β3腎上腺素能受體基因多態(tài)性與心血管疾病的研究進展

張金宇(綜述)，楊毅寧(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心，烏魯木齊 830054)

心血管疾病已成為人類死亡的重要原因之一，治療心血管疾病成為廣大醫(yī)務(wù)工作者的主要任務(wù)。研究表明，與肥胖有密切關(guān)系的高血壓、脂質(zhì)代謝紊亂、糖代謝異常均是發(fā)生心血管疾病的危險因素，而β3腎上腺素能受體(β3-adrenergic receptors，β3AR)基因多態(tài)性是肥胖的遺傳標(biāo)志[1]。β3AR可能與心血管疾病危險因素明顯相關(guān)，臨床就β3AR基因多態(tài)性對心血管疾病的作用及機制目前尚不明確，該文主要探討人類β3AR基因多態(tài)性與心血管疾病的關(guān)系，為疾病診斷、預(yù)防及治療策略奠定基礎(chǔ)。

1 β3AR的組成、結(jié)構(gòu)、分布與功能

1.1β3AR的組成及結(jié)構(gòu) 與β1AR和β2AR相同，β3AR屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，是橫跨細胞膜7次的鳥嘌呤核苷酸蛋白質(zhì)，由408個氨基酸組成，其氨基酸序列是由7層21～23個疏水氨基酸構(gòu)成的7個跨區(qū)，及連接這些跨膜區(qū)的4個細胞外功能區(qū)(e1～e4)和4個細胞內(nèi)功能區(qū)(i1～i4)所組成，這些疏水氨基酸是兒茶酚胺與β3AR的連接位點，其中β3AR第三個細胞內(nèi)環(huán)對G蛋白偶聯(lián)起決定性作用。人類和鼠的β3AR基因均位于第8號染色體上，其中人類的位于8p11.1～8p12，包括2個外顯子和1個內(nèi)含子，鼠的位于8A2～A4，包括3個外顯子和2個內(nèi)含子，而β1AR和β2AR缺乏內(nèi)含子。

1.2β3AR的分布及功能

1.2.1β3AR的分布 人類最先在皮下脂肪組織和大網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)β3AR，后來有研究者發(fā)現(xiàn)在前列腺、膽囊、胃腸道、支氣管平滑肌、骨骼肌乃至心肌中均有β3AR的存在。研究人類組織中β3AR mRNA的轉(zhuǎn)錄時發(fā)現(xiàn)，β3AR mRNA廣泛存在于嬰幼兒腎周棕脂肪組織，β3AR mRNA的水平在深部貯存脂肪(如腎周和大網(wǎng)膜)較高，而在皮下脂肪較低，其表達在膽囊較高，而在結(jié)腸較低[2]。目前一致認為人類β3AR主要分布于白脂肪組織、棕脂肪組織、骨骼肌、腸道平滑肌、心臟及呼吸道。

1.2.2β3AR的功能 ①在脂肪組織中，β3AR與Gs蛋白和腺苷酸環(huán)化酶Ⅲ偶聯(lián)后激活蛋白激酶A，引起β3AR基因轉(zhuǎn)錄增加，隨后增加解偶聯(lián)蛋白I的表達水平，介導(dǎo)白脂肪組織的脂肪分解和棕脂肪組織的產(chǎn)熱作用。②在心肌組織，β3AR的激活可產(chǎn)生負性肌力的作用，減弱心肌收縮力，加重心功能惡化，通過心肌過度表達β3AR蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠模型可證實這種作用[3]。研究表明，β3AR激活后產(chǎn)生減弱心肌收縮力的機制在于應(yīng)用β3AR激動劑BRL37344可通過降低Ca2+瞬變和影響一氧化氮合酶的作用，而導(dǎo)致豚鼠心室肌負性肌力和負性變舒張效應(yīng)[4]。近年來，通過對β3AR基因剔除小鼠和轉(zhuǎn)基因鼠過度表達人的β3AR的研究進一步證實了β3AR介導(dǎo)左心室的負性肌力作用[5]。

