微栓子信號(hào)在癥狀及無癥狀大腦中動(dòng)脈狹窄者中的差異

吳秀娟，張洪亮，劉海玉，劉亢丁，邢英琦

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄，尤其是大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）狹窄是亞洲人群缺血性卒中的主要原因之一，約50%的國人缺血性卒中與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄相關(guān)[1-4]。經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler sonography，TCD）是一種可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)到微栓子信號(hào)（microembolic signal，MES）的敏感工具并且可以對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者的斑塊易損性進(jìn)行評(píng)估。目前對(duì)癥狀性血管狹窄者M(jìn)ES的研究很多，包括缺血性卒中發(fā)病機(jī)制[5]、治療療效評(píng)價(jià)[6]、腦缺血事件復(fù)發(fā)及進(jìn)展的預(yù)測(cè)等[7-9]。隨著近年來TCD在中國的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)很多存在危險(xiǎn)因素的無癥狀顱內(nèi)血管狹窄者。有研究發(fā)現(xiàn)MES可以識(shí)別高卒中風(fēng)險(xiǎn)的無癥狀頸動(dòng)脈狹窄者[10]。目前對(duì)于無癥狀MCA狹窄MES的研究較少，有研究發(fā)現(xiàn)：86例無癥狀顱內(nèi)血管狹窄者M(jìn)ES陽性率為0[11]，Wong等[12]在20例無癥狀MCA狹窄患者中均未發(fā)現(xiàn)MES。我們對(duì)癥狀性及無癥狀性MCA狹窄者M(jìn)ES陽性率進(jìn)行了比較，并對(duì)MES對(duì)無癥狀MCA狹窄患者未來缺血性卒中發(fā)生是否具有預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行了研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選自2011年6月至2012年12月序貫就診于吉林大學(xué)第一醫(yī)院209例被診斷為癥狀性及無癥狀性MCA狹窄患者，所有患者均行頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）除外腦出血、TCD、頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲及TCD微栓子監(jiān)測(cè)檢查。

入組標(biāo)準(zhǔn)：無癥狀MCA狹窄組：無短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）或缺血性卒中癥狀，但包括無癥狀而體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗死患者；TCD發(fā)現(xiàn)存在MCA M1段狹窄；既往無缺血性卒中或TIA病史。癥狀性MCA狹窄組：MCA支配區(qū)域的急性局灶性腦缺血癥狀（包括TIA或缺血性卒中發(fā)病或進(jìn)展后3 d內(nèi)患者）；TCD發(fā)現(xiàn)責(zé)任側(cè)MCA狹窄；未進(jìn)行溶栓治療。

癥狀性及無癥狀性MCA狹窄組排除標(biāo)準(zhǔn)：存在責(zé)任側(cè)MCA同側(cè)的頸動(dòng)脈的串聯(lián)狹窄；顳窗穿透不良及檢查不配合者；存在其他潛在栓子來源的患者，如心源性栓子、血液源性栓子或是其他動(dòng)脈源性栓子；存在嚴(yán)重肝腎功能障礙或是腫瘤患者。

1.2 血管危險(xiǎn)因素 所有入組患者均記錄以下項(xiàng)目：性別，年齡及常見卒中危險(xiǎn)因素，包括既往高血壓病、糖尿病、吸煙、血脂異常及缺血性心臟病病史等。

1.3 MCA狹窄的診斷標(biāo)準(zhǔn)及微栓子監(jiān)測(cè)檢查 顱內(nèi)外血管經(jīng)由TCD（EME-TC8080，Nicolet，Germany）及頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲（iU22，Philips，USA）進(jìn)行評(píng)估。TCD檢查是應(yīng)用2 Hz探頭分別探測(cè)MCA M1段、大腦前動(dòng)脈（anterior cerebral artery，ACA）的A1段、大腦后動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈及椎-基底動(dòng)脈的顱內(nèi)段。MCA狹窄的TCD診斷主要依據(jù)峰值血流速度（peak systolic flow，PSV），具體標(biāo)準(zhǔn)如下[13-16]：輕度狹窄：140～209 cm/s；中度狹窄：210～280 cm/s；重度狹窄：＞280 cm/s；若除MCA之外的顱內(nèi)血管均可監(jiān)測(cè)到或是與對(duì)側(cè)相比明顯的不對(duì)稱（低于對(duì)側(cè)21%）同時(shí)伴有血流動(dòng)力學(xué)改變時(shí)診斷為MCA閉塞。

