鹽酸丁咯地爾滴劑的制備及質(zhì)量分析

魏 培，曹春泉，宋冶萍，孫新堂，楊瑞鋒，肖華平

（1.山東畜牧獸醫(yī)職業(yè)學(xué)院食品與藥品科技系，山東濰坊261061；2.菏澤學(xué)院藥物科學(xué)與技術(shù)系，山東菏澤274000）

鹽酸丁咯地爾滴劑的制備及質(zhì)量分析

魏 培1，曹春泉2，宋冶萍1，孫新堂1，楊瑞鋒1，肖華平1

（1.山東畜牧獸醫(yī)職業(yè)學(xué)院食品與藥品科技系，山東濰坊261061；2.菏澤學(xué)院藥物科學(xué)與技術(shù)系，山東菏澤274000）

目的制備鹽酸丁咯地爾滴劑并進(jìn)行質(zhì)量分析。方法采用阿司帕坦、丙二醇、Pluronic F－127為輔料，通過處方篩選，制備鹽酸丁咯地爾滴劑，從性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定等方面對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量分析。結(jié)果所制備鹽酸丁咯地爾滴劑為淡黃色澄清液體，其鑒別、檢查、含量測(cè)定均符合要求。結(jié)論制劑口感良好，且性質(zhì)穩(wěn)定，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)便，所建立的質(zhì)量分析方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、可靠。

鹽酸丁咯地爾滴劑；制備，質(zhì)量分析

鹽酸丁咯地爾（Buflomedil Hydrochloride）為血管擴(kuò)張劑，具有選擇性血管擴(kuò)張作用，可改善大腦和上肢及下肢的微循環(huán)，改善局部缺血區(qū)受損血管床的微血管循環(huán)灌注作用，可顯著增加腦局部血流量，在增加局部動(dòng)脈血流量的同時(shí)，對(duì)中樞血流動(dòng)力學(xué)無影響［1］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，本品有減少耗氧量的作用，抑制血小板凝聚作用，抑制紅細(xì)胞Ca2＋內(nèi)流，使紅細(xì)胞變形性恢復(fù)正常，促進(jìn)紅細(xì)胞進(jìn)入血管，改善缺血組織氧的攝?。?］。臨床主要用作腦局部和外周動(dòng)脈血管因微循環(huán)障礙造成的功能不全性疾病。經(jīng)臨床雙盲對(duì)照研究表明，本品對(duì)腦血管功能不全性老年性癡呆癥有明顯療效；對(duì)外周微循環(huán)障礙性疾病及失眠、耳鳴眩暈、記憶力衰退等癥有較好療效；對(duì)雷諾氏癥、間歇性跛行、肢體血栓閉塞性脈管炎、動(dòng)脈炎等癥亦有明顯改善［3］。本品與其他血管活性劑藥物比較，具有毒性低、副作用小、生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)便、成本低等特點(diǎn)。

本品首先由法國Lafon公司開發(fā)，目前已在英國、意大利、美國、日本、德國等30多個(gè)國家上市，由于其療效顯著、獨(dú)特而備受關(guān)注，在歐美市場(chǎng)已成為暢銷藥品［4］。國內(nèi)齊魯藥廠、齊都藥業(yè)股份有限公司已完成本品原料藥、片劑和注射劑的研究亦于1998年先后已上市，由于片劑中處方因素與制備工藝因素等對(duì)藥物吸收的影響，致使生物利用度的差異影響療效；注射劑制備工藝較復(fù)雜，生產(chǎn)成本高，臨床采用靜脈注射或滴注給藥，對(duì)于慢性病的治療，用藥不方便，病人依從性差。國外意大利羅馬福斯卡瑪生化制藥公司已開發(fā)研究上市“IRRODAN滴劑”，有效成分鹽酸丁咯地爾濃度為150 mg·mL－1，規(guī)格為30 mL／瓶，每日2～4 mL（300～600 mg），溶于水中，分次服用。目前，國內(nèi)尚無鹽酸丁咯地爾滴劑生產(chǎn)、銷售及研究報(bào)導(dǎo)，根據(jù)國外鹽酸丁咯地爾滴劑規(guī)格及臨床用藥情況，我們?cè)O(shè)計(jì)規(guī)格為150 mg·mL－1（30 mL／瓶），每天2～4 mL（300～600 mg）的滴劑。本品藥物濃度高，體積小，服用方便，藥物以分子狀態(tài)分散在溶液中，較片劑更容易吸收，幾乎不存在生物利用度方面的問題；較注射劑生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)便，生產(chǎn)成本低廉，用藥更方便，特別是本品主要用于慢性疾病的治療，病人依從性更好；更方便臨床醫(yī)師根據(jù)病情調(diào)整用藥，更易推廣。