2 β3AR基因多態(tài)性

近年來，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了38個單核苷酸多態(tài)性在人類β3AR基因的編碼區(qū)和啟動子區(qū)，目前已經(jīng)有報道的包括內(nèi)含子區(qū)域的1856位G突變?yōu)門；3′端非翻譯區(qū)3139位G突變?yōu)镃；381位C突變?yōu)門(中性突變)；外顯子上190位核苷酸的T突變?yōu)镃，引起該基因Trp64Arg突變，包括無突變基因型(Trp/Trp)和突變基因型(Trp/Arg)雜合子與(Arg/Arg)純合子。研究發(fā)現(xiàn)，β3AR基因Trp64Arg突變是唯一的功能性突變，并且對其進行了較深入的研究，其突變可引起機體脂解反應(yīng)下降，產(chǎn)熱作用減弱，因而成為胰島素抵抗、2型糖尿病、肥胖的病因之一[6-7]。β3AR基因Trp64Arg突變頻率有一定的國家和民族差異，阿拉斯加愛斯基摩人Trp64Arg突變頻率為0.38，印度Pima人Trp64Arg突變頻率為0.31，兩者的突變頻率均較高，其次是日本人，突變頻率為0.21，是高加索人的2～3倍，而中國人的突變頻率約為0.16[8]。這些寶貴的遺傳學(xué)資料將有助于從基因水平深入了解不同國家及不同民族可能存在不同的患病率，為后續(xù)篩選易患人群、易患基因、預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度及提供個體化治療具有指導(dǎo)意義。

3 β3AR與心力衰竭

3.1β3AR與心力衰竭 慢性心力衰竭是各種嚴(yán)重心臟疾病終末階段所表現(xiàn)出來的一種臨床綜合征，是一種進展性疾病，這種疾病預(yù)后不良，其患病率及病死率逐年不斷上升，但有研究證實除了目前基礎(chǔ)的抗心力衰竭藥物治療，還可通過新型的藥物治療及特殊的心臟干預(yù)措施而改善心力衰竭的預(yù)后[9]。心力衰竭時，具有負性肌力作用的β3AR在衰竭的心臟中表達增加，因缺乏環(huán)腺苷酸依賴蛋白激酶和G蛋白偶聯(lián)受體激酶磷酸化的同源系列，不會發(fā)生脫敏。由于交感神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)激活，β3AR隨著兒茶酚胺濃度的增加而上調(diào)，當(dāng)β1AR、β2AR介導(dǎo)的反應(yīng)降低時，β3AR介導(dǎo)的反應(yīng)可以保留。在心力衰竭早期，β3AR途徑激活，產(chǎn)生內(nèi)源性一氧化氮，阻止了過度表達β1AR和β2AR的有害作用，是防止心肌損傷的一種保護途徑。產(chǎn)生的一氧化氮可以改善心臟的舒張性能，改善左室舒張壓[10]。當(dāng)心力衰竭進展至晚期，由于β1AR的持續(xù)下調(diào)，β3AR的持續(xù)上調(diào)，這種代償機制失衡，打破了兒茶酚胺對心肌正性肌力和負性肌力之間的平衡，并且β3AR促進心肌細胞凋亡，導(dǎo)致心室重構(gòu)，心功能進一步惡化，這時應(yīng)用β3AR阻滯劑可能使心力衰竭患者獲益更多[11]。Gan等[12]研究證實，應(yīng)用β3AR阻滯劑可通過抑制其減弱心肌收縮力作用及心肌重構(gòu)等途徑，改善心力衰竭大鼠的心功能。

3.2β3AR mRNA表達與心力衰竭 目前關(guān)于β3AR基因多態(tài)性與心力衰竭的研究較少，但對于β3AR mRNA在心力衰竭心肌中的表達有陽性發(fā)現(xiàn)。Zhao等[13]研究證實,心力衰竭大鼠心房中β3AR mRNA表達明顯增高。在心力衰竭患者的血清中可產(chǎn)生較高抗β3AR的自身抗體濃度水平，可引起負性肌力和心率變時性的作用，從而加重心功能惡化，這可能在心力衰竭病理生理學(xué)機制中起著重要的作用[14]。

3.3β3AR與心室重構(gòu) 因心力衰竭是一種進展性疾病，一旦發(fā)生，即使沒有新的心肌損害，仍可不斷發(fā)展，主要表現(xiàn)為心室增大、擴張，向球形發(fā)展，即心臟重構(gòu)，因此防止心臟重構(gòu)的啟動和進展是治療心力衰竭的關(guān)鍵。研究表明，β3AR阻滯劑(SR59230和卡維洛爾)可以使大鼠心力衰竭時的β3AR、一氧化氮和環(huán)鳥苷酸的水平下降和表達降低，從而改善心臟的收縮及舒張功能，減輕心臟重構(gòu)[12,15]。

