慢性前列腺炎的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

張斌斌綜述 白安勝審校

綜 述

慢性前列腺炎的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

張斌斌綜述 白安勝審校

前列腺炎，慢性；發(fā)病機(jī)制；治療

慢性前列腺炎是成年男性一種常見疾病，流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明[1，2]，我國(guó)50歲以下的成年男性患病率較高，其中高發(fā)年齡為31～40歲。該病具有病因復(fù)雜、經(jīng)久不愈、易反復(fù)等特點(diǎn)[3]，主要表現(xiàn)為骨盆區(qū)域疼痛或不適，持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月，可伴有不同程度的排尿刺激癥狀和性功能障礙[4]，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響[5]。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道[6]，老年前列腺增生與前列腺炎存在某種聯(lián)系，慢性前列腺炎病因比較復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全闡明，治療上應(yīng)采用綜合治療，現(xiàn)就近年來(lái)對(duì)前列腺炎的病因、發(fā)病機(jī)制及治療新進(jìn)展綜述如下。

1 病因、發(fā)病機(jī)制

1.1 病原體感染 病原微生物(如細(xì)菌、真菌、支原體、衣原體、病毒等)可作為前列腺炎的感染源。細(xì)菌感染在前列腺炎的發(fā)病中占據(jù)重要位置，前列腺炎患者細(xì)菌培養(yǎng)，90%～95%為革蘭陰性菌，其中50%～80%為大腸埃希菌[7]。Kim等[8]采用成年雄性Wistar大鼠進(jìn)行研究證實(shí)了大腸埃希菌是其重要致病原。但由于患者機(jī)體防御功能受抑制或致病菌毒力增強(qiáng)，其致病菌難以根除，長(zhǎng)期存在。

第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院在慢性前列腺炎納米菌感染方面進(jìn)行了研究[9，10]，實(shí)驗(yàn)組大鼠在尿道內(nèi)灌注納米菌混懸液,在前列腺組織中可見納米菌。與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組大鼠前列腺經(jīng)過(guò)急性、慢性炎性過(guò)程，第8周形成微小鈣化灶。另一試驗(yàn)中[11]，48例III型前列腺炎患者經(jīng)隨機(jī)分組，用納米菌特效藥物，四環(huán)素500mg/d 或安慰劑(復(fù)合維生素B)治療3個(gè)月，治療組患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，前列腺按摩液中納米菌培養(yǎng)檢出率從62.5%下降至16.7%，得出納米菌感染可能是前列腺炎的病因之一。

1.2 排尿功能失調(diào) 某些因素引起尿道括約肌頻繁地過(guò)度收縮或痙攣，導(dǎo)致膀胱出口梗阻或逼尿肌—括約肌協(xié)同失調(diào)，造成前列腺部尿道壓力升高，尿液反流入前列腺，尿酸(UA)產(chǎn)生化學(xué)性刺激，可能引起排尿異?；蚬桥鑵^(qū)域疼痛，閻鵬[12]將113例III型慢性患者分為2組，IIIA組59例，IIIB組54例，另設(shè)正常對(duì)照組21例，3組分別行國(guó)際前列腺炎評(píng)分(CPS I-P、-U、-T)，治療4周后分別測(cè)定前列腺液中WBC計(jì)數(shù)和UA濃度，認(rèn)為前列腺液中UA水平可能與前列腺炎發(fā)病有關(guān)，UA是機(jī)體細(xì)胞代謝、分解核酸及其他嘌呤類產(chǎn)物，相對(duì)分子量小，可經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，但98%被近曲小管重吸收。當(dāng)尿酸鹽結(jié)晶沉積在組織中，可引起炎性反應(yīng)。當(dāng)前列腺液中有高濃度UA時(shí)，也可能引起前列腺的炎性反應(yīng)[13]。因此認(rèn)為尿液前列腺反流是目前發(fā)病的最重要因素[14]。

前列腺炎患者50%以上存在精神心理障礙和人格特征的改變，這些因素的變化可能引起自主神經(jīng)功能紊亂，造成后尿道神經(jīng)肌肉的功能失調(diào)[15]，也是骨盆區(qū)域疼痛及排尿功能失調(diào)的原因之一。

