焦慮癥患者臨床治愈前后腦血流調(diào)節(jié)的變化

邢英琦，郭珍妮，楊樂(lè)，閆碩，楊弋

焦慮癥是一種以焦慮情緒為主的神經(jīng)癥，其臨床表現(xiàn)多樣，常見的有心悸、氣急、頭暈頭痛、出汗、呼吸困難等。但是由于缺乏客觀的證據(jù)，這些癥狀常被認(rèn)為是心理因素所致的功能性表現(xiàn)，一直未引起臨床足夠的重視，導(dǎo)致焦慮癥患者不能及時(shí)接受治療[1]。近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，焦慮癥的遷延與多種軀體疾病相關(guān)，特別是心腦血管疾病，其機(jī)制不明[2-4]。Gur、Giardino和Faravelli等學(xué)者都發(fā)現(xiàn)，焦慮癥的患者存在腦血流調(diào)節(jié)的異常[5-7]。Faravelli等解釋這一現(xiàn)象可能與自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的異常有關(guān)。在前期研究中，我們應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）清晰直觀地觀察了焦慮癥患者臥位-立位-臥位整個(gè)過(guò)程中腦血流調(diào)節(jié)的動(dòng)態(tài)變化，也發(fā)現(xiàn)焦慮癥的患者存在腦血流調(diào)節(jié)的異常[8]。本研究中我們擴(kuò)大了樣本量并進(jìn)行了6個(gè)月的隨訪，分析焦慮癥患者臨床治愈前后腦血流調(diào)節(jié)的變化情況。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2011年8月～2012年8月在吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及心理衛(wèi)生科門診連續(xù)就診的焦慮癥患者。若患者滿足以下條件則納入焦慮癥組：①經(jīng)頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）和（或）磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變；②經(jīng)TCD、頸動(dòng)脈超聲排除腦動(dòng)脈及頸動(dòng)脈狹窄；③排除其他系統(tǒng)器質(zhì)性病變所致的焦慮（如肝腎功能損害、可以影響內(nèi)分泌的腫瘤和疾病等）；④既往無(wú)高血壓、糖尿病病史；⑤血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂檢查正常；⑥患者近1個(gè)月未服用抗精神病藥和血管活性藥物；⑦經(jīng)漢密爾頓焦慮量表確診為焦慮癥（評(píng)分≥14分）；⑧有焦慮癥癥狀超過(guò)3個(gè)月；⑨患者簽署知情同意書，自愿入組。本研究已通過(guò)吉林大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。經(jīng)過(guò)篩選，共納入焦慮癥患者50例。同時(shí)納入性別、年齡匹配的健康志愿者50例作為對(duì)照組（來(lái)源為體檢中心的健康體檢者）。對(duì)照組漢密爾頓焦慮量表評(píng)分≤6分，既往身體健康。漢密爾頓焦慮量表評(píng)分由2名受過(guò)量表培訓(xùn)的一致性達(dá)到0.97的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行，記錄平均分。

焦慮癥組和健康對(duì)照組均做TCD臥-立位腦血流檢測(cè)（EMS-9，深圳市德力凱公司，中國(guó)），記錄臥位與立位大腦中動(dòng)脈平均腦血流速度（cerebral blood flow velocity，CBFV）的差值。焦慮癥組患者給予抗焦慮治療（帕羅西汀，初始劑量20 mg/d，2周后每周增加10 mg至最佳劑量，最大劑量不超過(guò)50 mg/d），然后由神經(jīng)內(nèi)科隨訪中心安排專人門診隨訪6個(gè)月，隨訪期間每月進(jìn)行1次漢密爾頓焦慮量表評(píng)估，根據(jù)評(píng)分調(diào)整抗焦慮藥物的用法、用量。在隨訪期內(nèi)，如漢密爾頓焦慮量表評(píng)分轉(zhuǎn)為正常（≤6分）[9]，則復(fù)查TCD臥-立位腦血流后，終止該病例的隨訪，將該病例納入治愈組；如在6個(gè)月門診隨訪結(jié)束時(shí)漢密爾頓焦慮量表評(píng)分仍≥14分，則復(fù)查TCD臥-立位腦血流，并歸入未愈組；如評(píng)分在6～14分，則歸入療效不明確組，不再?gòu)?fù)查TCD臥-立位腦血流。