β3AR在心力衰竭的進程中發(fā)揮著重要的作用，關(guān)于β3AR的研究可為臨床治療心力衰竭提供新的思路和新的治療方案。

4 β3AR基因多態(tài)性與高血壓

Bracale等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重肥胖患者中代謝綜合征的患病率普遍增高，β3AR基因多態(tài)性與男性肥胖患者的胰島素抵抗明顯相關(guān)。肥胖被認為是原發(fā)性高血壓發(fā)病的危險因素之一，因此有研究者認為，β3AR基因多態(tài)性與收縮壓升高有關(guān)，并為原發(fā)性高血壓的候選基因之一[17-18]。Iwamoto等[19]進行的隊列研究中也發(fā)現(xiàn)，β3AR基因Trp64Arg多態(tài)性是高血壓患者患心血管疾病的危險因素。Mo等[20]研究認為，在肥胖高血壓患者中β3AR基因Trp64Arg多態(tài)性頻率較非肥胖高血壓患者顯著升高，Trp64Arg多態(tài)性與中國男性肥胖高血壓患者相關(guān)。Ringel等[21]研究德國2型糖尿病患者β3AR基因Trp64Arg變異與血壓和血管并發(fā)癥之間的關(guān)系時證實，這一變異與男性2型糖尿病患者的高血壓相關(guān)聯(lián)。有研究者對上述結(jié)論尚存在分歧，Nagano等[22]研究認為在日本的精神分裂癥患者中，β3AR基因多態(tài)性與肥胖、2型糖尿病、脂類代謝紊亂、高血壓無關(guān)。Pamies-Andreu等[23]研究也證實，β3AR基因Trp64Arg多態(tài)性與原發(fā)性高血壓無相關(guān)性。通過研究不同人群β3AR基因Trp64Arg多態(tài)性與原發(fā)性高血壓之間的關(guān)系，明確不同人群、不同地區(qū)β3AR基因Trp64Arg基因型頻率，可以從肥胖、高血脂、胰島素抵抗等危險因素方面探討原發(fā)性高血壓的遺傳機制，尋找高血壓發(fā)病的遺傳易患性，為高血壓的早期預(yù)防及診治提供科學(xué)的理論依據(jù)。

5 β3AR基因多態(tài)性與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的危險因素有痛風(fēng)、肥胖、胰島素抵抗、糖尿病等，有研究表明，β3AR基因Trp64Arg多態(tài)性與上述危險因素均有明顯相關(guān)性，故推斷β3AR基因Trp64Arg多態(tài)性可能與冠心病的發(fā)病機制有關(guān)[24-25]。Yoshida等[26]發(fā)現(xiàn)，β3AR基因多態(tài)性和低密度脂蛋白的心肌梗死相關(guān)。Zafarmand等[27]進行β3AR基因Trp64Arg多態(tài)性與冠心病關(guān)系的Meta分析時發(fā)現(xiàn)，在健康的荷蘭女性，β3AR基因Trp64Arg多態(tài)性與冠心病或急性心肌梗死無相關(guān)性，得出β3AR基因Trp64Arg多態(tài)性不是冠心病的風(fēng)險增加的一個預(yù)測因子。Abu-Amero等[28]研究表明，β3AR基因Trp64Arg多態(tài)性在阿拉伯人中并不是一個預(yù)測冠心病的危險因素，然而當(dāng)合并胰島素抵抗、糖尿病、肥胖、高膽固醇血癥、高脂血癥、高血壓等冠心病危險因素，這種多態(tài)性可能被用作來預(yù)測冠心病。關(guān)于β3AR基因多態(tài)性與冠心病及其危險因素的研究結(jié)論尚存在爭議，這也提示不同國家、地區(qū)、種族該基因突變在冠心病發(fā)病中的作用存在差異，為今后的研究提供寶貴的線索，待今后擴大樣本量進行多因素、多層次的更深入的研究，為冠心病的治療提供新的契機。

