在自然衰老過(guò)程中出現(xiàn)的慢性促炎性反應(yīng)狀態(tài)進(jìn)行性增高的現(xiàn)象[1]。近年來(lái)，很多研究均發(fā)現(xiàn)年齡相關(guān)性疾病，如阿爾茨海默病[2]、帕金森病、2型糖尿病及胰島素抵抗、骨質(zhì)疏松[3]等疾病的發(fā)病機(jī)制與炎性衰老密切相關(guān)，同時(shí)越來(lái)越多的證據(jù)提示炎性衰老在老年心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。

1.1炎性衰老的發(fā)生機(jī)制 炎性衰老的發(fā)生機(jī)制仍尚未完全闡明，現(xiàn)有以下幾種學(xué)說(shuō)。

1.1.1氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō) 自從Rajindar S.Sohal教授于20世紀(jì)90年代首先提出了氧化應(yīng)激概念并指出其與衰老密切相關(guān)以來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)指出氧化應(yīng)激在年齡相關(guān)性疾病發(fā)生、發(fā)展中起著維持慢性低度炎癥狀態(tài)的作用[4]。近期研究發(fā)現(xiàn)，隨著衰老的進(jìn)展，機(jī)體內(nèi)氧化、抗氧化逐漸失平衡，過(guò)量的氧自由基可通過(guò)核因子κB及嗜中性白細(xì)胞堿性磷酸酶3炎性小體兩條途徑來(lái)介導(dǎo)腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1β的產(chǎn)生，并維持、促進(jìn)炎性反應(yīng)[5-6]。

1.1.2細(xì)胞因子學(xué)說(shuō) 該學(xué)說(shuō)指出，自然衰老進(jìn)程中，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)重建能夠?qū)е侣源傺仔苑磻?yīng)狀態(tài)。衰老細(xì)胞會(huì)分泌生長(zhǎng)因子、蛋白酶、細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素1β、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素15、白細(xì)胞介素18，這些炎性因子水平的升高是導(dǎo)致并維持高促炎性反應(yīng)狀態(tài)的主要原因[7]。

1.1.3自噬和DNA損傷學(xué)說(shuō) 在衰老進(jìn)程中，自噬的清除能力逐漸下降，從而使功能失調(diào)的線粒體和蛋白大量積累，導(dǎo)致活性氧產(chǎn)物增多和氧化應(yīng)激，從而引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使炎性反應(yīng)增強(qiáng)和衰老加速[8]。研究發(fā)現(xiàn)，隨著衰老的進(jìn)展，DNA損傷逐漸積累，部分干細(xì)胞和基質(zhì)成纖維細(xì)胞會(huì)分化為能過(guò)表達(dá)促炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞，使多層狀細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)解體，也導(dǎo)致炎性衰老[9]。

1.2炎性衰老的生物學(xué)標(biāo)志物 由于炎性因子在炎性衰老的進(jìn)程中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用，現(xiàn)在對(duì)于炎性衰老的研究主要以炎性細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)為切入點(diǎn)，到目前為止，炎性衰老尚缺乏準(zhǔn)確、公認(rèn)的生物學(xué)標(biāo)志物。近年越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，血清中白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α隨年齡增高而增高，并參與了大多數(shù)年齡相關(guān)性疾病的發(fā)病機(jī)制[10]。C反應(yīng)蛋白是由白細(xì)胞介素6介導(dǎo)的肝臟產(chǎn)生的急性期蛋白，但它也是一種非常有用的炎性衰老的標(biāo)志物，在臨床實(shí)踐中已經(jīng)成為心血管疾病及其他年齡相關(guān)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子[11]。最近還發(fā)現(xiàn)患有心血管疾病的人群血循環(huán)中microRNA21水平較同齡的健康人群要高，而在長(zhǎng)壽家族中血microRNA 21水平較對(duì)照組要低，表明microRNA 21可能是另外一種與衰老有密切相關(guān)的炎性生物標(biāo)志物[12]。

2 炎性衰老的相關(guān)疾病

2.1炎性衰老與原發(fā)性高血壓 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制除了與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)、腎性水鈉潴留、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常及胰島素抵抗等機(jī)制有關(guān)外,炎性衰老在原發(fā)性高血壓的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。從高血壓的發(fā)生、發(fā)展到靶器官的損害，血管的慢性炎癥均有全程參與。在Attica(阿提卡)大規(guī)模人群調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn),在高血壓前期，即血壓處于120～139/80～89 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)的人群中，有31%人群血清C反應(yīng)蛋白增高，32%人群腫瘤壞死因子α增高,10%人群白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高,表明高血壓前期可能就已經(jīng)開(kāi)始了慢性炎癥狀態(tài)[13]。Bautista等[14]對(duì)白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α、C反應(yīng)蛋白與高血壓發(fā)生關(guān)系進(jìn)行交叉對(duì)照研究，校正性別、體質(zhì)量指數(shù)等變量后發(fā)現(xiàn)，血清白細(xì)胞介素6顯著升高者隨增齡發(fā)展成為高血壓的可能性為正常對(duì)照組的2倍,表明白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α、C反應(yīng)蛋白可能是原發(fā)性高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示其在原發(fā)性高血壓病理過(guò)程發(fā)揮重要作用。

