冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的研究進(jìn)展

陸 四(綜述)，孟照輝(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科 分子心血管病研究室，昆明 650032)

近年來，我國冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)發(fā)病率、病死率不斷增加，盡管對(duì)其發(fā)病原因及機(jī)制已經(jīng)有了充分的認(rèn)識(shí)，但未能完全解釋為什么部分患者的臨床癥狀明顯，而部分患者則不典型[1]。雖然可用一些原因來解釋，如冠狀動(dòng)脈狹窄程度，器官對(duì)缺血的敏感性及不同患者疼痛閾的差異，某些糖尿病患者神經(jīng)感覺差等，但臨床還發(fā)現(xiàn)癥狀典型與否與側(cè)支循環(huán)存在與否有關(guān)，認(rèn)為側(cè)支循環(huán)不但可緩解臨床癥狀，防止或減少心肌梗死面積，而且可以作為一種治療手段[1-2]，臨床上近20%冠心病患者因病變較重，不能行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)或外科冠狀動(dòng)脈旁路移植(coronary artery bypass graft,CABG)術(shù)[3]，而側(cè)支循環(huán)對(duì)冠心病患者的癥狀改善、臨床預(yù)后均有很大益處[4]。該文主要對(duì)冠心病側(cè)支循環(huán)形成的機(jī)制、影響因素及臨床意義等進(jìn)行綜述。

1 側(cè)支循環(huán)的概述

側(cè)支循環(huán)為人體血管之間，包括動(dòng)脈與動(dòng)脈，靜脈與靜脈，甚至動(dòng)脈與靜脈可直接血管間的吻合支，正常情況下吻合支有調(diào)節(jié)血流作用；當(dāng)血管發(fā)生嚴(yán)重狹窄或閉塞時(shí)，血流可通過吻合管繞過阻塞部位，到達(dá)遠(yuǎn)端血流分布區(qū)域，使缺血區(qū)域得到一定量的血供而不至于壞死或者減少壞死面積。心臟側(cè)支循環(huán)指同一血管或不同血管之間細(xì)小的解剖上存在的微循環(huán)血管，直徑20～350 μm，長度5 cm，其功能主要在冠狀動(dòng)脈血流供運(yùn)不足或血流中斷時(shí)為缺血區(qū)提供血流供運(yùn)，防止或減少心肌梗死面積[1,5-6]。

1.1側(cè)支循環(huán)形成過程及機(jī)制 冠狀動(dòng)脈并非終動(dòng)脈,其間有許多直徑為20～350 μm的吻合支,正常情況下處于關(guān)閉無功能狀態(tài)，當(dāng)冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞時(shí)吻合支開放，逐漸發(fā)展為有功能的側(cè)支循環(huán)，血管發(fā)生、血管生成、動(dòng)脈血管形成為側(cè)支循環(huán)形成的三個(gè)過程[1,5]。

1.2血管發(fā)生和生成及動(dòng)脈血管的形成過程 當(dāng)冠狀動(dòng)脈血流明顯減少或閉塞一定時(shí)間后，原有微血管血流量增加，在缺血缺氧及剪切力等作用下，血管母細(xì)胞移至相應(yīng)部位并分化為內(nèi)皮細(xì)胞，后者在局部增生成穩(wěn)固條索狀細(xì)胞，并伴有血管外基質(zhì)吸收，這個(gè)過程叫血管發(fā)生[2,5,7]；之后內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量及表面黏附分子、趨化因子等表達(dá)和分泌增加，骨髓來源細(xì)胞(如單核粒細(xì)胞)遷移并黏附于血管內(nèi)皮表面形成局部炎癥樣反應(yīng)[1,3,8]，炎性細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶溶解血管基質(zhì)及基膜，隨之血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣尚秃驮錾?，同時(shí)血管通透性增加[5]，單核粒細(xì)胞逐漸穿過血管壁達(dá)到周圍組織，轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，平滑肌細(xì)胞重新包繞和分泌血管外基質(zhì)、膠原，內(nèi)皮細(xì)胞(增殖)向外凸出并與新基膜黏附，形成管腔樣結(jié)構(gòu)，最終形成新的血管,這個(gè)過程叫血管生成[1,5]。血管生成是血管發(fā)生后的繼續(xù)生長、擴(kuò)大及重構(gòu)，然后變成一叢復(fù)雜、成熟脈管網(wǎng)絡(luò)。動(dòng)脈血管生成,即形成有較厚平滑肌、彈性及舒縮功能的側(cè)支循環(huán)血管[2,7]，這約需2周時(shí)間肉眼才能看到[8]。該過程中伴有最初參與血管重構(gòu)，但沒有形成有功能血管的吸收、閉塞及功能退化，只有那些稍大的血管最終能形成有功能的側(cè)支循環(huán)，其他的則最終閉塞[5]。但是，一旦動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成，即使關(guān)閉無血流通過，仍不會(huì)完全閉塞，當(dāng)急性冠狀動(dòng)脈堵塞后仍可重新恢復(fù)血流，以保護(hù)缺血心肌[1,9]。