6 β3AR基因多態(tài)性與心律失常

近年來，關(guān)于β3AR與心律失常的研究較少，最近有研究證實β3AR在心房中也有表達，然而，β3AR在心房顫動患者心肌重構(gòu)調(diào)節(jié)機制中的作用尚不明確。Sheng等[29]在探討β3AR在心房顫動患者心肌重構(gòu)調(diào)節(jié)機制中的作用時發(fā)現(xiàn)，β3AR可上調(diào)心房的節(jié)律，這導(dǎo)致了氧化應(yīng)激和通過調(diào)節(jié)p38絲裂原激活的蛋白激酶加重心房結(jié)構(gòu)的重構(gòu)。在高血壓合并心房顫動患者的研究中發(fā)現(xiàn)，β3AR基因的Trp64Arg多態(tài)性，在高血壓合并心房顫動的患者中等位基因Trp頻率被證明是顯著提高，而等位基因Arg頻率顯著降低，基因型Arg/Arg頻率是顯著降低[30]。有研究認為，慢性心力衰竭的患者合并各種室性心律失常與β3AR激活有關(guān)，β3AR激活通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的Ca2+可抑制心力衰竭合并室性心律失常的發(fā)生，因此β3AR對于心力衰竭合并室性心律失常的患者可能是一個新的、可行的治療策略[31]。

7 小 結(jié)

心力衰竭及心室重構(gòu)、高血壓、冠心病、心律失常等心血管疾病均與β3AR基因多態(tài)性存在一定關(guān)聯(lián)。有研究證實，β3AR Trp64Arg多態(tài)性是原發(fā)性高血壓的候選基因之一，并且β3AR基因多態(tài)性可能是某些心血管疾病的風(fēng)險因素,會影響疾病的進展。此外，β3AR基因多態(tài)性與心血管疾病的研究結(jié)論尚存在爭議，對于它在心血管疾病發(fā)病機制中的作用仍未完全闡明。目前的研究主要是關(guān)于β3AR基因的一個單核苷酸多態(tài)性與疾病之間的相關(guān)性,尚需要更多關(guān)于β3AR基因的某一單體型，甚至“功能單體型”與某些心血管疾病的關(guān)系及更多國家地區(qū)、多種族對比、大樣本量的研究進行更深入的探討，為今后的臨床診療實踐提供最可靠的理論依據(jù)。

[1] Baturin AK,Pogozheva AV,Sorokina EIu,etal.The Trp64Arg polymorphism of beta3-adrenoreceptor gene study in persons with overweight and obesity[J].Vopr Pitan,2012,81(2):23-27.

[2] Krief S,Lonnqvist F,Raimbault S,etal.Tissue distribution of beta3-adrenergic receptor mRNA in man[J].J Clin Invest,1993,91(1):344-349.

[3] Grimm M,Brown JH.Beta-adrenergic receptor signaling in the heart role of CaMKII[J].J Mol Cell Cardiol,2010,48(2):322-330.

[4] Kitamura T,Onishi K,Dohi K,etal.The negative inotropic effect of beta3-adrenoceptor stimulation in the beating guinea pig heart[J].J Cardiovasc Pharmacol,2000,35(5):786-790.

[5] Brixius K,Bloch W,Ziskoven C,etal.Beta3-adrenergic eNOS stimulation in left ventricular murine myocardium[J].Can J Physiol Pharmacol,2006,84(10):1051-1060.

[6] Walston J,Silver K,Bogardus C,etal.Time of onset of non-insulin-dependent diabetes mellitus and genetic variation in the beta3-adrenergic receptor gene[J].N Engl J Med,1995,333(6):343-347.

[7] H?jlund K,Christiansen C,Bj?rnsbo KS,etal.Energy expenditure,body composition and insulin response to glucose in male twins discordant for the Trp64Arg polymorphism of the beta3-adrenergic receptor gene[J].Diabetes Obes Metab,2006,8(3):322-330.

[8] Sakane N,Yoshida T,Umekawa T,etal.β3-adrenergic-receptor polymorphism:ag enetic marker for visceral fat obesity and the insulin resistance syndrome[J].Diabetologia,1997,40(2):200-204.

[9] H?gye M,Forster T.Chronic heart failure with impaired left ventricular function(systolic heart failure)[J].Orv Hetil,2012,153(51):2021-2029.

[10] Barbier J,Mouas C,Rannou-Bekono F,etal.Existence of beta(3)-adrenoceptors in rat heart:functional implications[J].Clin Exp Pharmacol Physiol,2007,34(8):796-798.

[11] Wu T,Wang L.beta(3)-Adrenoceptor antagonism improves clinical outcomes of chronic heart failure[J].Med Hypotheses,2007,69(5):1114-1116.

[12] Gan RT,Li WM,Xiu CH,etal.Chronic blocking of beta3-adrenoceptor ameliorates cardiac function in rat model of heart failure[J].Chin Med J(Engl),2007,120(24):2250-2255.

[13] Zhao Q,Zeng F,Liu JB,etal.Upregulation of β3-adrenergic receptor expression in the atrium of rats with chronic heart failure[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther,2013,18(2):133-137.

