歐洲高血壓學會/歐洲心臟病學會：高血壓管理指南（第二部分）

姚婧璠，楊駿，賈嬌坤，滑蓉蓉，孫海欣，楊華俊，陳步星

4 治療方法

4.1 支持高血壓降壓治療的證據 支持在高血壓個體中給予降壓藥物降低主要臨床心血管轉歸（致死和非致死性卒中、心肌梗死、心力衰竭以及其他心血管死亡）危險的證據，來自1965-1995年間完成的大量隨機對照試驗，這些試驗大多數為安慰劑對照試驗。2003版歐洲心臟病學會/歐洲高血壓學會（European Society of Hypertension/Europe Society of Hypertension，ESC/ESH）指南提到了這些試驗的薈萃分析。這些支持證據還來自降壓治療可以使高血壓誘發(fā)的器官損害減輕，如左心室肥大（left ventricular hypertrophy，LVH）或蛋白尿，有可能伴隨致死和非致死性心血管事件的下降，盡管這些證據明顯是間接的，主要來自隨機數據的事后相關性分析。

然而，基于證據較強的臨床心血管轉歸的隨機試驗，也有一些局限性，已在之前ESC/ESH指南中予以考慮：①試驗所需患者數量受限，納入的通常是高?；颊撸ǜ啐g，有伴隨疾病或以前有疾?。虎谟捎趯嶋H原因，對照試驗的觀察時間較短（最佳時長3～6年，而大多數研究的平均終點時間僅為其一半）。因此對于終身干預的推薦意見大部分是基于對試驗期間獲得的數據進行外延，而獲得這些數據的時間較大多數患者的預期壽命短。認為最初幾年檢測到的獲益可延續(xù)相當長一段時間的支持證據，來自于持續(xù)幾十年觀察性研究。

目前遵循的推薦意見是基于隨機試驗中的現有證據和在醫(yī)療實踐中關注的幾個重要問題：①何時開始藥物治療；②處于不同心血管風險水平高血壓患者，經治療要達到的血壓目標值；③不同臨床特征高血壓患者的治療策略和藥物選擇。

4.2 何時開始降壓藥物治療

4.2.1 既往指南推薦 2007版ESH/ESC指南，與其他科學指南一樣，建議即使沒有其他危險因素或器官損害的1級高血壓患者，如非藥物治療無效，應開始使用降壓藥物。該建議還特別包括了老年高血壓患者。此外，2007版指南建議，對于患有糖尿病、既往有心血管疾病或慢性腎臟病的高血壓患者，采用降壓藥物干預措施的閾值較低，即使血壓處于正常高值（130～139 mmHg/85～89 mmHg），也建議開始降壓治療。這些推薦在2009ESH工作組一份文件中，基于對證據廣泛評估的基礎上而被重新評估。以下是對當前指南結論的總結。

4.2.2 2級和3級高血壓及高危1級高血壓 支持降壓治療證據的隨機對照試驗，參見4.1部分，主要是在收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥160 mmHg或舒張壓（diastolic blood

pressure，DBP）≥100 mmHg的患者中展開，這些患者目前被歸類為2級和3級高血壓，但也包括部分高危1級高血壓患者。盡管對早期試驗采用新的分類方法存在一些困難，但是在顯著血壓升高患者中或在總體心血管疾病高危的高血壓患者中支持藥物治療的證據，似乎具有壓倒性優(yōu)勢。這些患者的總體危險因素中血壓是一個重要組成部分，因而即刻干預可以獲得良好效果。

