急性缺血性卒中患者血尿酸水平與腦白質(zhì)病變的相關(guān)性研究

楊得獎(jiǎng)，譚彧，劉興媛，陳小紅，鄧幼清

腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WMLs）是由加拿大神經(jīng)病學(xué)家Hachinski于1987年首先提出的影像學(xué)概念，為腦室旁和（或）半卵圓中心的斑片或彌散狀計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）低密度、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）T2加權(quán)像及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluidattenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）高信號(hào)病灶[1]。腦梗死患者常伴發(fā)WMLs，其發(fā)生不僅與腦梗死初發(fā)、復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，還是患者預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素[2]。目前，WMLs發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有研究提示高尿酸血癥與老年男性WMLs獨(dú)立相關(guān)[3]，但在急性缺血性卒中患者中尚未見(jiàn)類(lèi)似研究。本研究采用Ylikoski量表[4]對(duì)WMLs進(jìn)行評(píng)估，探討急性缺血性卒中患者血尿酸水平與WMLs的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為橫斷面研究。連續(xù)入選2011年1月～2012年12月南昌市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院發(fā)病48 h內(nèi)的首發(fā)缺血性卒中患者。研究方案經(jīng)南昌市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者在參與研究之前均給予告知并簽署知情同意書(shū)。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡、性別不限；缺血性卒中首次發(fā)作；發(fā)病48 h內(nèi)入院；符合全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；經(jīng)頭顱MRI檢查證實(shí)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 近期有食用海鮮等高嘌呤食物（每100 g食物含嘌呤100～1000 mg）者；合并急性感染、風(fēng)濕結(jié)締組織疾病、免疫性疾病、癡呆、惡性腫瘤、血液病的患者；有嚴(yán)重肝腎功能損害的患者。

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查 所有患者均接受頭顱MRI檢查（Siemens Trio System，3.0T），包括軸位T1加權(quán)［重復(fù)時(shí)間（time of repetition，TR）/回波時(shí)間（time of echo，TE），400～500 ms/8.9～14 ms］、軸位T2加權(quán)（TR/TE，4000～6000 ms/100～120 ms）和冠狀位FLAIR成像（TR/TE，8000～9000 ms/90～112 ms），矩陣256×256，視野220 mm，層厚6.0 mm，層距0.6 mm。采用Ylikoski量表（0～48分）對(duì)WMLs進(jìn)行半定量分析，將腦室旁和深部白質(zhì)分開(kāi)，按雙側(cè)大腦半球額角、側(cè)腦室體、三角區(qū)和枕角4個(gè)區(qū)域分別評(píng)分。腦室旁白質(zhì)高信號(hào)（0～24分）：0分-無(wú)高信號(hào)；1分-點(diǎn)狀，小灶（輕微）；2分-帽狀，鉛筆樣薄層（中度）；3分-結(jié)節(jié)樣帶，延伸（嚴(yán)重）。半卵圓中心高信號(hào)，包括分水嶺區(qū)（0～24分）：0分-無(wú)高信號(hào)；1分-點(diǎn)狀、小的高信號(hào)病灶；2分-點(diǎn)狀高信號(hào)開(kāi)始融合；3分-高信號(hào)融合區(qū)的范圍較大。將腦室旁白質(zhì)分?jǐn)?shù)和半卵圓中心高信號(hào)分?jǐn)?shù)相加計(jì)算總分[4，6]。腦白質(zhì)評(píng)分由2位經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的影像科醫(yī)生采用盲法進(jìn)行，取兩者評(píng)分的平均值，若兩者評(píng)分相差≥4分則進(jìn)行會(huì)議協(xié)商，以所有入選患者Ylikoski評(píng)分中位數(shù)為界點(diǎn)，將Ylikoski評(píng)分在界點(diǎn)以上的定義為重度WMLs組，將Ylikoski評(píng)分在界點(diǎn)及界點(diǎn)以下的定義為無(wú)或輕度WMLs組[7]。

1.2.2 血生化指標(biāo)檢查 所有患者均于入院后次日清晨采集空腹靜脈血8 ml，分離上清液，采用日立7020全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血糖、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白-膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白-膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、尿酸水平。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 高血壓定義為在未服降壓藥物情況下收縮壓≥140 mmHg，和（或）舒張壓≥90 mmHg[8]；或既往有高血壓病史者入院時(shí)正在服藥。糖尿病定義為空腹血糖水平≥7.0 mmol/L[9]；糖化血紅蛋白水平＞6.5%[10]；或既往有糖尿病史，目前正在使用胰島素或降糖藥。吸煙史定義為既往吸煙≥3支/天，持續(xù)＞1年[11]。以男性＞420 μmol/L，女性＞357 μmol/L為高尿酸血癥判斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；危險(xiǎn)因素分析采用多因素Logistic回歸分析，并計(jì)算比值比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 共入選急性缺血性卒中患者321例，其中男183例，女138例，年齡（66.7±12.9）歲。按照Ylikoski評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（中位數(shù)為20，四分位數(shù)間距為16～30），將患者分為重度WMLs組159例，無(wú)或輕度WMLs組162例。重度WMLs組患者年齡、糖尿病發(fā)生率及血糖水平均高于無(wú)或輕度WMLs組，差異有顯著性，兩組性別、高血壓發(fā)生率、收縮壓、舒張壓、心房顫動(dòng)發(fā)生率、血TG、TC、LDL-C、HDL-C水平及吸煙史比例無(wú)顯著差異（表1）。

2.2 兩組患者血尿酸水平及高尿酸血癥發(fā)生率比較 重度WMLs組血尿酸水平高于無(wú)或輕度WMLs組，高尿酸血癥發(fā)生率亦高于無(wú)或輕度WMLs組（表2），差異均有顯著性。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者血尿酸水平及高尿酸血癥發(fā)生率比較