[14] Li MX,Wang XL,Tang JN,etal.Distribution and property of anti-beta3-adrenoceptor autoantibody in patients with heart failure[J].Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi,2005,33(12):1114-1118.

[15] Zhao Q,Wu TG,Jiang ZF,etal.Effect of beta-blockers on beta3-adrenoceptor expression in chronic heart failure[J].Cardiovasc Drugs Ther,2007,21(2):85-90.

[16] Bracale R,Pasanisi F,Labruna G,etal.Metabolic syndrome and ADRB3 gene polymorphism in severely obese patients from South Italy[J].Eur J Clin Nutr,2007,61(10):1213-1219.

[17] Erhardt E,Czakó M,Csernus K,etal.The frequency of Trp64Arg polymorphism of the beta3-adrenergic receptor gene in healthy and obese Hungarian children and its association with cardiovascular risk factors[J].Eur J Clin Nutr,2005,59(8):955-959.

[18] Masuo K,Katsuya T,Fu Y,etal.Beta2-and beta3-adrenergic receptor polymorphisms are related to the onset of weight gain and blood pressure elevation over 5 years[J].Circulation,2005,111(25):3429-3434.

[19] Iwamoto Y,Ohishi M,Yuan M,etal.β-Adrenergic receptor gene polymorphism is a genetic risk factor for cardiovascular disease:a cohort study with hypertensive patients[J].Hypertens Res,2011,34(5):573-577.

[20] Mo W,Zhang GG,Yang TL,etal.The genetic polymorphisms of beta3-adrenergic receptor(AR) Trp64 Arg and beta2-AR Gln27Glu are associated with obesity in Chinese male hypertensive patients[J].Clin Chem Lab Med,2007,45(4):493-498.

[21] Ringel J,Kreutz R,Distler A,etal.The Trp4Arg polymorphism of the beta3-adrenergic receptor gene is associated with hypertension in men with type 2 diabetes mellitus[J].Am J Hypertens,2000,13(9):1027-1031.

[22] Nagano T,Matsuda Y,Tanioka T,etal.No association of the Trp64Arg mutation of the beta3-adrenergic receptor gene with obesity,type 2 diabetes mellitus,hyperlipidemia,and hypertension in Japanese patients with schizophrenia[J].J Med Invest,2005,52(1/2):57-64.

[23] Pamies-Andreu E,García-Lozano R,Palmero-Palmero C,etal.Genetic variation in the beta-3-adrenergic receptor in essential hypertension[J].Life Sci,2000,67(4):391-397.

[24] Widen E,Lehto M,Kanninen T,etal.Asseciation of a Polymorphism in the β3-Adrenergic-Receptor Gene with Features of the Insulin Resistance Syndrome in Finns[J].N Engl J Med,1995,333(6):348-352

[25] Erhardt E,Czakó M,Csernus K,etal.The frequency of Trp64 Arg polymorphism of the beta3-adrenergic receptor gene in healthy and obese Hungarian children and its associ-ation with cardiovascular risk factors[J].Eur J Clin Nutr,2005,59(8):955-959.

[26] Yoshida T,Yajima K,Hibino T,etal.Association of gene polymorphisms with myocardial infarction in individuals with different lipid profiles[J].Int J Mol Med,2007,20(4):581-590.

[27] Zafarmand MH,van der Schouw YT,Grobbee DE,etal.T64A polymorphism in beta3-adrenergic receptor gene(ADRB3) and coronary heart disease:a case-cohort study and meta-analysis[J].J Intern Med,2008,263(1):79-89.

[28] Abu-Amero KK,Al-Boudari OM,Mohamed GH,etal.Beta 3 adrenergic receptor Trp64Arg polymorphism and manifestation of coronary artery disease in Arabs[J].Hum Biol,2005,77(6):795-802.

[29] Sheng L,Shen Q,Huang K,etal.Upregulation of β3-adrenergic receptors contributes to atrial structural remodeling in rapid pacing induced atrial fibrillation canines[J].Cell Physiol Biochem,2012,30(2):372-381.

[30] Gorshkova ES,Minushkina LO,Brovkin AN,etal.Genetic predisposition to development of atrial fibrillation in patients with hypertensive disease[J].Kardiologiia,2010,50(5):19-24.

[31] Li H,Liu Y,Huang H,etal.Activation of β3-adrenergic receptorinhibits ventricular arrhythmia in heart failure through calcium handling[J].Tohoku J Exp Med,2010,222(3):167-174.