1 儀器與材料

1.1 儀器 LC－10AT高效液相色譜儀，SPD－10A紫外檢測(cè)器（日本島津）；TU－1801紫外分光光度計(jì)（北京普析通用儀器有限公司）；EST－D4型定時(shí)恒溫磁力攪拌器（上海雷磁儀器廠）；PHS－25型精密pH計(jì)（上海雷磁儀器廠）；電子天平（上海天平）；電磁超聲器（上?？茖?dǎo)超聲儀器有限公司）。

1.2 材料 鹽酸丁咯地爾原料藥（齊魯制藥有限公司，純度98.6%，批號(hào)：130615）；鹽酸丁咯地爾對(duì)照品（上海瑞齊生物科技有限公司，批號(hào)：130927）；阿司帕坦（常州法碼泰克藥用輔料有限公司，批號(hào)：140225）；丙二醇（天津市大茂化學(xué)試劑廠，批號(hào)：131012）；Pluronic F－127（Sigma制劑公司），其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 鹽酸丁咯地爾滴劑的制備 取新鮮蒸餾水2 000 mL，加入Pluronic F－127 90 g溶解，過濾，加入處方量丙二醇、阿司帕坦溶解，加熱至45～50℃，加入處方量鹽酸丁咯地爾溶解，攪拌混勻，測(cè)定pH及含量，加新鮮蒸餾水至足量，過濾（垂熔玻璃濾球G3）至澄明，100℃45 min滅菌，無菌分裝于經(jīng)處理的滅菌玻璃瓶中（每瓶30 mL）。

2.2 質(zhì)量分析

2.2.1 性狀 鹽酸丁咯地爾原料藥為白色粉末，試制3批樣品（批號(hào)：20140520、20140521、20140522）均為淡黃色的澄清液體，因此，將本品性狀定為淡黃色澄清液體。

2.2.2 鑒別 ①取本品適量，加水制成每1 mL中約含鹽酸丁咯地爾25μg的溶液，照分光光度法［《中國藥典》2010年版（二部）附錄ⅣA］測(cè)定，在282 nm的波長處有最大吸收，在249 nm的波長處有最小吸收。②在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致。

2.2.3 檢查

2.2.3.1 pH值的檢查 3批樣品（批號(hào)：20140520、20140521、20140522）的pH值分別為4.79、4.73和4.82。

2.2.3.2 有關(guān)物質(zhì)及其方法學(xué)研究［5］照高效液相色譜法［《中國藥典》2010年版（二部）附錄ⅤD］測(cè)定。

色譜條件：同含量測(cè)定項(xiàng)下色譜條件。

系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：同含量測(cè)定項(xiàng)下系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)。

專屬性試驗(yàn)：為考察鹽酸丁咯地爾有關(guān)物質(zhì)檢查法的可行性，本品采用酸、堿、氧化、熱及光破壞性試驗(yàn)。稱取本品適量用流動(dòng)相制成10 mg·mL－1的溶液，分別量取1 mL置于5個(gè)10 mL的容量瓶中，分別向其加入1 mL 0.1 mol·L－1HCl、1 mL 0.1 mol·L－1NaOH、1滴0.1%KMnO4溶液、適量的流動(dòng)相于100℃水浴煮沸1.5 h及強(qiáng)光照射后，用0.1 mol·L－1HCl和0.1 mol·L－1NaOH調(diào)節(jié)pH至中性，流動(dòng)相稀釋至刻度，進(jìn)樣20μL，記錄色譜圖。結(jié)果表明，經(jīng)以上條件破壞，降解產(chǎn)物峰之間、降解產(chǎn)物峰與主峰之間均能分離良好，本方法專屬性好，其中酸破壞性試驗(yàn)條件下降解產(chǎn)物峰與主峰分離度最大。