2.2炎性衰老與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致的以脂質(zhì)沉積和慢性炎性反應(yīng)為特點(diǎn)的血管壁病變，現(xiàn)在有越來(lái)越多的證據(jù)證明動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展及不穩(wěn)定斑塊的破裂與血管慢性炎癥狀態(tài)密切相關(guān)，在高血壓、脂代謝紊亂、有煙酒史等高危因素的基礎(chǔ)上，隨增齡出現(xiàn)的慢性低度炎癥狀態(tài)可加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，即使在相對(duì)健康的衰老過(guò)程中，趨化因子、黏附因子、一氧化氮合酶等都處于持續(xù)的表達(dá)中，血清中數(shù)種炎性標(biāo)志物腫瘤壞死因子α、可溶性血管細(xì)胞黏附分子1、可溶性E選擇素、白細(xì)胞介素6、單核細(xì)胞趨化蛋白1的水平均與年齡增加呈正相關(guān)，并且獨(dú)立于心血管疾病的其他高危因素[15]。高水平的炎性因子水平為血管的老化及功能障礙、內(nèi)皮細(xì)胞的加速凋亡提供了一個(gè)促炎癥狀態(tài)的微環(huán)境。另有研究顯示，動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等均表達(dá)炎性因子，其中單核細(xì)胞趨化蛋白1、基質(zhì)金屬蛋白酶9、腫瘤壞死因子α和胰島素樣生長(zhǎng)因子1在動(dòng)脈粥樣硬化中顯著高表達(dá)，它們通過(guò)趨化炎性細(xì)胞向血管損傷部位浸潤(rùn)，造成了動(dòng)脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定[16]。

2.3炎性衰老與慢性心房顫動(dòng) 慢性心房顫動(dòng)(房顫)是老年人最常見(jiàn)的心律失常之一，其發(fā)病率隨年齡增加而增加，現(xiàn)在認(rèn)為房顫的發(fā)生、驅(qū)動(dòng)和維持不僅與心房重構(gòu)及電重構(gòu)有關(guān)，而且與氧化應(yīng)激、離子通道和炎癥等有密切關(guān)系，Li等[17]在比較305例房顫患者(其中有68例孤立性房顫)與150例對(duì)照組的血清炎性因子水平，發(fā)現(xiàn)房顫患者血清白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8、白細(xì)胞介素10、腫瘤壞死因子α、單核細(xì)胞趨化蛋白1、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、N端腦鈉肽前體水平較對(duì)照組顯著升高，且慢性房顫患者腫瘤壞死因子α水平有顯著升高，其中對(duì)68例孤立性房顫與237例典型房顫患者的比較中發(fā)現(xiàn)，校正性別、年齡等因素后兩組血清炎性因子水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Aviles等[18]在對(duì)一項(xiàng)有5806例人群(其中315例房顫)的橫斷面研究中，根據(jù)人群血清C反應(yīng)蛋白波動(dòng)水平做四分位數(shù)分析，發(fā)現(xiàn)上四分位數(shù)人群中患有房顫的人數(shù)比下四分位數(shù)人群的比例顯著升高，并對(duì)剩下的5491例非房顫患者進(jìn)行7～8年的跟蹤動(dòng)態(tài)分析，發(fā)現(xiàn)在C反應(yīng)蛋白水平相對(duì)高的人群中發(fā)生房顫的概率顯著升高，提示C反應(yīng)蛋白不僅與持續(xù)存在的房顫有緊密關(guān)系，而且還可能是未來(lái)發(fā)生房顫的預(yù)測(cè)指標(biāo)。這些研究均提示慢性持續(xù)性炎癥參與了房顫的病理過(guò)程，隨著年齡的增長(zhǎng)，循環(huán)系統(tǒng)促炎因子與抑制因子失衡，使得心臟局部發(fā)生慢性炎癥損傷，促進(jìn)了心律失常的發(fā)生與維持，因此控制炎癥在某種意義上對(duì)慢性房顫的治療和預(yù)防有一定的現(xiàn)實(shí)意義。

2.4炎性衰老與腹主動(dòng)脈瘤 有研究顯示，炎性衰老是腹主動(dòng)脈瘤病理發(fā)展的驅(qū)動(dòng)因素之一。Halpern等[19]對(duì)腹主動(dòng)脈瘤的形成過(guò)程進(jìn)行了動(dòng)態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)在腹主動(dòng)脈瘤形成的早期，動(dòng)脈內(nèi)壁即存在炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，通過(guò)產(chǎn)生白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α等炎性因子，激活間質(zhì)細(xì)胞、調(diào)節(jié)基質(zhì)蛋白酶的產(chǎn)生，使細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生、降解過(guò)程失平衡，最終導(dǎo)致彈性纖維和膠原纖維損傷逐步加重,腹主動(dòng)脈的擴(kuò)張亦逐步加重。