TCD微栓子監(jiān)測(cè)在血管檢查之后進(jìn)行，2個(gè)2 Hz探頭固定于患者的雙側(cè)顳窗，狹窄側(cè)監(jiān)測(cè)深度分別設(shè)置于狹窄前后或是狹窄處及狹窄后，盡量選取最小的取樣容積，而且監(jiān)測(cè)同一血管的雙深度差大于選取的取樣容積。對(duì)側(cè)血管監(jiān)測(cè)設(shè)置同狹窄側(cè)。在自動(dòng)監(jiān)測(cè)MES的同時(shí)，由一位有經(jīng)驗(yàn)的TCD醫(yī)師密切觀察頻譜改變并手動(dòng)記錄下任何可疑為MES的信號(hào)，并將所有記錄的異常信號(hào)在脫機(jī)狀態(tài)下重新進(jìn)行鑒別。MES的確認(rèn)由兩位有微栓子監(jiān)測(cè)經(jīng)驗(yàn)且對(duì)患者臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查結(jié)果不知情的醫(yī)師通過在原TCD機(jī)上回放記錄資料完成，若兩人判定結(jié)果不一致會(huì)商確定。MES的確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)分別采用國際腦血流動(dòng)力學(xué)會(huì)議制定的MES識(shí)別標(biāo)準(zhǔn)及MCA狹窄源性MES信號(hào)特征[17-18]。

1.4 隨訪 對(duì)所有的MES陽性的無癥狀MCA者進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括是否接受規(guī)律的抗血小板聚集或是降脂治療，是否出現(xiàn)TIA或缺血性卒中的常見癥狀。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS Statistics 17.0軟件，對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。不同組別患者的計(jì)數(shù)資料差異運(yùn)用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。對(duì)MES與卒中危險(xiǎn)因素之間進(jìn)行Logistic回歸分析。以P＜0.05認(rèn)為差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床資料 2011年6月至2012年12月共有209例符合條件入組，其中無癥狀MCA組83例共計(jì)108條狹窄血管，癥狀性MCA組126例共計(jì)126條責(zé)任血管。209例患者中，男性144例，女性65例，年齡35～82歲。所有入組患者均記錄其常見卒中危險(xiǎn)因素的分布（圖1）。

2.2 MCA狹窄頻譜及微栓子信號(hào) 所有的患者均行TCD、頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲及微栓子檢查。其中MCA正常及狹窄頻譜如圖2所示，MES陰性及陽性頻譜如圖3所示。

2.3 MES的出現(xiàn)與常見卒中危險(xiǎn)因素的關(guān)系在癥狀性MCA組，49例MES陽性，77例陰性。MES陽性與陰性組之間患者的年齡（52.7 vs 51.9，P＞0.05）及性別（77.6% vs 81.2%，P＞0.05）均不存在顯著差異。MES陽性組與陰性組常見卒中危險(xiǎn)因素差異無顯著性（圖4），進(jìn)一步行單因素回歸分析發(fā)現(xiàn)MES與常見危險(xiǎn)因素之間無相關(guān)性。

圖1 常見卒中危險(xiǎn)因素分布

圖2 正常及狹窄MCA頻譜

圖3 MES監(jiān)測(cè)頻譜圖

2.4 MES陽性率與血管狹窄程度及臨床癥狀相關(guān) MES陽性率在癥狀性及無癥狀性MCA的輕度狹窄組、中度狹窄、重度狹窄組及閉塞組分別為4/18（22.22%） vs 0/30（0），13/31（41.94%） vs 1/28（3.57%），30/62（48.39%）vs 1/39（2.56%），2/15（13.33%） vs 0/11（0）。另外，在癥狀性MCA組，MES陽性率在重度狹窄組高于輕度狹窄組及閉塞組（P＜0.05）；中度狹窄組雖高于輕度狹窄組及閉塞組，但差異無顯著性（P＞0.05）；輕度狹窄組與閉塞組的MES陽性率相近（P＞0.05）。另外癥狀組與無癥狀組比較，除閉塞組外，輕度狹窄組、中度狹窄組及重度狹窄組MES陽性率均是癥狀組高于無癥狀組（P＜0.05），如圖5所示。

2.5 癥狀性及無癥狀性MCA組微栓子的陽性率不同 MES對(duì)無癥狀MCA狹窄者的臨床意義目前仍不明確，癥狀組MES陽性率顯著高于無癥狀組（表1）。癥狀性MCA組MES的平均數(shù)目為5個(gè)（1～65），而無癥狀MCA組2例MES陽性患者的MES數(shù)目均為1個(gè)。對(duì)無癥狀組及癥狀組患者基本臨床資料進(jìn)行比較，兩組患者的性別比例及吸煙史存在差異（43/83 vs 101/126；38/83 vs 88/126，P＜0.01）（表2）。

2.6 隨訪 在83例無癥狀MCA患者中，共計(jì)108條狹窄血管，其中2人發(fā)現(xiàn)MES，數(shù)目均為1個(gè)。1年后電話隨訪2人均未出現(xiàn)缺血性卒中或TIA癥狀。