2 側(cè)支循環(huán)形成的影響因素

目前主要認(rèn)為側(cè)支循環(huán)形成與冠狀動(dòng)脈狹窄時(shí)間、程度、血管生長因子及剪切力等因素有關(guān)。

2.1冠狀動(dòng)脈狹窄時(shí)間和狹窄程度 1964年Fulton等[10]尸檢發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈病變時(shí)間越長，側(cè)支循環(huán)形成數(shù)量就越多；Traupe等[7]和Weyers等[11]報(bào)道，冠狀動(dòng)脈狹窄程度是刺激側(cè)支循環(huán)啟動(dòng)的關(guān)鍵因素，冠狀動(dòng)脈狹窄<80%時(shí)，造影很少有側(cè)支循環(huán)存在，而冠狀動(dòng)脈狹窄>95%以上時(shí)，幾乎都會(huì)伴有側(cè)支循環(huán)存在[5,12]。而Piek等[13]認(rèn)為，冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度及心肌缺血的持續(xù)性是側(cè)支循環(huán)的影響因素，兩者均不可缺少。

2.2心肌缺血缺氧 冠狀動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致相應(yīng)心肌處于缺血低氧狀態(tài)，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其他直接或間接與血管生成有關(guān)的信使RNA表達(dá)上調(diào)[1,5]，使VEGF及其受體和轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF)β或TGF-α及其他相關(guān)細(xì)胞因子、蛋白酶分泌增多[1,11]。

2.3剪切力和應(yīng)切力 Koerselman等[1]和Traupe等[7]認(rèn)為，缺血缺氧及狹窄本身不促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成，而狹窄所產(chǎn)生的壓力階差的持續(xù)存在，是側(cè)支循環(huán)形成最重要的影響因素。因?yàn)閭?cè)支循環(huán)的內(nèi)皮細(xì)胞是由富含血氧的動(dòng)脈血供應(yīng)的，并不存在缺血缺氧情況，所以，內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管生長因子更可能是由壓力階差刺激所致。由于冠狀動(dòng)脈狹窄持續(xù)存在，造成狹窄遠(yuǎn)端血管內(nèi)壓力降低，在狹窄近端和遠(yuǎn)端形成壓力梯度，血流重新分配，使已存在的側(cè)支循環(huán)恢復(fù)血流，血流量及剪切力的增加，使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生表型變化，黏附分子及血管生長因子等生成增多，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)發(fā)生、發(fā)展[1-2]。

2.4血管生長因子 盡管上述對(duì)側(cè)支循環(huán)形成的影響因素側(cè)重點(diǎn)不一致，但這些影響因素均有血管生長因子的參與。它們?cè)谘芗?xì)胞誘導(dǎo)、增殖及血管結(jié)構(gòu)塑形方面扮演著重要角色[3]。目前發(fā)現(xiàn)的血管生長因子主要有：VEGF、纖維原細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)、胰島素源生長因子、TGF及血小板源生長因子等。

2.4.1VEGF 缺血缺氧條件下，VEGF合成分泌增多，發(fā)揮著以下6種作用：①使血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)蛋白激酶C底物磷酸化，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)及功能改變;②使血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶磷酸化，肌動(dòng)蛋白重組，引起肌質(zhì)網(wǎng)鈣釋放，肌質(zhì)內(nèi)鈣濃度升高，使一氧化氮及前列環(huán)素釋放增加，發(fā)揮擴(kuò)血管作用;②通過VEGF-1促使單核-巨噬細(xì)胞遷移并分泌多種血管生長因子，間接促進(jìn)小動(dòng)脈新生;④通過與血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)的VEGF-1受體結(jié)合，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的合成及分泌，促進(jìn)血管的新生；⑤動(dòng)員骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞進(jìn)入外周血，并向缺血組織移動(dòng)，最后分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞;⑥刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、促進(jìn)新血管生成[14-15]。