2.5炎性衰老與慢性心力衰竭 心力衰竭是各種心臟疾病終末期的共同通路，病理表現(xiàn)為心臟結(jié)構(gòu)重塑及收縮、舒張功能減退，但大量的臨床研究和實(shí)驗(yàn)均支持增齡本身是心臟結(jié)構(gòu)改變、功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明在健康人群中，隨增齡可出現(xiàn)左心室壁肥厚及舒張功能的減退[20-21]。進(jìn)一步研究顯示，隨著年齡增加，生命進(jìn)程中的各種應(yīng)激原、包括缺血、缺氧、感染及代謝產(chǎn)生的氧自由基等通過(guò)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，最終激活核因子κB及中性白細(xì)胞堿性磷酸酶3炎性小體等，使炎性因子白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1β、腫瘤壞死因子α等大量產(chǎn)生，抗炎性因子白細(xì)胞介素10等生成減少，炎性因子也能誘導(dǎo)氧自由基的產(chǎn)生,并通過(guò)正反饋環(huán)路發(fā)揮自我放大的作用，從而使心血管系統(tǒng)持續(xù)處于慢性炎癥狀態(tài)，加重心臟組織損傷[22]。故在心力衰竭的一定階段,應(yīng)用某些細(xì)胞因子抗體,可控制或逆轉(zhuǎn)細(xì)胞因子對(duì)心臟的抑制。

3 炎性衰老的干預(yù)對(duì)心血管疾病的影響

炎性衰老與心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生、發(fā)展的密切相關(guān)性為心血管疾病的預(yù)防和治療提供了新的方向。

3.1他汀類藥物 目前冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等心血管疾病的治療已常規(guī)使用他汀類藥，他汀類藥物不僅單純降低血清中膽固醇的水平，而且還可以減少心血管系統(tǒng)炎性反應(yīng)的發(fā)生。其短期應(yīng)用即可降低血清C反應(yīng)蛋白水平，長(zhǎng)期使用可以抑制抗原依賴性T細(xì)胞活化，還可以促進(jìn)一氧化氮的生成及纖維蛋白的降解并抑制血小板活性，進(jìn)而改善心血管疾病的預(yù)后。

3.2抗氧化劑 氧化應(yīng)激是炎性衰老的重要機(jī)制之一，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)許多營(yíng)養(yǎng)素和食物成分能發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用。各類抗氧化物酶，如超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等，這些抗氧化劑可以減緩氧化應(yīng)激帶來(lái)的心血管系統(tǒng)的損害；微量元素(如維生素C、維生素E、α-硫辛酸、類胡蘿卜素、銅、鋅、硒等)可通過(guò)增強(qiáng)抗氧化物酶的作用間接發(fā)揮抗氧化作用。因此，適量補(bǔ)充微量元素可延緩炎性衰老進(jìn)展。

3.3中藥 夏世金等[23]發(fā)現(xiàn)，淫羊藿總黃酮和淫羊藿苷可能以調(diào)控炎性細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的方式干預(yù)炎性衰老的炎性反應(yīng)，減弱促炎性反應(yīng)，使炎性衰老中促-抗炎性反應(yīng)平衡失調(diào)重新回到新的平衡狀態(tài)，達(dá)到延緩炎性衰老的目的。

4 展 望

炎癥穩(wěn)態(tài)和免疫穩(wěn)態(tài)是機(jī)體的防御功能，對(duì)機(jī)體具有保護(hù)功能，兩者共存于同一病理過(guò)程中，不可分割。目前炎性衰老側(cè)重從炎癥的角度來(lái)研究衰老，對(duì)衰老的認(rèn)識(shí)仍存在局限性，炎性衰老尚缺乏準(zhǔn)確可靠的、公認(rèn)的生物學(xué)標(biāo)志物，制約了炎性衰老的機(jī)制及抗炎性衰老策略的研究。目前針對(duì)心血管疾病的抗炎治療尚沒(méi)有明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有待進(jìn)一步探索。近來(lái)系統(tǒng)生物學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因網(wǎng)絡(luò)芯片技術(shù)等技術(shù)的發(fā)展為炎性衰老的研究帶來(lái)了新的希望，現(xiàn)階段需著重研究炎性衰老發(fā)生、發(fā)展的規(guī)律，以及衰老進(jìn)程中“炎癥向年齡相關(guān)性疾病轉(zhuǎn)化”的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控與分子機(jī)制，推動(dòng)對(duì)炎癥向疾病轉(zhuǎn)化本質(zhì)的認(rèn)識(shí)，催生可用于臨床炎癥相關(guān)疾病的早期診斷、防治模式與干預(yù)策略。

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