1.3 性激素因素 前列腺是性附屬器官，依賴于性激素，因此前列腺的發(fā)生、發(fā)展、病變等均受性激素和其受體的影響。有文獻(xiàn)表明[16，17]性激素失衡是IIIb型前列腺炎發(fā)生的重要原因之一。Wilson等[18]將17β-雌二醇包埋在去勢(shì)8d后的Wistar 大鼠體內(nèi)，第36天發(fā)現(xiàn)前列腺側(cè)葉100%有明顯炎性，同時(shí)比較了睪酮與二氫睪酮對(duì)雌激素誘導(dǎo)的前列腺炎變化情況：第22天增加了植入睪酮，第36天與只植入17β-雌二醇的大鼠相比可以減輕前列腺炎的癥狀。植入二氫睪酮的大鼠，炎性反應(yīng)情況基本無(wú)變化。Sugimoto等[19]將雄性去勢(shì)Wistar大鼠，每天皮下注射1次17β-雌二醇，第31天后模型組前列腺和尿中的一系列炎性趨化因子(CCL2/MCP-1、CCL3/MIP-1α、CXCL1/CINC-1、CXCL3/CINC-2和CXCL5/LI)都升高，從組織學(xué)角度證明激素導(dǎo)致慢性前列腺炎的可能。

1.4 免疫反應(yīng)異常 有學(xué)者認(rèn)為前列腺炎可能是一種自身免疫性疾病。免疫系統(tǒng)功能較弱的患者，比較容易出現(xiàn)炎性癥狀，全身免疫功能正常的患者，感染后通常不會(huì)出現(xiàn)炎性反應(yīng)。He等[20]對(duì)門診患者前列腺按摩液中細(xì)胞因子測(cè)定過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，與健康人群和非炎性前列腺炎患者相比，炎性前列腺炎患者前列腺按摩液中IL-10與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的水平明顯增高，Sugimoto等[19]在慢性非細(xì)菌性前列腺炎大鼠模型中檢測(cè)到炎性細(xì)胞因子IL-1β與TNF-α明顯升高。He等[20]研究了慢性前列腺炎患者前列腺分泌物，發(fā)現(xiàn)II型與IIIa型前列腺炎患者前列腺液中IL-10、TNF-α等細(xì)胞因子明顯高于IIIb患者與健康對(duì)照組，且TNF-α水平和白細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)，IL-10和NIH-CPSI評(píng)分呈正相關(guān)，表明了細(xì)胞因子及腫瘤壞死因子在慢性前列腺炎發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。孫鑫波等[21]利用雙層夾心抗體ELSIA 方法，檢測(cè)巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α(MIP- 1α)和基質(zhì)金屬蛋白酶- 9(MMP-9)在15例IIIa 型、20例IIIb型前列腺炎患者和10例健康男性前列腺液中的表達(dá)情況，得出MIP-1α和MMP-9呈正相關(guān)；兩者與白細(xì)胞計(jì)數(shù)的關(guān)系不明顯；MIP-1α、MMP-9和NIH-CPSI 疼痛評(píng)分呈正相關(guān)。因此，MIP-1α、MMP- 9與Ⅲ型前列腺炎的發(fā)生發(fā)展有關(guān)系，可能與慢性前列腺炎的疼痛發(fā)生有關(guān)。

1.5 神經(jīng)調(diào)控機(jī)制 前列腺炎患者受到炎性刺激，提示患者機(jī)體已經(jīng)發(fā)生損傷或?qū)⒁艿綋p傷，機(jī)體通過(guò)神經(jīng)支配的應(yīng)激調(diào)節(jié)機(jī)體的防御系統(tǒng)從而保護(hù)機(jī)體免受損傷。長(zhǎng)期慢性損害性刺激將導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的慢性損傷，從而表現(xiàn)出一些臨床癥狀，支配前列腺的脊神經(jīng)節(jié)段為L(zhǎng)5～S2。Yang等[22]發(fā)現(xiàn)慢性前列腺炎患者會(huì)陰部和盆底對(duì)熱痛的敏感性發(fā)生了變化，表明前列腺炎患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感性增強(qiáng)。因此去除致病因素，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性增強(qiáng)依然存在[23]。Lee等[24]利用電診斷、熱敏感試驗(yàn)證明，III型前列腺炎患者產(chǎn)生的會(huì)陰部疼痛是因?yàn)閷?duì)有害刺激所誘發(fā)異常感覺所致，而大的髓鞘神經(jīng)在III型前列腺炎患者病理、生理中改變不明顯。因此引起疼痛的原因很可能在于支配前列腺的L5～S2脊神經(jīng)節(jié)段的繼發(fā)性病變，部分慢性前列腺炎疼痛可能是L5～S2脊髓節(jié)段病變引起的一種持續(xù)性神經(jīng)牽涉痛[25]。也有的學(xué)者認(rèn)為慢性前列腺炎的疼痛可能來(lái)源于單一病因或多因素的參與，并最終發(fā)展成慢性神經(jīng)調(diào)控機(jī)制的異常病理狀態(tài)，這種病理失衡的狀態(tài)很可能與脊髓神經(jīng)細(xì)胞和脊髓膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)。