4.2.3 低至中危高血壓1級 缺乏對這部分人群展開藥物治療的證據，因為還尚未有試驗專門針對這種情況進行過闡述。一些較早期對“輕度”高血壓的試驗采用了不同的高血壓分級方法（僅根據DBP分級），或者包括一些高危患者。最近的非洛地平治療減少高血壓并發(fā)癥研究（Felodipine EVent Reduction，FEVER）是將患者原有治療換為隨機治療，因此無法精確定義基線高血壓級別；該研究包括了有并發(fā)癥和無并發(fā)癥的高血壓患者。最近對FEVER試驗的進一步分析已證實，在排除所有既往患有心血管疾病或糖尿病的高血壓患者后，及在隨機分組時SBP位于中位數以下（153 mmHg）的患者，獲益顯著與強化降壓治療有關。由于，在隨機分組時，所有患者使用12.5 mg/d的雙氫克尿噻，因此如果他們不接受治療，這些高血壓人群的SBP很可能在目前高血壓1級所定義的SBP范圍內或非常接近此范圍?？傊?，大量試驗已顯示，基線血壓值接近，甚至恰好不在1級高血壓范圍內的低至中度心血管危險（10年主要心血管事件8%～16%）患者，卒中發(fā)生率顯著下降。最近一項嚴格按1級低危標準限定患者的Cochrane協(xié)作薈萃分析（2012-CD006742），也發(fā)現了積極治療有減少卒中發(fā)生的趨勢，但極少數保持獲益的患者（在266 267例患者中的一半）達到統(tǒng)計學差異。

最新的指南還強調缺乏治療1級高血壓的數據，建議只對動態(tài)血壓監(jiān)測（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）確診的高血壓患者和合并器官損害或總體心血管高風險的1級高血壓患者進行治療。系統(tǒng)地排除了白大衣高血壓患者，治療可能帶來獲益的優(yōu)勢尚未被證實。甚至支持對1級低至中危高血壓治療的更多爭論是：①等待會增加總風險，經治療后高危險經常是不能完全逆轉；②現有大量的降壓藥物是安全的，并且可以采取個體化的方式加強療效和患者的耐受性；③很多降壓藥沒有專利權，因此價格低廉，具有良好的成本效益比。

4.2.4 年輕人單純收縮期高血壓 許多健康的年輕男性肱動脈SBP升高（＞140 mmHg），而DBP正常（＜90 mmHg）。在3.1部分中已經提到，這些受試者的中心動脈壓有時是正常的。沒有證據表明他們能從降壓治療中獲益；與此相反，有前瞻性數據表明，這種情況不一定進展為收縮期/舒張期高血壓。根據目前的證據，這些年輕人僅接受相關的改變生活方式的推薦意見，但因為有效證據不足及存在爭議，他們需接受密切隨訪。

4.2.5 高血壓1級老年患者 盡管2007版ESH/ESC和其他指南都建議對高血壓1級進行治療而不考慮年齡，但人們已經認識到對老年患者進行降壓治療存在獲益的所有試驗都是在SBP≥160 mmHg（高血壓2級和3級）的患者中進行的。

4.2.6 血壓正常高值 2007版ESH/ESC指南建議，對血壓在正常高值范圍內，對伴糖尿病或伴隨心血管疾病或腎臟疾病的高危和極高?；颊?，應開始降壓藥物治療。2009年再評估文件指出支持早期干預的證據已足夠，但仍存在不足。如對于糖尿病，其證據局限于：①小樣本的糖尿病患者適當的血壓控制（Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes，ABCD）試驗，其中對血壓正常的定義不同于常規(guī)（SBP＜160 mmHg），治療獲益僅見于幾項次要心血管事件中的一項；②兩項試驗的亞組分析，其中報告的“正常血壓”組（很多人接受了治療）與“高血壓”組（同質性檢驗）結果差異無顯著性。此外，在對基線血壓處于正常高值范圍的糖尿病前期或代謝綜合征患者中進行的兩項研究顯示，與安慰劑組比較，使用雷米普利或纈沙坦與任何致病和致死性心血管事件的顯著改善無關。