1.2 TCD臥-立位腦血流檢測(cè)方法臥-立位腦血流檢測(cè)需在安靜舒適的環(huán)境中進(jìn)行，以排除環(huán)境對(duì)CBFV的影響。檢查時(shí)患者清醒、情緒平穩(wěn)，在檢查前測(cè)量受試者臥-立位血壓。應(yīng)用2 MHz探頭在50～60 mm深度探查到一側(cè)大腦中動(dòng)脈后，應(yīng)用頭架將探頭固定（自動(dòng)檢測(cè)頭架，深圳市德力凱公司，中國(guó)）。囑受試對(duì)象安靜平躺2 min，而后在8 s內(nèi)迅速站起，并保持平穩(wěn)站立2 min，隨后再平躺觀察2 min[10]。整個(gè)過(guò)程在15 min內(nèi)完成，并通過(guò)TCD對(duì)患者大腦中動(dòng)脈CBFV進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，描記臥-立位曲線圖。以臥位時(shí)CBFV為基線，立位時(shí)的CBFV與其比較，計(jì)算并記錄大腦中動(dòng)脈臥-立位腦血流差值。試驗(yàn)結(jié)束后計(jì)算并記錄左上肢平均動(dòng)脈壓（舒張壓+1/3脈壓差）。TCD由不知患者入組情況的醫(yī)師盲法檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，兩樣本率比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05認(rèn)為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 焦慮癥組患者50例，男性6例（12.0%），女性44例（88.0%），年齡（41.3±13.9）歲，漢密爾頓焦慮量表評(píng)分（19.5±6.1）分。健康對(duì)照組50例，男性10例（20%），女性40例（80%），年齡（40.5±12.7）歲，漢密爾頓焦慮量表評(píng)分（3.6±1.5）分。兩組患者性別、年齡、臥位及立位的平均動(dòng)脈壓［臥位（86.1±10.3）mmHg vs （89.5±10.8）mmHg；立位（88.2±10.7）mmHg vs （88.6±10.2）mmHg］均無(wú)顯著差異。

2.2 臥-立位腦血流檢測(cè)結(jié)果 焦慮癥組臥位CBFV（61.7±11.4）cm/s，立位CBFV（51.9±13.1）cm/s，臥-立位腦血流差值11.0（3.8～15.0）cm/s；對(duì)照組臥位CBFV（60.2±14.0）cm/s，立位CBFV（56.7±14.7）cm/s，臥-立位腦血流差值4.0（2.3～6.0）cm/s。統(tǒng)計(jì)結(jié)果如下：①焦慮癥組臥位與立位CBFV存在差異（P＜0.001）；②對(duì)照組臥位與立位CBFV存在差異（P＜0.001）；③兩組臥位基線水平CBFV無(wú)差別（P=0.61），但是焦慮癥組臥-立位腦血流差值大于對(duì)照組（P＜0.001）（圖1）。

焦慮癥組50例患者治療后，臨床治愈22例，未愈17例，漢密爾頓量表評(píng)分在6～14分者5例，失訪6例。治愈組年齡（42.0±14.5）歲，男性3例，女性19例；未愈組年齡（37.2±12.2）歲，男性2例，女性15例，兩組年齡、性別差異無(wú)顯著性。治愈組治療前臥-立位腦血流差值為（9.9±6.7）cm/s，治療后臥位CBFV（61.6±11.0）cm/s，立位CBFV（57.5±9.7）cm/s，臥-立位腦血流差值（4.2±3.4）cm/s；未愈組臥位CBFV（60.7±12.1）cm/s，立位CBFV（51.6±14.0）cm/s，臥-立位腦血流差值（9.1±5.7）cm/s。統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)：①治愈組治療后較治療前臥-立位腦血流差值減?。╰=4.2，P＜0.001）；②治愈組治療后臥-立位腦血流差值與正常對(duì)照組臥-立位腦血流差值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=－0.7，P=0.50）（圖2）；③未愈組治療后臥-立位腦血流差值較對(duì)照組大（Z=－3.0，P=0.007）；④治療后治愈組臥-立位腦血流差值較未愈組減?。╰=3.3，P=0.003）。