空白輔料干擾試驗(yàn)：按處方比例配制空白輔料溶液，進(jìn)樣20μL，得空白輔料色譜圖，結(jié)果表明輔料不干擾鹽酸丁咯地爾的測(cè)定。

最小檢出限：精密稱取鹽酸丁咯地爾對(duì)照品適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋至濃度為15 ng·mL－1，進(jìn)樣使主成分峰為基線噪音的2倍。因此，將其最小檢出限定為15 ng·mL－1，記錄色譜圖。

有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定方法：取本品適量用流動(dòng)相配制成10 mg·mL－1的溶液，量取1 mL，置于10 mL容量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，作為供試液，即有關(guān)物質(zhì)的高濃度溶液；從供試液中量取1 mL置于100 mL容量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，作為對(duì)照液，即有關(guān)物質(zhì)的低濃度溶液。

照上述色譜條件試驗(yàn)，精密量取上述對(duì)照溶液20μL，進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，調(diào)節(jié)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的20%～25%；再取供試品溶液與對(duì)照液各20μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍。量取各雜質(zhì)峰面積之和，不得大于對(duì)照溶液主成分峰面積的2倍（2.0%）。

取3批樣品（批號(hào)：20140520，20140521，20140522）按照上述方法進(jìn)行測(cè)定，記錄色譜圖，結(jié)果見表1。

表1 3批樣品有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果

結(jié)果表明，3批樣品的有關(guān)物質(zhì)均小于2.0%，符合要求。

2.2.4 含量測(cè)定［6］

2.2.4.1 方法 照高效液相色譜法［《中國藥典》2010年版（二部）附錄ⅤD］測(cè)定。

色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇－水－冰醋酸－三乙胺（250∶300∶0.8∶1.0）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長為282 nm；流速為1.0 mL·min－1；進(jìn)樣量為20μL；理論塔板數(shù)按鹽酸丁咯地爾峰計(jì)算應(yīng)不低于2 000，鹽酸丁咯地爾峰及其他雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。

測(cè)定方法：精密量取本品適量（約相當(dāng)于鹽酸丁咯地爾50 mg），用流動(dòng)相制成每1 mL含50μg的溶液，搖勻，精密量取20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸丁咯地爾對(duì)照品約50 mg，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。

2.2.4.2 方法的建立 采用高效液相色譜法［《中國藥典》2010年版（二部）附錄ⅤD］測(cè)定含量。

系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)：取鹽酸丁咯地爾對(duì)照品，精密稱定，加流動(dòng)相適量使之溶解，并定量稀釋成濃度為10μg·mL－1的溶液，檢測(cè)波長：282 nm，進(jìn)樣20 μL，記錄色譜圖。結(jié)果表明，鹽酸丁咯地爾峰理論塔板數(shù)約為2 100，符合要求，與其他峰的分離度為亦符合要求。

檢測(cè)波長的確定：取鹽酸丁咯地爾對(duì)照品50 mg，置100 mL量瓶中，用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，吸取5.0 mL，于100 mL量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，以流動(dòng)相為空白，照分光光度法［《中國藥典》2010年版（二部）附錄ⅣA］，于200～400 nm范圍內(nèi)進(jìn)行紫外掃描，記錄圖譜，發(fā)現(xiàn)在282 nm處有最大吸收，因此本品選擇282 nm為測(cè)定波長。

工作曲線的繪制：精密稱取鹽酸丁咯地爾對(duì)照品50 mg，于100 mL容量瓶中，用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1、3、5、7、9 mL，分別置50 mL容量瓶中，流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，分別精密量取20μL進(jìn)樣，記錄色譜圖，結(jié)果見表2。

表2 鹽酸丁咯地爾含量測(cè)定工作曲線測(cè)定結(jié)果

以峰面積對(duì)濃度（μg·mL－1）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為：

結(jié)果表明，鹽酸丁咯地爾在10～90μg·mL－1濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

精密度試驗(yàn)：精密稱取鹽酸丁咯地爾對(duì)照品50 mg，于100 mL容量瓶中，用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取上述溶液5 mL，于50 mL容量瓶中，流動(dòng)相稀釋至刻度，分別精密量取20μL連續(xù)進(jìn)樣5次，記錄色譜圖，結(jié)果見表3。

