偏頭痛患者右向左分流發(fā)生率及分流量的研究
——一項基于217例中國偏頭痛患者的研究

楊弋，郭珍妮，吳江，靳航，王曉叢，徐晶，馮加純，邢英琦

偏頭痛是以中到重度頭痛為特點的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)病時可伴有畏光、心悸、惡心及嘔吐。在西方國家，偏頭痛的發(fā)生率在8%～13%[1-2］。由于種族的不同，據(jù)統(tǒng)計中國人群中偏頭痛發(fā)生率在0.987%～3.9%，低于西方國家[3-4]。偏頭痛的發(fā)病機制不明。近年來的對比增強多普勒超聲（contrast-enhanced transcranial Doppler，cTCD）研究發(fā)現(xiàn)，右向左分流（right-to-left shunt，RLS）可能是導致偏頭痛患者頭痛發(fā)作的危險因素[5-7]。

本研究以中國人群為研究對象，旨在評估偏頭痛、先兆偏頭痛、無先兆偏頭痛患者和健康人群中RLS的發(fā)生率，并分析RLS分流量與偏頭痛的關系。

1 方法

1.1 研究對象 本研究獲得吉林大學第一醫(yī)院倫理委員會批準，所有受試對象均簽署知情同意書。自2010年4月至2011年2月，共217例連續(xù)在吉林大學第一醫(yī)院被確診為偏頭痛的患者納入本研究［（35.03±12.73）歲，男性63例，女性154例］。偏頭痛患者被分為先兆偏頭痛組［59例，（32.15±13.26）歲，男性19例，女性40例］和無先兆偏頭痛組［158例，（36.11±12.40）歲，男性44例，女性114例］。每例偏頭痛患者均由神經(jīng)內科醫(yī)師依據(jù)國際頭痛協(xié)會國際頭痛疾病分類第二版（International Classification of Headache Disorders，ICHD-Ⅱ）R1的診斷標準確診為偏頭痛[8］。此外，100例健康志愿者被納入健康組（表1）。入組對象均經(jīng)經(jīng)顱多普勒超聲、頸動脈超聲及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）排除顱內外血管狹窄及顱內其他病變。

1.2 對比增強多普勒超聲操作 囑患者平臥，注射造影劑［（9 ml生理鹽水+1 ml空氣+1滴患者血液，使用一個三通開關將2個10 ml注射器連接，通過2個注射器30次的抽吸將造影劑混勻產(chǎn)生穩(wěn)定的微泡（microbubble，MB）］，5 s

內自肘靜脈推入。平靜呼吸下應用經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）監(jiān)測患者單側大腦中動脈，觀察微氣泡，判斷平靜呼吸下是否存在RLS；休息2 min，然后步驟如上，造影劑推入后平靜呼吸改為推注后5 s開始做Valsalva動作10 s，觀察微氣泡[9-11]。記錄平靜呼吸或Valsalva動作所檢測到的最大分流量的MB[12]。受試者RLS的發(fā)生及分流量大小由2名超聲醫(yī)師及1名神經(jīng)科醫(yī)師共同判斷，這3名醫(yī)師均對受試對象的診斷不知情。RLS分流量的分級采用根據(jù)Jauss和Serena的分級改良的4級法：無分流：0 MBs（陰性，圖1A）；輕度分流：1～10 MBs（圖1B）；中度分流：10＜MBs≤25（圖1C）和大量分流：＞25 MBs（圖1D）[9-10］。RLS分流如果只在Valsalva動作后才能檢測到，為潛在型，在平靜呼吸下就能檢測到為固有型。輕度分流和中度分流統(tǒng)稱為小量分流[9，13-14]。

1.3 統(tǒng)計分析 所有數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS軟件分析。計量資料應用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗。所有數(shù)據(jù)均為雙側檢驗，P＜0.05認為有統(tǒng)計學意義。