1.6 其他

1.6.1 維生素D受體基因Fok I多態(tài)性與Ⅲ型前列腺炎的關(guān)系：阮黎等[26]對(duì)103例III型前列腺炎患者(A組)和 100例非前列腺炎患者(B組)采用聚合酶鏈反應(yīng)、限制性片段長(zhǎng)度的多態(tài)性(PCR．RFLP)進(jìn)行Fok I位點(diǎn)SNP檢測(cè)，采用Logistic多元回歸對(duì)各組結(jié)果進(jìn)行分析，認(rèn)為維生素D受體基因Fok I位點(diǎn)SNP和Ⅲ型前列腺炎的發(fā)生有關(guān)系。

1.6.2 p38MAPK信號(hào)通路與前列腺炎疼痛關(guān)系：絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)是細(xì)胞內(nèi)一類絲氨酸(蘇氨酸)蛋白激酶，它存在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)，是真核細(xì)胞利用其轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞外信息到細(xì)胞內(nèi)，從而引起細(xì)胞反應(yīng)的一種重要信號(hào)系統(tǒng)。p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信號(hào)通路是家族中的重要成員，其參與細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育和細(xì)胞間功能等多種生理過(guò)程，并和炎性反應(yīng)與應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控密切相關(guān)，被認(rèn)為是細(xì)胞信息傳遞的共同通路。王搖強(qiáng)等[27]研究說(shuō)明了p38MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路與慢性前列腺炎疼痛的關(guān)系。

2 治療方法

慢性前列腺炎病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制多樣，因此治療上應(yīng)綜合治療，其治療的主要目標(biāo)是緩解患者疼痛，改善患者排尿癥狀及提高患者的生活質(zhì)量。

2.1 抗生素治療 國(guó)內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為革蘭陰性菌(大腸埃希菌)是主要的致病菌，但近幾年的文獻(xiàn)顯示慢性細(xì)菌性前列腺炎患者感染的病原菌發(fā)生了變遷[28，29]，革蘭陽(yáng)性菌的分離率不斷增加，從23%～40%上升到81.5%～85.0%，取代了革蘭陰性菌，從而占據(jù)了主要地位。張麗君等[30]研究同樣證實(shí)了這一點(diǎn)，629例慢性前列腺炎的標(biāo)本中，革蘭陽(yáng)性細(xì)菌占的比例(584株，92.9%)明顯高于革蘭陰性細(xì)菌(45株，7.1%)。其中以凝固酶陰性葡萄球菌所占比例最高(50l株，79.7%)，其次是革蘭陰性桿菌45株(7.2%)，而腸球菌和鏈球菌分別是40株(6.4%)和30株(4.8%)。病原菌的變遷說(shuō)明了慢性細(xì)菌性前列腺炎流行病學(xué)的改變，其原因可能和抗生素的使用以及院內(nèi)感染相關(guān)。因此慢性細(xì)菌性前列腺炎的抗菌治療不僅取決于細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感程度，還與該抗生素對(duì)前列腺的穿透能力和到達(dá)前列腺組織內(nèi)的藥物濃度有關(guān)。目前，氟喹諾酮類藥物因其獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)屬性，廣泛被推薦作為慢性前列腺炎抗菌治療的首選藥物[31]。其研究數(shù)據(jù)還表明，分離出3種主要細(xì)菌對(duì)喹諾酮類藥物的耐藥程度達(dá)到了20%左右，可見雖然喹諾酮類藥物在治療革蘭陰性細(xì)菌感染和革蘭陽(yáng)性細(xì)菌感染方面取得了較好的療效，但由于抗生素多為經(jīng)驗(yàn)性治療，因此在開始抗菌治療后，應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，及時(shí)更換比較合適的治療方案。IIIB型前列腺炎患者不主張使用抗生素治療。