2.4.2FGF Seiler等[16]報(bào)道在缺血缺氧條件下，新生血管內(nèi)有大量FGF 信使RNA表達(dá)，促進(jìn)多種血管生長因子合成、釋放和轉(zhuǎn)導(dǎo)，對(duì)VEGF具有促進(jìn)、協(xié)同作用。FGF能刺激大血管和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移，并釋放間質(zhì)降解酶，使內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞突破外骨架而形成新生血管；FGF還能維持內(nèi)皮細(xì)胞的分化狀態(tài)，使內(nèi)皮細(xì)胞重排成管狀血管，將內(nèi)皮細(xì)胞裝配成具有管腔的毛細(xì)血管[14,16]。

2.4.3TGF-β1TGF-β1是一種強(qiáng)效血管生長因子，與其他血管生長因子一起對(duì)微血管增生起促進(jìn)作用，當(dāng)缺血時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞內(nèi)合成并分泌TGF-β1，使黏附分子E選擇素在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)受抑制，結(jié)果使細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附減弱而減輕炎癥反應(yīng)，維持血管通暢，也能激活缺血區(qū)的內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)微血管增生[14,17]。

2.4.4血小板源性生長因子 該因子能刺激內(nèi)皮細(xì)胞生長、促進(jìn)血管再生作用，尤其是血小板源性生長因子BB對(duì)側(cè)支循環(huán)及血管間吻合支的形成有很強(qiáng)的刺激作用。其機(jī)制可能是通過酶活性間接實(shí)現(xiàn)的[18]。

2.5代謝綜合征 側(cè)支循環(huán)形成還受代謝性疾病，如糖尿病、胰島素抵抗等影響。研究表明，在糖尿病、高脂血癥及高齡人群中血管生長因子表達(dá)降低，對(duì)1500例糖尿病和非糖尿病患者進(jìn)行側(cè)支循環(huán)血管血流速度測(cè)定，分別計(jì)算其冠狀動(dòng)脈血流指數(shù),發(fā)現(xiàn)兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3,19-20]。Chuang等[21]也證明，代謝綜合征使高血壓、血糖異常及向心性肥胖等冠心病危險(xiǎn)因素增加，使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，脂肪連接蛋白降低，纖溶酶原激活物抑制劑1表達(dá)升高，后者影響血管重構(gòu)及生成。最終干擾及損害已形成的側(cè)支循環(huán)血管，增加冠心病患者臨床發(fā)病率和病死率。還有膽固醇代謝障礙、血壓及吸煙年數(shù)也影響側(cè)支循環(huán)形成[3,19]。

2.6藥物和手術(shù)治療 冠心病預(yù)防或治療藥物是否影響側(cè)支循環(huán)形成還待進(jìn)一步研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及他汀類藥物對(duì)側(cè)支循環(huán)血管有重構(gòu)作用，其機(jī)制可能是通過促進(jìn)生血管基因來實(shí)現(xiàn)的[11,22-23]。Koerselman等[1]觀察到肥大細(xì)胞有增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移力，加強(qiáng)毛細(xì)微血管出芽的作用，他們甚至建議用肝素鈉來促進(jìn)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成。另外，已有側(cè)支循環(huán)患者接受了PCI術(shù)或CABG術(shù)，約半年后冠狀動(dòng)脈血流指數(shù)下降到術(shù)前的63%，但不會(huì)完全閉塞[9]。

3 側(cè)支循環(huán)分級(jí)

根據(jù)Rentrop分為4級(jí)。0級(jí):造影無可見的側(cè)支循環(huán)血管；Ⅰ級(jí):造影隱約可見側(cè)支循環(huán)血管，病變血管僅有分支顯影，主支未顯影；Ⅱ級(jí):造影可見病變血管主支及分支均顯影，但顯影程度無供血血管清晰；Ⅲ級(jí):造影顯示病變血管遠(yuǎn)端顯影與供血血管遠(yuǎn)端相同[2]。但這種分級(jí)是可變的，如球囊充氣與放氣時(shí)，側(cè)支循環(huán)級(jí)數(shù)在90 s內(nèi)會(huì)迅速升高[5]。