圖1 1例健康人與1例焦慮癥患者臥-立位腦血流變化

圖2 焦慮癥患者治療前與治療后臥-立位腦血流的變化圖譜

3 討論

近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，情感變化時(shí)CBFV可隨之變化[7，11-12]。Stoll等應(yīng)用TCD監(jiān)測(cè)情感刺激對(duì)大腦中動(dòng)脈平均血流速度的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，人在情緒緊張時(shí)CBFV增快[11]。Faravelli等發(fā)現(xiàn)驚恐發(fā)作的患者在未愈期和治愈期均存在大腦中動(dòng)脈CBFV的降低[7]。Gibbs等應(yīng)用TCD通過(guò)過(guò)度換氣方法發(fā)現(xiàn)，驚恐障礙的患者基底動(dòng)脈CBFV降低更明顯，嚴(yán)重時(shí)可引起腦缺血[12]。在本研究中，我們嘗試應(yīng)用TCD臥-立位腦血流檢測(cè)直觀地分析焦慮癥患者體位變化時(shí)CBFV的動(dòng)態(tài)變化情況，并且發(fā)現(xiàn)焦慮癥患者存在特殊的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。

在正常人，站立后維持CBFV穩(wěn)定的機(jī)制較復(fù)雜，主要涉及自主神經(jīng)和腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)兩個(gè)方面。由臥位突然轉(zhuǎn)為立位時(shí)，由于重力的作用，血壓在15 s內(nèi)有一迅速下降期，CBFV隨之瞬間下降，當(dāng)機(jī)體血壓降至最低點(diǎn)時(shí)，由于壓力反射使交感神經(jīng)緊張性增強(qiáng)和迷走神經(jīng)緊張性減弱，血壓迅速升高，CBFV也隨之反彈至臥位基線水平或超出基線，此調(diào)節(jié)在立位后30 s內(nèi)基本完成。隨后由于心-腦血管調(diào)節(jié)的平衡，CBFV會(huì)稍下降，穩(wěn)定在臥位基線水平或稍低于基線，這一階段腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)起主要作用，可能的機(jī)制涉及肌源性學(xué)說(shuō)、代謝學(xué)說(shuō)、神經(jīng)源性學(xué)說(shuō)、內(nèi)皮細(xì)胞源學(xué)說(shuō)等[13-17]。本研究對(duì)對(duì)照組進(jìn)行的TCD臥-立位腦血流檢測(cè)也證實(shí)了上述理論。

我們?cè)趯?duì)焦慮癥組患者的研究中發(fā)現(xiàn)，大部分患者CBFV反彈可達(dá)到臥位基線水平，但是即使如此，焦慮癥患者在站立后也很難將CBFV調(diào)整到對(duì)照組的水平，說(shuō)明這些患者存在腦血流調(diào)節(jié)的異常，無(wú)法在機(jī)體心-腦血管調(diào)節(jié)穩(wěn)定時(shí)維持正常的CBFV。還有一部分焦慮癥患者CBFV無(wú)法反彈至臥位基線水平，站立后更難將CBFV維持在正常水平。這一部分患者可能存在自主神經(jīng)調(diào)節(jié)和腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)的雙重?fù)p害。這一結(jié)果與Faravelli應(yīng)用傾斜床所得的結(jié)果相似，但是Faravelli的研究指出，即使焦慮癥的患者臨床得到治愈，其CBFV仍然會(huì)顯著降低[7]。而我們的研究發(fā)現(xiàn)，焦慮癥治愈后其臥-立位腦血流差值可減小到與對(duì)照組相同的水平，而未愈組則仍存在較大的臥-立位腦血流差值，這說(shuō)明焦慮癥患者臨床治愈后，機(jī)體對(duì)CBFV的調(diào)節(jié)是可以恢復(fù)正常的。這兩個(gè)研究得出不同結(jié)論的原因可能是由于入組標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)的方法學(xué)等原因造成的。Faravelli的研究選擇的是驚恐發(fā)作的患者[7]，而我們選擇的是慢性焦慮癥，病程超過(guò)3個(gè)月的患者，二者的臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制可能有很大不同。

本研究是在對(duì)腦血流調(diào)節(jié)認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用TCD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)焦慮癥患者CBFV的變化特征，本研究發(fā)現(xiàn)，焦慮癥患者的確存在臥-立位腦血流的異常。本研究還發(fā)現(xiàn)，焦慮癥患者的臥-立位腦血流的變化是可逆的，經(jīng)過(guò)治療后可以恢復(fù)正常。由于本研究的樣本量較小，尚需進(jìn)一步多中心、大樣本的臨床研究驗(yàn)證其準(zhǔn)確性。

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