2.2 α-受體阻滯劑 α-受體主要分布在前列腺基質(zhì)平滑肌,前列腺包膜以及尿道黏膜平滑肌的交感神經(jīng)突觸后膜上，α-受體阻滯劑能讓尿道、膀胱頸部和前列腺部位平滑肌的興奮性有選擇性地阻斷，松弛了以上部位平滑肌的痙攣，減輕尿道阻力，改善了尿流率，緩解功能性尿道梗阻，從而減輕了患者的疼痛[32]，是治療前列腺炎的基礎(chǔ)藥物，對(duì)治療前列腺炎有很好的療效，但也有一些學(xué)者得出了不同結(jié)論[33]。總之，α-受體阻滯劑對(duì)新確診的前列腺炎患者的治療效果優(yōu)于慢性及難治性患者，長(zhǎng)療程(12～14周)治療效果可能好于短療程。常用藥有哌唑嗪、萘哌地爾、苯芐胺、特拉唑嗪、阿芙唑嗪、坦孛羅辛和多沙唑嗪等。治療過(guò)程中應(yīng)注意其不良反應(yīng)：如體位低血壓、眩暈、鼻塞等擴(kuò)血管作用，應(yīng)該選用高選擇性的α-受體阻滯劑降低不良反應(yīng)發(fā)生。邱曉拂等[34]選取III型前列腺炎患者40例，20例以疼痛或不適癥狀為主，隨機(jī)分為治療1組與對(duì)照1組(各10例)，分別口服坦洛新+左氧氟沙星治療4周和僅口服左氧氟沙星治療4周；20例以排尿癥狀為主，隨機(jī)分為治療2組和對(duì)照2組(各10例)，治療方案與治療1組和對(duì)照1組相同。4組患者治療前后行NIH-CPSI癥狀評(píng)估，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。說(shuō)明了α-受體阻滯劑在治療前列腺炎方面的功效。

2.3 5α還原酶抑制劑 5α還原酶抑制劑阻斷雄激素在治療慢性前列腺炎方面是有效的，減輕前列腺的水腫壓力，減少前列腺腺管內(nèi)的尿液反流以及縮小前列腺體積從而使炎性反應(yīng)局限化。因此對(duì)于合并前列腺增生的老年患者更有利[35]。5α還原酶抑制劑是否能單獨(dú)使用仍需要臨床進(jìn)一步探討。

2.4 非甾體抗炎鎮(zhèn)痛治療 近幾年人們對(duì)自身免疫和III型前列腺炎的關(guān)系關(guān)注較多[36]，認(rèn)為疼痛是由損傷或者炎性反應(yīng)組織產(chǎn)生的多種前列腺素、緩激肽和組胺等致痛物質(zhì)對(duì)神經(jīng)末梢的痛覺感受器產(chǎn)生作用，疼痛等炎性反應(yīng)反過(guò)來(lái)使局部血管擴(kuò)張，血管的通透性增加，使白細(xì)胞釋放致痛物質(zhì)，內(nèi)生性致痛物質(zhì)增多，從而加重患者的疼痛。因此抗炎鎮(zhèn)痛治療可以減輕全身和前列腺局部的癥狀以及自身免疫性，減弱中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳輸疼痛信號(hào)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性。對(duì)前列腺局部有炎性反應(yīng)的患者進(jìn)行抗炎治療是有益的。環(huán)氧化酶(COX)除抑制前列腺素的合成，還能降低白細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，減少其在炎性反應(yīng)部位的浸潤(rùn)及釋放疼痛物質(zhì)，降低組織的損傷，阻止炎性刺激物產(chǎn)生的細(xì)胞炎性反應(yīng)。尹芳等[37]將50例III型慢性前列腺炎患者隨機(jī)分成2組(各25例)，口服吲哚美辛與納肛吲哚美辛進(jìn)行比較，結(jié)果提示吲哚美辛納肛較口服更為有效。

