支氣管哮喘藥物的治療現(xiàn)狀

許建國(guó)(綜述),馬迎教(審校)

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣西 百色533000; 2.右江民族醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生與管理學(xué)院，廣西 百色533000)

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞(如嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等)、多種細(xì)胞組分及因子參與的呼吸道慢性炎癥性疾病。呼吸道炎癥是支氣管哮喘的本質(zhì)，呼吸道高反應(yīng)性和可逆性氣流受限是支氣管哮喘的特征，臨床癥狀為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等，發(fā)作時(shí)兩肺可聞及散在或彌漫的哮鳴音。支氣管哮喘常在夜間和(或)清晨發(fā)作、加劇，多數(shù)患者經(jīng)治療后或自行緩解，是常見的慢性呼吸道疾病之一。2009年《全球支氣管哮喘防治創(chuàng)議》指出，全世界約有3億支氣管哮喘患者，且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。支氣管哮喘治療以藥物為主，現(xiàn)將支氣管藥物治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 治療和控制呼吸道炎癥的藥物

1.1糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是目前控制呼吸道炎癥最為有效的藥物，其通過(guò)調(diào)控靶細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄、干擾花生四烯酸代謝、減少白三烯和前列腺素的合成、抑制炎性介質(zhì)釋放等發(fā)揮抗炎作用。

糖皮質(zhì)激素的給藥途徑有靜脈、口服和吸入。因全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)大，因而多用于支氣管哮喘的急性發(fā)作，控制癥狀首選吸入途徑。吸入型糖皮質(zhì)激素(inhaled glucocorticosteroid，ICS)主要通過(guò)抗炎、降低呼吸道高反應(yīng)性、抑制細(xì)胞黏附、減少炎性介質(zhì)所致的呼吸道內(nèi)微血管的滲漏、抑制與支氣管哮喘有關(guān)的細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄等發(fā)揮作用。目前使用的ICS主要有二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、曲安奈德等，其中以丙酸氟替卡松和布地奈德應(yīng)用最為廣泛。吸入劑量參考《支氣管支氣管哮喘防治指南》[2]。研究指出，定期低劑量皮質(zhì)激素治療將使支氣管哮喘發(fā)作次數(shù)減少或癥狀減輕，同時(shí)使支氣管哮喘的發(fā)病率及病死率顯著降低[3]。Busse等[4]研究表明，吸入糖皮質(zhì)激素治療可改善支氣管哮喘的癥狀及肺功能，并減少其他支氣管哮喘藥物的用量。

有學(xué)者建議治療兒童支氣管哮喘時(shí)，以長(zhǎng)期應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素吸入治療為佳，維持治療2年以上則更為有效[5]。吸入的糖皮質(zhì)激素大部分進(jìn)入胃腸道，在肝臟首過(guò)效應(yīng)中99%被迅速滅活，因此全身不良反應(yīng)極低。湛潔誼等[6-7]的研究指出，按照推薦劑量長(zhǎng)期規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童下丘腦-垂體-腎上腺軸功能、骨代謝及身高無(wú)明顯影響，這與許美等[8]的研究結(jié)果一致。Sahiner等[9]的研究也指出，使用中低劑量的吸入性糖皮質(zhì)激素治療(每日<400 μg/m2)不會(huì)抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能。大規(guī)模的病例對(duì)照研究顯示，吸入性糖皮質(zhì)激素不會(huì)增加患糖尿病的危險(xiǎn)性[10]。吸入糖皮質(zhì)激素的局部不良反應(yīng)有口咽部真菌感染、聲音嘶啞等，與使用頻率及時(shí)間密切相關(guān)，使用糖皮質(zhì)激素后漱口可降低發(fā)生率。吸入糖皮質(zhì)激素在當(dāng)前支氣管哮喘的治療中發(fā)揮著基礎(chǔ)、不可替代的作用，而且從已闡明的支氣管哮喘發(fā)病的機(jī)制及糖皮質(zhì)激素的起效途徑來(lái)講，隨著新型吸入劑的出現(xiàn)，吸入技術(shù)的不斷改進(jìn)，其將繼續(xù)發(fā)揮重要的作用。

1.2白三烯受體拮抗劑 白三烯受體拮抗劑能選擇性地抑制呼吸道平滑肌中炎性介質(zhì)白三烯多肽的活性，抑制血管通透性增加、呼吸道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及支氣管痙攣，抑制呼吸道高反應(yīng)性。白三烯受體拮抗劑可單獨(dú)用于輕度支氣管哮喘的治療，聯(lián)合其他藥物可用于治療中重度支氣管哮喘、阿司匹林支氣管哮喘、運(yùn)動(dòng)性支氣管哮喘、咳嗽變異型支氣管哮喘等，其推薦用于伴有過(guò)敏性鼻炎的支氣管哮喘患者的治療。