表3 鹽酸丁咯地爾含量測(cè)定精密度試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明本法精密度良好。

穩(wěn)定性試驗(yàn)：精密稱取鹽酸丁咯地爾對(duì)照品50 mg于100 mL容量瓶中，用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取上述溶液5 mL，于50 mL容量瓶中，流動(dòng)相稀釋至刻度，分別精密量取20μL于0、2、4、6、8 h分別進(jìn)針，結(jié)果見表4。

表4 鹽酸丁咯地爾含量測(cè)定穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明本方法8 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

回收率試驗(yàn)：精密稱取鹽酸丁咯地爾對(duì)照品50 mg，于100 mL容量瓶中，用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，分別精密量取4、5、6 mL各3份，于9個(gè)50 mL的容量瓶中，加入處方量空白輔料，流動(dòng)相稀釋至刻度，分別精密量取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

同時(shí)精密稱取鹽酸丁咯地爾對(duì)照品50 mg，于100 mL容量瓶中，用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5 mL，于50 mL容量瓶中，流動(dòng)相稀釋至刻度，分別精密量取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，結(jié)果見表5。

表5 鹽酸丁咯地爾含量測(cè)定回收率試驗(yàn)結(jié)果

續(xù)表5：

結(jié)果表明3種濃度下方法回收率滿足要求。

2.2.4.3 含量測(cè)定結(jié)果

本品3批（批號(hào)：20140520、20140521、20140522）含量測(cè)定結(jié)果見表6。

表6 3批樣品含量測(cè)定結(jié)果

結(jié)果表明：本品3批含量測(cè)定均符合規(guī)定。

3 討論

3.1 處方篩選過程中，根據(jù)輔料的矯味作用，對(duì)含量測(cè)定的影響，對(duì)溶解度的影響及配制工藝等方面綜合確定最佳處方工藝。處方中的丙二醇與阿司帕坦配合矯味增加甜度；同時(shí)丙二醇與水組成溶劑使鹽酸丁咯地爾更易分散、濕潤、溶解，且15%～30%的丙二醇具有防腐作用，是常用口服液體制劑的溶劑；Pluronic F－127在處方中用作增溶劑和穩(wěn)定劑，同時(shí)Pluronic F－127作為表面活性劑具有促進(jìn)藥物吸收等多種作用；由于本品濃度較高，不利于微生物生長，且處方中含20%丙二醇具有防腐作用，因此處方中不需加防腐劑，制劑口感較好，且性質(zhì)穩(wěn)定，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)便。

3.2 依據(jù)《中國藥典》2010年版及制備的鹽酸丁咯地爾滴劑的規(guī)格、特點(diǎn)，從性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定等方面對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量分析，結(jié)果準(zhǔn)確、可靠。本品在282 nm波長處有最大吸收，在249 nm波長處有最小吸收；在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰保留時(shí)間與對(duì)照品保留時(shí)間一致，兩法均具有較好的專屬性，可用于本品的鑒別。

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The preparation and quality analysis of Buflomedil Hydrochloride Drops

WEIPei1，CAO Chun-quan2，SONG Ye-ping1，SUN Xin-tang1，YANG Rui-feng1，XIAO Hua-ping1
（1.The Food and Drug Department of Science and Technology，Shandong Vocational Animal Science and Veterinary College，Weifang 261061，China；2.Medical Science and Technology Department，Heze University，Heze274000，China）

ObjectiveTo prepare Buflomedil Hydrochloride Drops，and analyse its quality.MethodsThrough formulation screening with aspartame，propylene glycol and Pluronic F－127.And to analyze the quality of buflomedil hydrochloride drops from nature，appreciation，inspection and assaying.ResultsThe Buflomedil Hydrochloride Drops was light yellow clear liquid，and its appreciation，inspection and assaying allmet the requirements.ConclusionThe preparation had good taste，stable nature and convenientmanufacturing technique.The quality analysismethod established was convenient，precise and reliable.

Buflomedil Hydrochloride Drops；Preparation；Quality analysis

R944

：A

2095－5375（2014）07－0395－004

魏培，女，講師，研究方向：藥物新劑型，E－mail：108584969＠qq.com