4 側(cè)支循環(huán)的臨床意義

4.1緩解臨床癥狀及防止心肌梗死或減少梗死面積 早在Berry等[2]的文獻(xiàn)中提到，200多年前，Heberden曾報(bào)道了1例通過每日鋸木來達(dá)到幾乎完全治愈心絞痛的患者，其原因被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈在擴(kuò)張的同時(shí)伴有側(cè)支循環(huán)形成，增加了缺血心肌的血供，達(dá)到改善癥狀的作用。現(xiàn)已清楚，在冠心病患者冠狀動(dòng)脈堵塞、血流中斷時(shí)，側(cè)支循環(huán)作為另一條血流通道以維持心肌供血，防止或減少心肌梗死面積及嚴(yán)重心力衰竭[1]。Fukai等[24]發(fā)現(xiàn)，前間壁心肌梗死患者，有豐富側(cè)支循環(huán)者較無側(cè)支循環(huán)者的梗死面積小，且可預(yù)知陳舊性心肌梗死存活的心肌。Meier等[25]證實(shí)，存在側(cè)支循環(huán)患者發(fā)生急性心肌梗死時(shí)，缺血區(qū)域的心肌細(xì)胞可能存活更多的時(shí)間，贏得更多手術(shù)機(jī)會(huì)而降低臨床病死率。

4.2反應(yīng)冠心病嚴(yán)重程度及評(píng)估預(yù)后價(jià)值 研究證實(shí)，對(duì)慢性單支、雙支病變，且心功能已代償?shù)墓谛牟』颊?，?cè)支循環(huán)能改善其臨床預(yù)后[5]。但Berry等[2]報(bào)道，與側(cè)支循環(huán)不足的Q波型心肌梗死者相比，存在豐富側(cè)支循環(huán)的Q波型心肌梗死幸存者反而預(yù)后較差，認(rèn)為側(cè)支循環(huán)只是反映病變血管的嚴(yán)重性，因?yàn)閭?cè)支循環(huán)的形成，改變了血流分級(jí)，反而不利于預(yù)后；Antoniucci等[26]也報(bào)道，在慢性穩(wěn)定性心絞痛患者中，雖然有側(cè)支循環(huán)者比無側(cè)支循環(huán)者更少發(fā)生冠狀動(dòng)脈梗死，但有側(cè)支循環(huán)的患者病死率偏高，因?yàn)殡m然側(cè)支循環(huán)對(duì)心肌血供有代償作用，但這種患者冠狀動(dòng)脈病變更嚴(yán)重，導(dǎo)致側(cè)支代償遠(yuǎn)小于冠狀動(dòng)脈病變所帶來的危害，一旦發(fā)生冠狀動(dòng)脈梗死，心肌梗死面積會(huì)更大，所以存在側(cè)支循環(huán)的患者臨床心力衰竭和病死率反而較高[1,5]。因此，對(duì)于這種慢性冠心病患者，在其形成側(cè)支循環(huán)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步促進(jìn)其側(cè)支循環(huán)形成，或許能獲益。

4.3治療性側(cè)支循環(huán) 臨床發(fā)現(xiàn)，即使通過PCI和(或)CABG術(shù)恢復(fù)缺血心肌血流供運(yùn)，但仍有約20%患者由于許多原因(如冠狀動(dòng)脈病變極嚴(yán)重、肝腎功能等限制)不能進(jìn)行上述治療，而藥物治療又不明顯，并且部分患者即使有足夠狹窄程度和時(shí)間，其側(cè)支循環(huán)也無或者不明顯[1,5,27]。因此，治療性血管新生和治療性動(dòng)脈形成這一概念隨之被提出[1,18]，啟發(fā)了學(xué)術(shù)界進(jìn)一步研究側(cè)支循環(huán)形成機(jī)制、影響因素，并運(yùn)用于臨床，是治療冠心病的另一途徑。

5 結(jié) 語

冠心病發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，雖然目前臨床上部分冠心病患者可以通過PCI或CABG術(shù)得到較滿意的治療，但仍有近20%的冠心病患者由于病變較嚴(yán)重或者本身不能耐受手術(shù)，不能進(jìn)行上述手術(shù)治療。側(cè)支循環(huán)的形成，不但可緩解臨床癥狀，防止或減少梗死面積，而且可以作為一種治療手段。所以，側(cè)支循環(huán)作用在臨床上越來越受重視，是今后冠心病預(yù)防和治療的一個(gè)研究方向，如果能主動(dòng)促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成，將是冠心病患者預(yù)防和治療的一大突破，尤其是那些不能行PCI術(shù)和CABG術(shù)的冠心病患者。

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