既往有卒中史的患者降壓治療減少心血管事件的兩項試驗顯示，其中一項試驗僅納入16%血壓正常者，另一項試驗通過亞組分析表明顯著獲益僅限于基線SBP≥140 mmHg的患者（大多數患者血壓已在基線之下進行降壓治療）。冠狀動脈疾病患者安慰劑對照治療的數項試驗回顧分析顯示，不同的研究有不同的結果。這些試驗中有大部分是在應用降壓藥物的背景下添加隨機藥物，因此將這些患者歸類為血壓正常者是不合適的。這一考慮因素也應用于最近的一項大型薈萃分析，該分析顯示基線SBP為140 mmHg以上和以下的人群都可以從降壓治療中獲益，因為大部分被納入試驗的人群在基線入組時已經接受了降壓藥物治療。真實的情況是，兩項研究已經顯示，給處于血壓正常高值的人群使用降壓藥物治療幾年，可延遲其轉變?yōu)楦哐獕海沁@種早期干預的獲益可以持續(xù)多久，以及能否延遲不良事件的發(fā)生，是否具有良好的成本獲益比，這些尚有待證實。4.2.7 關于開始降壓藥物治療推薦意見的總結關于開始降壓的藥物推薦意見總結于圖2和下文（表17）。

4.3 血壓治療目標值

4.3.1 既往指南的推薦意見 2007版ESH/ESC指南和其他指南一致推薦了兩個不同的血壓目標值，即低中危高血壓患者降壓目標為140/90 mmHg，高危高血壓患者（合并糖尿病、腦血管疾病、心血管疾病或腎臟疾病）降壓目標為130/80 mmHg。最近歐洲心血管疾病預防指南推薦糖尿病患者的血壓目標值為140/80 mmHg。然而，對現有證據的詳細回顧，導致對這些推薦意見進行重新評估，詳情如下。4.3.2 低中危高血壓患者 在三項試驗中，與SBP＞140 mmHg的對照組相比，將SBP降至140 mmHg以下與不良心血管事件轉歸顯著減少相關。盡管如此，其中的兩項試驗顯示，非強化治療組的心血管風險處于高危范圍（10年內心血管疾病發(fā)病率和死亡率＞20%），但最近的FEVER亞組分析表明，觀察10年間，對于無心血管疾病和糖尿病且心血管危險為11%和17%的患者，心血管事件轉歸減少是通過將SBP降低至137 mmHg，而非142 mmHg實現的。

4.3.3 老年高血壓 在大量對老年人（包括80歲及80歲以上的高血壓患者）降壓治療的隨機試驗中，所有試驗均顯示通過降壓可減少心血管事件，不過平均SBP從未＜140 mmHg。與此相反，最近兩項日本試驗將強化降壓治療與非強化降壓治療比較，未能觀察到平均SBP降至136 mmHg和137 mmHg的獲益優(yōu)于降至145 mmHg和142 mmHg。另一方面，FEVER研究中老年患者亞組分析顯示降低SBP剛至140 mmHg以下可減少心血管事件（與145 mmHg比較）。

表17 開始降壓藥物治療

圖2 生活方式改變和開始降壓藥物治療圖中給出了治療目標，顏色與圖1相同，文中6.6的參考證據表明，對糖尿病患者，理想DBP目標為80～85 mmHg。在正常高值血壓范圍內，藥物治療應用于門診外血壓升高時（隱匿性高血壓）。文中4.2.4部分由于缺乏證據支持對年輕單純收縮期高血壓患者進行藥物治療的獲益

4.3.4 高?；颊?2009年對ESH/ESC指南進行的重新評價，已經采納了對隨機對照試驗證據的廣泛評估結果，顯示既往指南對糖尿病患者、有心血管疾病病史或腎臟疾病患者將血壓降至130/80 mmHg以下的推薦意見，并未被隨機對照試驗證據所支持。

4.3.4.1 糖尿病 研究發(fā)現降壓與心血管事件顯著減少相關：①在被納入許多試驗的糖尿病患者中；②在完全針對這些患者的兩項試驗中；③在一項最近的薈萃分析中。在這兩項試驗中，獲益見于DBP降低至80～85 mmHg，而未曾見于SBP降至130 mmHg以下的試驗。僅有一項試驗在糖尿病患者強化治療組中將SBP剛降低至130 mmHg以下，該試驗是一項極小樣本的“血壓正?！盇BCD研究，其心血管事件（僅有一個次要終點結果）沒有自始至終減少。盡管有些論據不足，但在更大規(guī)?？刂铺悄虿』颊咝难茱L險的行動（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）的研究中，與平均SBP維持在133 mmHg的患者相比，平均SBP降至119 mmHg的糖尿病患者未能發(fā)現主要心血管事件發(fā)生率顯著降低。