目前臨床上常用的白三烯受體拮抗劑主要是扎魯司特和孟魯司特。劉繼東[11]將68例緩解期支氣管哮喘患者分為兩組，對(duì)照組給予吸入糖皮質(zhì)激素治療，按需吸入短效β2受體激動(dòng)劑；治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上每晚加用孟魯斯特10 mg。治療后兩組患者第一秒用力呼氣量均有明顯提高，且治療組第一秒用力呼氣量提高的程度及速度優(yōu)于對(duì)照組。Kumar等[12]在早期設(shè)計(jì)的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究中指出，單用孟魯斯特治療輕度持續(xù)性支氣管哮喘與吸入低劑量糖皮質(zhì)激素相比，在肺功能指標(biāo)、支氣管哮喘癥狀評(píng)分、緩解藥物使用頻率等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多項(xiàng)研究表明，對(duì)于吸入糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合β2受體激動(dòng)劑控制不佳的支氣管哮喘患者，加用白三烯受體拮抗劑后，在肺功能、控制癥狀、提高生活質(zhì)量方面效果顯著[13-15]。胡娟等[16]報(bào)道，白三烯受體拮抗劑治療單用吸入糖皮質(zhì)激素控制不佳的阿司匹林支氣管哮喘有顯著療效。白三烯受體拮抗劑多以口服途徑給藥，患者治療依從性好，藥物不良反應(yīng)少，應(yīng)用范圍廣，對(duì)特殊類型的支氣管哮喘也有較好的治療效果[17]。

2 舒張支氣管、改善癥狀的藥物

2.1β2受體激動(dòng)劑 β2受體激動(dòng)劑通過(guò)激動(dòng)呼吸道平滑肌細(xì)胞膜上的β2受體，提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸的水平，活化蛋白激酶A，從而抑制肌漿球蛋白的磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+下降，從而達(dá)到松弛、舒張氣管平滑肌的目的。

目前，β2受體激動(dòng)劑根據(jù)選擇性可分為非選擇性激動(dòng)劑和選擇性激動(dòng)劑兩類。非選擇性激動(dòng)劑，如腎上腺素、異丙腎上腺素等，因同時(shí)能激動(dòng)β1受體，可引起心血管不良反應(yīng)，目前在治療支氣管哮喘方面應(yīng)用較少。選擇性β2受體激動(dòng)劑按作用時(shí)間可分為短效和長(zhǎng)效兩種，短效β2受體激動(dòng)劑因親水性強(qiáng)，能很快與胞膜上的β2受體結(jié)合，起效迅速，但因親脂性差，易從細(xì)胞膜脫落，因而作用持續(xù)時(shí)間短，常用于支氣管哮喘的急性發(fā)作期，常用的短效β2受體激動(dòng)劑有沙丁胺醇、特布他林；長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(long-acting β2agonists，LABA)親脂性好，不易水解，所以起效慢，但作用持久，作用時(shí)間>12 h。LABA在支氣管哮喘的治療中占重要地位，2003年全球支氣管哮喘防治創(chuàng)意(global initiativefor asthma，GINA)推薦將ICS聯(lián)合LABA作為支氣管哮喘非急性發(fā)作期中重度支氣管哮喘治療的首選方案[18]，2006年修訂的GINA以及我國(guó)制訂的支氣管哮喘防治指南仍然推薦對(duì)ICS控制不佳的支氣管哮喘首選ICS聯(lián)合LABA治療，ICS聯(lián)合LABA是治療支氣管哮喘的革命性進(jìn)展[19]。LABA不推薦單獨(dú)使用，需與適當(dāng)劑量的吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。β2受體激動(dòng)劑作用于平滑肌細(xì)胞，通過(guò)磷酸化活化無(wú)活性的糖皮質(zhì)激素受體，增強(qiáng)其對(duì)激素的敏感性，從而加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素抑制呼吸道炎癥的作用，并減少激素的用量[20]；另一方面，ICS能增強(qiáng)β2受體的轉(zhuǎn)錄及β2受體蛋白的合成，并能降低β2受體的不敏感性和耐藥性[21]。

β2受體激動(dòng)劑的主要不良反應(yīng)有骨骼肌震顫、心律失常、電解質(zhì)紊亂等，但在治療劑量下很少發(fā)生。有報(bào)道稱，LABA能增加支氣管哮喘患者的病死率及發(fā)作的危險(xiǎn)性，可掩蓋呼吸道炎癥、使β2受體敏感性下調(diào)，出現(xiàn)短效β2受體激動(dòng)劑的反應(yīng)下降及肺功能下降等問(wèn)題[22]。更值得注意的是，LABA與ICS聯(lián)合應(yīng)用半年或1年后存在療效下降、支氣管哮喘控制不良，改為單用ICS后支氣管哮喘失去控制等問(wèn)題[23]。2010年美國(guó)食品藥物管理局申明：LABA絕不應(yīng)當(dāng)單獨(dú)用于兒童或成人支氣管哮喘的治療，在任何可能的時(shí)候都應(yīng)該限制LABA的單獨(dú)使用[24]。目前，ICS聯(lián)合LABA是控制非急性發(fā)作期中重度支氣管哮喘最為常用的方案，其有效性已得到充分證實(shí)，但其長(zhǎng)期安全性正引起越來(lái)越多的關(guān)注。