2 結果

在偏頭痛組，44.2%（96/217）的患者RLS陽性，53例（55.2%）為固有型，43例（44.8%）為潛在型。在先兆偏頭痛組，66.1%（39/59）的患者RLS陽性，22例（56.4%）為固有型，17例（43.6%）為潛在型。在無先兆偏頭痛組，36.1%（57/158）的患者RLS陽性，31例（54.4%）為固有型，26例（45.6%）為潛在型。在健康組，28.0%（28/100）RLS陽性，17例（60.7%）為固有型，11例（39.3%）為潛在型。各組固有型及潛在型的差異均無顯著性（表2）。

表1 各組一般資料

2.1 偏頭痛組（先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛）與健康組 偏頭痛組患者年齡較健康組稍大（t=2.29，P=0.02），兩組性別無差異（χ2=1.14，P=0.29）（表1）。

在偏頭痛組，55.8%（121/217）的患者RLS陰性，44.2%（96/217）的患者RLS陽性，其中33例（15.2%）為輕度分流，12例（5.5%）為中度分流，51例（23.5%）為大量分流（圖2A）。在健康組，72.0%（72/100）的患者RLS陰性，28.0%（28/100）的患者RLS陽性，其中17例（17.0%）為輕度分流，6例（6.0%）為中度分流，5例（5.0%）為大量分流（圖2B）。偏頭痛組RLS陽性率及大量分流率顯著高于健康組（χ2=7.58，P=0.006；χ2=16.11，P＜0.001）；兩組小量分流率無差別（χ2=0.21，P=0.65）（圖3A）。

2.2 先兆偏頭痛組與無先兆偏頭痛組 先兆偏頭痛組患者的年齡較無先兆偏頭痛組稍?。╰=2.05，P=0.04）。兩組性別無差別（χ2=0.40，P=0.53）（表1）。

在先兆偏頭痛組，33.9%（20/59）的患者RLS陰性，66.1%（39/59）的患者RLS陽性，其中12例（20.3%）為輕度分流，5例（8.5%）為中度分流，22例（37.3%）為大量分流（圖2C）。在無先兆偏頭痛組，63.9%（101/158）的患者RLS陰性，36.1%（57/158）的患者RLS陽性，其中21例（13.3%）為輕度分流，7例（4.4%）為中度分流，29例（18.4%）為大量分流（圖2D）。先兆偏頭痛組RLS陽性率及大量分流率高于無先兆偏頭痛組（χ2=15.7，P＜0.001；χ2=8.57，P=0.003）；兩組小量分流率無差別（χ2=3.22，P=0.07）（圖3B）。

圖1 右向左分流4級分級標準

表2 各組RLS陽性率、固有型和潛在型發(fā)生率

2.3 先兆偏頭痛組與健康組 兩組年齡（t=0.11，P=0.91）、性別（χ2=0.13，P=0.72）無差異（表1）。

先兆偏頭痛組RLS陽性率和大量分流率高于健康組（χ2=22.09，P＜0.001；χ2=27.44，P＜0.001）；兩組小量分流率無差別（χ2=0.67，P=0.41）（圖3C）。

2.4 無先兆偏頭痛組與健康組 無先兆偏頭痛組年齡較健康組稍高（t=2.91，P=0.04），兩組性別無差異（χ2=1.47，P=0.23）（表1）。

無先兆偏頭痛組RLS陽性率和小量分流率與健康組無差別（χ2=1.81，P=0.18；χ2=1.08，P=0.30），但是大量分流率在無先兆偏頭痛組高于健康組（χ2=9.55，P=0.002）（圖3D）。

3 討論

偏頭痛是一種慢性疾病，影響了約6%的男性和15%～18%的女性[2，7，15]。偏頭痛的發(fā)生可能與神經(jīng)源性和神經(jīng)血管源性因素有關，并且受遺傳及環(huán)境因素的影響，但是其病理生理機制尚不明確[7]。近來關于偏頭痛與RLS的研究成為熱點，不同的學者得出了不同的結論。一些研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛的患者RLS發(fā)生率是正常人群的2倍[7，16-17]；也有一些研究指出，偏頭痛與RLS無關[7，18]；還有一些研究發(fā)現(xiàn)RLS與先兆偏頭痛有關，與無先兆偏頭痛無關[19-21]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)RLS與偏頭痛密切相關，特別是在先兆偏頭痛的患者中，但是這種相關性只存在于大量分流時。