有學(xué)者認(rèn)為激素可能成為一種選擇用藥[38]。楊明根等[39]對(duì)160例慢性非細(xì)菌性前列腺患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組(80例，脫落2例)和對(duì)照組(80例)2組，聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和左氧氟沙星，與單用左氧氟沙星進(jìn)行治療比較，治療第2周和第4周NIH -CPSI總分、疼痛、排尿和生活質(zhì)量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。但臨床上使用仍需大規(guī)模的研究。

2.5 植物制劑 植物制劑主要是從花粉和植物中提取的物質(zhì)，在前列腺炎的治療中日益受到重視，最近Wagenlehner等[40]研究證明了普適泰在改善患者癥狀上的作用，從而認(rèn)為該藥對(duì)前列腺炎患者具有潛在的實(shí)用價(jià)值。李喆等[41]將100例IIIB型前列腺炎患者隨機(jī)分為3組(對(duì)照組20例，藥物對(duì)照組32例，舍尼通組48例)，治療30d后分析精液液化時(shí)間、精子活力及存活率，結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明了舍尼通可能是通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)，改善了ⅢB型前列腺炎患者的精液質(zhì)量。

2.6 M-受體阻滯劑 M-受體是膽堿能受體,能引起前列腺液的分泌和前列腺平滑肌的收縮。而酒石酸托特羅定是種非選擇性M-受體阻滯劑，可以阻斷神經(jīng)遞質(zhì)與前列腺上M-受體的結(jié)合，從而減少前列腺液的分泌，抑制尿道內(nèi)括約肌痙攣，降低尿道內(nèi)壓，減少尿液的反流，起到緩解慢性前列腺炎患者尿頻、尿急等癥狀的作用。同時(shí)，M-受體阻滯劑與膀胱逼尿肌上的M-受體結(jié)合，抑制了逼尿肌的收縮，使逼尿肌達(dá)到松弛，降低了不穩(wěn)定膀胱發(fā)生率，從而改善患者尿頻、尿急癥狀[42]。

2.7 物理及中醫(yī)藥治療 目前幾乎所有的臨床醫(yī)師都認(rèn)為大多數(shù)慢性前列腺炎患者盆底肌群存在慢性緊張性肌炎和痛覺過(guò)敏，因此物理治療手段多圍繞其進(jìn)行。實(shí)際上，物理治療主要是由技術(shù)熟練的理療師實(shí)行的，他們擅長(zhǎng)結(jié)締推拿、肌筋膜推拿技術(shù)。Anderson等[43]經(jīng)過(guò)手法解除肌筋膜板機(jī)點(diǎn)和松弛訓(xùn)練，138例慢性前列腺炎患者有72%的癥狀減輕或明顯改善。此外對(duì)于慢性前列腺炎患者來(lái)說(shuō)，中醫(yī)藥治療主要采取辨證論治予以清熱利濕、活血化瘀、排尿通淋等方法。謝建興等[44]應(yīng)用前列安栓治療慢性前列腺炎的多中心隨機(jī)對(duì)照III期試驗(yàn)結(jié)果表明，試驗(yàn)組NIH-CPSI總分、疼痛與不適、排尿情況、生存質(zhì)量評(píng)分的下降程度均較對(duì)照組有明顯改善。中醫(yī)藥治療目前存在著諸如診斷不規(guī)范、療效評(píng)價(jià)不統(tǒng)一等情況，并且臨床上存在的有效栓劑不多，遠(yuǎn)不能滿足臨床需要，其治療前景尚需進(jìn)一步深入研究。

3 展 望

慢性前列腺炎的病因比較復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制未明，一種疾病可能有多種病因，一種病因也可能存在于多種疾病中，爭(zhēng)議很大。隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)及基因工程等相關(guān)技術(shù)的迅速發(fā)展，對(duì)前列腺炎病因及機(jī)制的不斷深入研究，可望對(duì)不同病因或不同類型前列腺炎研究出更加有效的治療方法，從而為臨床合理治療提供可靠的依據(jù)。

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716000 延安大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.03.041

2013-11-02)