2.3 重度WMLs危險(xiǎn)因素分析 以年齡、性別、是否伴發(fā)高血壓、收縮壓、舒張壓、是否伴發(fā)心房顫動(dòng)、是否伴發(fā)糖尿病、血糖、血TG、TC、LDL-C、HDL-C水平、有無(wú)吸煙史、血尿酸水平及是否高尿酸血癥為自變量，WMLs為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果表明，年齡（OR 1.062，95%CI 1.0008～1.119，P=0.023）、血尿酸水平（OR 1.531，95%CI 1.186～1.975，P=0.001）和高尿酸血癥（OR 1.131，95%CI 1.047～1.222，P=0.002）是急性缺血性卒中患者發(fā)生重度WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性卒中患者中重度WMLs者血尿酸水平、高尿酸血癥發(fā)生率均高于無(wú)或輕度WMLs者，經(jīng)校正年齡、性別、血壓、伴發(fā)高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)、血糖、血脂及吸煙史等因素后，血尿酸水平和高尿酸血癥是急性缺血性卒中患者發(fā)生重度WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

尿酸是機(jī)體內(nèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，人體內(nèi)的尿酸大部分經(jīng)腎臟排泄，其余則通過(guò)消化道清除，血尿酸水平取決于尿酸的產(chǎn)生和排泄之間的動(dòng)態(tài)平衡。嘌呤代謝紊亂、能量代謝異常及腎臟對(duì)尿酸的排泄障礙均可引起血液中尿酸水平升高[12]。Lehto等[13]發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是急性腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高尿酸水平是卒中預(yù)后不良及卒中后腦血管事件再發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[14]。最近一項(xiàng)大樣本研究表明，高尿酸血癥可增加卒中患者的死亡率[15]。高尿酸血癥與肥胖、高血壓、糖尿病、高脂血癥、胰島素抵抗及動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，并通過(guò)與這些危險(xiǎn)因素相互作用或獨(dú)立參與腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸[16]。

WMLs與卒中發(fā)生、卒中復(fù)發(fā)、缺血性卒中抗凝或溶栓治療后出血、死亡相關(guān)。一項(xiàng)隨訪7年的大樣本社區(qū)人群MRI研究表明，卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與WMLs程度呈正相關(guān)，嚴(yán)重的WMLs是獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素之外的又一卒中危險(xiǎn)因素[17]。隨著WMLs發(fā)生及進(jìn)展，卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[18-19]。WMLs數(shù)目與頸動(dòng)脈易損斑塊相關(guān)，而后者是腦栓塞的危險(xiǎn)因素[20]。Henon等[21]在一項(xiàng)隨訪3年的研究中發(fā)現(xiàn)，WMLs與卒中再發(fā)顯著相關(guān)，它可作為卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。伴發(fā)WMLs的缺血性卒中患者接受抗凝或溶栓治療后更容易發(fā)生腦出血，他們死于卒中的風(fēng)險(xiǎn)大約是對(duì)照組的3倍，提示W(wǎng)MLs是老年患者死于腦血管意外的危險(xiǎn)因素[22-23]。

表3 Logistic回歸分析重度WMLs危險(xiǎn)因素

已有研究表明尿酸是WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Shih等[3]在一項(xiàng)橫斷面調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與老年男性的重度深部腦白質(zhì)病變（deep white matter lesions，DWMLs）呈正相關(guān)。劉慶新等[24]的研究也證實(shí)了上述結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)血尿酸水平增高是腦小血管病導(dǎo)致的WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，目前尚未有研究就血尿酸水平與卒中患者WMLs的相關(guān)性進(jìn)行探討。我們的研究發(fā)現(xiàn)，在校正可能影響腦白質(zhì)病變的混雜因素后，血尿酸水平和高尿酸血癥是急性缺血性卒中患者伴發(fā)重度WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示尿酸可能在卒中WMLs發(fā)生中起促進(jìn)作用。推測(cè)其可能機(jī)制為：血尿酸水平增高可導(dǎo)致氧自由基增加[25]、水溶性尿酸微結(jié)晶析出損傷血管內(nèi)皮[26]、激活血小板并啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)[27]、促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化[28]及促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞凋亡[29]，這些因素綜合作用可損傷腦微小血管內(nèi)皮，破壞血腦屏障，造成血液成分滲漏至血管周?chē)M織及腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，最終導(dǎo)致WMLs的發(fā)生[24]。

此外，本研究也發(fā)現(xiàn)年齡與急性缺血性卒中患者發(fā)生重度WMLs相關(guān)，這已被多個(gè)研究所證實(shí)[30-33]?？赡芘c高齡所伴隨的腦小動(dòng)脈硬化及后續(xù)的血腦屏障破壞導(dǎo)致的腦脊液白蛋白和IgG滲漏有關(guān)[34]。

綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)血尿酸水平和高尿酸血癥是急性缺血性卒中患者發(fā)生重度WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究尚存在一些不足之處。首先，本研究?jī)H是基于急性缺血性卒中患者的一個(gè)橫斷面研究，并未能真正闡明高尿酸血癥與WMLs的因果關(guān)系。其次，本研究采用Ylikoski量表對(duì)WMLs進(jìn)行評(píng)估，難以避免人為誤差，將來(lái)研究中需要精確度更高的WMLs評(píng)價(jià)手段。第三，本研究未對(duì)患者進(jìn)行隨訪，今后需要縱向研究對(duì)高尿酸血癥與卒中患者WMLs進(jìn)展的相關(guān)性進(jìn)行探討。

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