2.2抗膽堿藥 抗膽堿藥通過(guò)阻斷乙酰膽堿能M受體，抑制乙酰膽堿釋放，阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)通路，降低迷走神經(jīng)興奮性，舒張支氣管平滑肌，發(fā)揮擴(kuò)張支氣管的作用。

研究指出，膽堿能神經(jīng)在支氣管收縮過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[25]，抗膽堿藥能可逆性降低膽堿能神經(jīng)的張力，可用于支氣管哮喘的治療。短效抗膽堿藥物有異丙托溴銨、甲氧托溴銨，起效迅速，作用時(shí)間短，多用于急性發(fā)作期的治療。新型長(zhǎng)效抗膽堿藥噻托溴銨能選擇性地作用于M1和M3受體，作用時(shí)間為24 h，且不易被胃腸道吸收，全身不良反應(yīng)少。Peters等[26]研究表明，噻托溴銨針對(duì)吸入低劑量激素仍未能控制哮喘癥狀者，在改善肺功能、緩解癥狀、提高生活質(zhì)量方面效果顯著，與聯(lián)合長(zhǎng)效的β2受體激動(dòng)劑相比，效果無(wú)明顯差異。相關(guān)報(bào)道進(jìn)一步指出，對(duì)于吸入大劑量激素聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑而未控制支氣管哮喘癥狀的重型患者，加用塞托溴銨治療后，在改善肺功能、提高生活質(zhì)量方面效果明顯優(yōu)于安慰劑對(duì)照組[27]。在朱珊等[28]的研究中，重度支氣管哮喘患者在應(yīng)用常規(guī)抗炎、平喘、吸氧等治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予大劑量沙美特羅氟替卡松粉吸入劑治療，治療組給予噻托溴銨粉吸入劑聯(lián)合中等劑量的沙美特羅氟替卡松粉吸入劑治療，隨訪半年，在肺功能指標(biāo)評(píng)價(jià)上，治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組，在呼吸道高反應(yīng)性，如哮喘控制測(cè)試評(píng)分、治療中急性發(fā)作次數(shù)等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。短效的抗膽堿藥物——異丙托溴銨可廣泛應(yīng)用于改善急性支氣管哮喘的發(fā)作癥狀，噻托溴銨對(duì)于吸入糖皮質(zhì)激素不能控制的支氣管哮喘、中重度支氣管哮喘、支氣管哮喘持續(xù)狀態(tài)有較好的治療效果，目前不推薦單一使用抗膽堿藥治療支氣管哮喘。

2.3茶堿 茶堿類藥物可松弛支氣管平滑肌，其非選擇性抑制磷酸二酯酶的活性，減慢環(huán)腺苷酸的水解速度，從而提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸/環(huán)鳥苷酸的比值，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平及鈣對(duì)刺激劑的敏感性降低，從而擴(kuò)張支氣管平滑肌。

茶堿類的代表藥物有茶堿、氨茶堿、多索茶堿等。近年來(lái)，茶堿類藥物緩釋、控釋劑型的發(fā)展，避免了該類藥物血藥濃度的大起大落，提高了療效，增強(qiáng)了安全性，延長(zhǎng)了作用時(shí)間。因該類藥物治療窗窄，藥物不良反應(yīng)多，且用于支氣管哮喘急性發(fā)作時(shí)與吸入速效β受體激動(dòng)劑比較無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，目前多用于吸入激素及長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑治療效果不佳的患者，部分可獲得一定的療效。多項(xiàng)臨床研究顯示，多索茶堿相對(duì)于氨茶堿，其治療支氣管哮喘時(shí)效果更好，且不良反應(yīng)少[29-30]。

3 抗IgE單克隆抗體

抗IgE單克隆抗體的作用在于阻斷游離IgE與效應(yīng)細(xì)胞(肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞)表面的lgE受體結(jié)合，對(duì)血清中IgE水平增高的支氣管哮喘患者，效果較好。近來(lái)有學(xué)者指出，抗IgE單克隆抗體治療輕度、中度、重度支氣管哮喘急性發(fā)作均有效[31]。Grimaldi-Bensouda等[32]的一項(xiàng)試驗(yàn)指出，支氣管哮喘患者在應(yīng)用抗IgE單克隆抗體治療后，住院率顯著降低。但抗IgE單克隆抗體需靜脈給藥，治療依從性差，且價(jià)格昂貴，這限制了其在臨床的應(yīng)用。

4 其他藥物

其他可用于治療支氣管哮喘的藥物有抗組胺藥、色甘酸鈉以及中醫(yī)中藥等，但它們?cè)谥夤芟委熤械牡匚幌鄬?duì)較弱。

5 結(jié) 語(yǔ)

近年來(lái)，新型藥物及新型制劑的出現(xiàn)為支氣管哮喘的治療提供了更多的選擇，同時(shí)也對(duì)臨床個(gè)體化用藥提出了更高的要求。廣大臨床醫(yī)師應(yīng)為支氣管哮喘患者制訂合理的、有效的個(gè)體化方案。相信隨著對(duì)支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，會(huì)有更多的藥物及治療方法出現(xiàn)，為支氣管哮喘的治療開創(chuàng)新的局面。

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