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)癥狀性MCA狹窄組中，MES陽性與陰性患者的性別、年齡及常見卒中危險(xiǎn)因素之間不存在明顯差異，證實(shí)MES的出現(xiàn)與上述因素?zé)o關(guān)。我們進(jìn)一步比較癥狀性及無癥狀性MCA狹窄患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)：兩組患者的性別比例及吸煙史存在差異。綜上我們推測(cè)男女患者在發(fā)生MCA狹窄的概率相近，但是男性患者及吸煙患者更易于發(fā)展至癥狀性MCA狹窄。

圖4 MES陽性組與陰性組常見危險(xiǎn)因素比較

圖5 癥狀性及無癥狀MCA狹窄組不同狹窄程度MES陽性率

表1 癥狀及無癥狀MCA組MES陽性率比較

表2 癥狀組及無癥狀組臨床資料比較

無癥狀MCA狹窄組MES陽性率低于癥狀性MCA狹窄組，這與之前的研究結(jié)果相似[11，19]。我們的研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)MES與臨床癥狀直接相關(guān)，說明無癥狀MCA狹窄者動(dòng)脈斑塊較為穩(wěn)定。另外除了閉塞組外，MES與血管狹窄程度相關(guān)，這與之前的研究結(jié)果相似[7]。在癥狀性及無癥狀性MCA狹窄組，MCA閉塞者的MES陽性率較低，可能與局部降低的血流速度以及斑塊的剪切力降低有關(guān)。

TCD可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)到MES，并可用于斑塊穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)。Kermer等觀察并隨訪了53例無癥狀MCA狹窄患者，發(fā)現(xiàn)只有1例出現(xiàn)TIA，但是未在狹窄的MCA供血區(qū)域范圍內(nèi)[20]。Ni等同樣發(fā)現(xiàn)無癥狀MCA狹窄患者的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)很低[21]。我們的研究結(jié)果與上述兩項(xiàng)研究結(jié)果相似，同樣與Li等研究結(jié)果具有一致性[22-23]，他們發(fā)現(xiàn)無癥狀MCA狹窄者表現(xiàn)為預(yù)示斑塊較為穩(wěn)定的負(fù)性重塑模式。對(duì)于癥狀性及無癥狀性MCA狹窄組MES陽性率的差異，除與血管重塑機(jī)制不同有關(guān)外，可能與斑塊成分或構(gòu)成不同有關(guān)，但有待于進(jìn)一步研究。

之前有研究證實(shí)MES對(duì)癥狀性MCA狹窄者未來缺血性卒中的復(fù)發(fā)或進(jìn)展具有預(yù)測(cè)價(jià)值[7]，近期還發(fā)現(xiàn)其對(duì)無癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者未來缺血性卒中的發(fā)生同樣具有預(yù)測(cè)價(jià)值[9]。MES對(duì)無癥狀MCA狹窄者未來缺血性卒中的發(fā)生是否同樣具有預(yù)測(cè)價(jià)值目前仍不清楚。我們對(duì)2例MES陽性的無癥狀MCA狹窄者隨訪1年，隨訪期內(nèi)均未發(fā)生缺血性卒中或TIA等不良事件。此研究結(jié)果與MES對(duì)無癥狀頸動(dòng)脈狹窄的研究結(jié)果不同，原因可能如下：①本研究中所有無癥狀MCA狹窄患者于診斷后均給予抗血小板聚集或降脂治療，可能影響研究結(jié)果[6]；②無癥狀MCA狹窄與無癥狀頸動(dòng)脈狹窄者動(dòng)脈斑塊成分可能存在差異；③無癥狀MCA狹窄者本身可能是一種良性過程，斑塊較為穩(wěn)定。

我們的研究具有一定的局限性，我們的研究人群選擇主要來自于吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，血管狹窄的診斷主要依據(jù)TCD結(jié)果。我們僅針對(duì)無癥狀MCA狹窄組MES患者進(jìn)行了隨訪，未對(duì)其他無癥狀MCA狹窄患者進(jìn)行跟蹤隨訪，無法證實(shí)其良性疾病過程。另外由于無癥狀MCA狹窄者M(jìn)ES陽性率很低，其作為缺血性卒中預(yù)測(cè)因素具有一定的局限性。

我們的研究發(fā)現(xiàn)癥狀性及無癥狀MCA狹窄組患者的MES存在差異。除了血管閉塞組外，MES的發(fā)生與血管狹窄程度之間存在正相關(guān)，同時(shí)也說明輕度狹窄組及閉塞組斑塊較中、重度狹窄組較為穩(wěn)定。但是由于無癥狀MCA狹窄組MES陽性率很低，其作為無癥狀MCA狹窄未來缺血性卒中預(yù)測(cè)因素在本研究中未能證實(shí)，尚有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行隨訪研究。

［本文由作者譯自PLoS One，2014 Feb 14；9（2）：e88986.］

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