4.3.4.2 既往心血管事件 針對既往伴有腦血管事件患者的兩項研究，采取更加積極的降壓，盡管與卒中和心血管事件顯著減少有關，但其平均SBP并未達到130 mmHg以下：另一項更大規(guī)模的研究亦未發(fā)現SBP136 mmHg組與140 mmHg組間轉歸存在差異。針對既往存在冠脈事件的患者進行的數項試驗中，其中5項試驗的強化治療組患者的SBP控制在130 mmHg以下，其結果并不一致（其中一項試驗顯示心血管事件顯著減少，而另一項試驗中，一種降壓藥物使心血管事件顯著減少，但另一種藥物不能，其他三項研究中的硬性心血管轉歸無顯著減少）。

4.3.4.3 腎臟疾病 伴或不伴糖尿病的慢性腎臟病，有兩個治療目標：①預防心血管事件（慢性腎臟病是最常見的并發(fā)癥）；②預防或延緩腎功能進一步惡化或衰竭。不幸的是，缺乏關于這些患者血壓目標值的證據，而且受到降壓幅度和腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）阻滯劑特殊效應不確定性的困擾。針對慢性腎臟病患者展開的三項試驗幾乎完全沒有糖尿病患者，所有研究對象被隨機分入較低血壓目標組（125～130 mmHg）和較高血壓目標組（＜140 mmHg），兩組在終末期腎?。╡ndstage renal disease，ESRD）或死亡方面差異無顯著性。這些試驗中僅兩項研究展開延長觀察隨訪，發(fā)現具有較低事件發(fā)生率的趨勢，這種趨勢在有蛋白尿的患者中更明顯。在伴有糖尿病腎病患者中進行兩項大型試驗，由于強化治療組的平均SBP為140 mmHg和143 mmHg，沒能證實SBP目標值低于130 mmHg時的假設獲益。只有最近一項合作研究報道，在被隨機分入血壓目標值低于而非高于第50百分位數組的兒童中，腎臟疾病事件［腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）下降和ESRD］減少，但是在兒童中獲得的這些目標值很難與成人數值相比較。此外，應該考慮到，ACCORD試驗，雖然估計的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）基線處于正常范圍，但是強化降壓治療（119/67 mmHg vs 134/73 mmHg）與eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1病例數量幾乎倍增相關。最后，最近發(fā)表的慢性腎臟病患者不同血壓目標值試驗的薈萃分析，未能證實較低的血壓目標值帶來心血管或腎臟疾病臨床事件方面的明確獲益。

4.3.5 “越低越好”與J形曲線假說 “SBP和DBP越低，轉歸越好”這一概念是基于血壓與事件發(fā)生之間的直接關系而提出來的，在一項針對基線和隨后隨訪約14年無心血管疾病的100萬人群中的大型薈萃分析（不是通常情況下的高血壓試驗）認為，SBP應至少降至115 mmHg，DBP應降至75 mmHg。這一概念假定，降至最低值的血壓與轉歸關系也可見于在藥物治療引起的血壓差異情況，而且這種在心血管疾病患者中的關系可與沒有心血管并發(fā)癥的個體中所描述的關系相疊加。由于沒有專門研究低SBP范圍（見上文）的臨床試驗，因此唯一支持“越低越好”概念的數據來源于一項隨機試驗薈萃分析，結果顯示SBP降至平均126 mmHg與降至131 mmHg相比獲益，與平均降至140 mmHg和降至145 mmHg比較獲益相當。當然，這是一個事后分析資料，該分析沒有隨機化分組，因為沒有考慮在隨機階段將患者拆分到不同血壓類別組。事實上，在血壓低值時，血壓和不良心血管事件關系曲線走形平坦，這也使得“越低越好”假說的證明發(fā)生困難，因此獲益的證實需要較現在規(guī)模更大和時間更長的研究。這與觀察性研究中所示的關系的半對數性質相一致，但它也提出了一個問題即小獲益是否值得付出巨大成本。