圖2 各組各級別右向左分流所占比例

圖3 各組陽性率、大量分流率、小量分流率示意圖

1998年，Del Sette等[16]研究了44例先兆偏頭痛患者和50例健康者，41%（18/44）的偏頭痛患者和16%（8/50）的健康者RLS陽性（P＜0.005），他們得出的結論是RLS的陽性率在先兆偏頭痛組顯著多于健康組。1999年，Anzola等[19]發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）與先兆偏頭痛有關，與無先兆偏頭痛無關。隨后，Anzola和同事做了進一步的病例對照研究，共納入113例先兆偏頭痛患者，53例無先兆偏頭痛患者和25例年齡匹配的健康者，得出了與之前相同的結論[20-21]。在2005年，Schwerzmann等評估了RLS分流量與先兆偏頭痛的關系，指出小量分流的發(fā)生率在先兆偏頭痛組［10%，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）5%～18%］和健康組（10%，95%CI 5%～18%）無差別，但是中量分流率和大量分流率在先兆偏頭痛組遠高于健康組（38%，95%CI 28%～48% vs 8%，95%CI 2%～13%，P＜0.001）[5]。但是近來Garg等的一項研究未發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者與健康者PFO的發(fā)生率有差別（26.4% vs 25.7%，P=0.90），而且也未發(fā)現(xiàn)先兆偏頭痛組與無先兆偏頭痛組PFO的發(fā)生率有差別（26.8% vs 26.1%，P=0.93）[7]。

在本研究中，納入了217例偏頭痛患者和100例健康者，發(fā)現(xiàn)RLS的陽性率在先兆偏頭痛組為66.1%，與西方國家報道的41%～72%相似，但是大量分流率（37.3%）高于Schwerzmann報道的27%[5]。進一步的分析發(fā)現(xiàn)，RLS在偏頭痛組與健康組、先兆偏頭痛組與無先兆偏頭痛組、先兆偏頭痛組與健康組之間存在差異，但是無先兆偏頭痛組的陽性率與健康組之間無差異（圖2～圖3）。而且有意思的是，在所有組間比較時，大量分流率均存在差異，而小量分流率均無差異（圖2～圖3）。這說明大量分流可能是偏頭痛的一個原因。

RLS與偏頭痛之間的機制尚不明確。一個理論是肺循環(huán)里的一些亞臨床的栓子和代謝產(chǎn)物直接進入了體循環(huán)，造成三叉神經(jīng)和腦血管的激惹，從而引起偏頭痛發(fā)作[22-23]；另有學者認為PFO引起短暫性血氧不足，可以導致無癥狀梗死及偏頭痛發(fā)作[22，24]。

本研究描述了中國偏頭痛患者（先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛）和健康人群中RLS的特點，并且評估了分流量大小與偏頭痛的關系。在本研究中，我們盡量選擇年齡與性別與偏頭痛組匹配的健康志愿者，但是由于健康志愿者主要來自醫(yī)院的員工，最終健康組的年齡較偏頭痛組和無先兆偏頭痛組稍年輕，但是組間性別均匹配良好。各組的平均年齡均在30～40歲，所以年齡造成的偏倚在可接受的范圍內。同時，由于經(jīng)胸超聲是半侵入式檢測，一些患者不愿意接受，所以我們不能更詳細區(qū)分RLS陽性的受試者中PFO和肺動靜脈瘺各占多大比例。因此，需要更加深入、細致的研究進一步探討RLS與偏頭痛的關系。

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【點睛】

本研究分析了國人偏頭痛患者右向左分流的發(fā)生率高達44.2%，其中先兆偏頭痛組為66.1%。RLS與偏頭痛的發(fā)生有密切關系，尤以先兆偏頭痛為著。

（Y.Yang，Z.N.Guo，J.Wu，et al. Prevalence and Extend of Right-to-left Shunt in Migraine:a Suivey of 217 Chinese Patients[J].European journal of neurology，2012，19：1367-1372.）