替代“越低越好”概念的另一個假說是J形曲線關系，根據這個假說，降低SBP或DBP至明顯低值與降至適中值相比，所得獲益要小。這一假說繼續(xù)廣泛流行的幾個原因：①一般常識表明，應該存在一個血壓閾值，低于此閾值患者生存質量受損害；②生理學已經證明，器官血流自動調節(jié)存在一個血壓低閾值（以及高閾值），當存在血管疾病時，此閾值可升高；③一種普遍的觀點認為，血壓升高是保護器官功能的一種代償機制（高血壓的“本質”特性）。關于J形曲線正確的研究需要對3個血壓目標值的隨機比較，目前僅有一項高血壓理想治療研究（Hypertension Optimal Treatment，HOT）試圖對此進行分析，但該研究只針對了低危高血壓患者且應用DBP作為目標值。由于缺乏直接證據，因此只能從與轉歸相關血壓值的間接觀察方法中找尋證據。目前已經分析了大量試驗，最近還對其結果進行了綜述。有些試驗結果分析推論不存在J形曲線，而另一些試驗的結果的分析支持存在J形曲線，雖然有些試驗中安慰劑治療組也存在該曲線。此外，最近兩項關于他汀類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇的強化或非強化治療的試驗，也發(fā)現了血壓與不良心血管事件相關的J形曲線，雖然試驗計劃中并未包含降壓的干預治療。從研究J形曲線的方法中提出了重要假設，但仍然有明顯的局限性：①它將隨機研究變成了觀察性研究；②最低血壓組患者的數量和事件數量通常非常少；③最低血壓組患者常處在基線風險不斷增加的環(huán)境中，盡管做了統(tǒng)計調整，反向因果關系仍不能被排除；④即使基線心血管風險是相似的，不同試驗中的“最低點”SBP和DBP值（風險開始增加時的血壓值）是明顯不同的。有些試驗分析也提出冠脈事件中存在J形曲線，而卒中事件中不存在J形曲線這一觀點，但不同研究的結果并不一致。應當考慮患者潛在的高風險是否較過度降低血壓更重要。當前研究J形曲線方法的局限性也明顯存在于其薈萃分析中。然而J形曲線假說是一個重要的問題：它有病理生理學的理論基礎，應在正確設計的試驗中得到證實。

4.3.6 來自器官損害研究中目標血壓值的證據 人們也許有些興趣接受從器官損害的研究中來獲得指導目標血壓值，但遺憾的是，必須對這個信息進行謹慎地認定。事實上，以器官損害作為終點的試驗往往沒有足夠的統(tǒng)計學效力來安全檢測對心血管轉歸的影響，而且這些試驗所提供的有關致死性和非致死性心血管事件易受隨機效應的影響。例如，對1100例非糖尿病的高血壓患者進行的研究，通過2年隨訪發(fā)現，與非嚴格血壓控制（約136/79 mmHg）相比，嚴格血壓控制（約132/77 mmHg）使心電圖示LVH的發(fā)生率降低，同時其心血管事件也隨之減少（盡管大約僅有40個硬轉歸事件）。在另一方面，最近在糖尿病患者中進行的奧美沙坦與糖尿病微量蛋白尿預防隨機研究（Randomized Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention，ROADMAP）發(fā)現，較為嚴格的強化治療組患者中（奧美沙坦 vs 安慰劑），新發(fā)微量蛋白尿患者明顯減少，但其心血管轉歸的發(fā)生率也較高。由于這兩項試驗心血管事件數量少，所以它們的減少與增多都可能歸因于隨機效應。此外，在大型試驗中進行的器官損害和事件效應分析時，已報道了這兩種類型效應的分離：在洛沙坦減少高血壓患者終點事件（Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertensive，LIFE）研究中，LVH好轉與治療引起的血壓改變呈線性相關（越低越好），然而在同一項試驗中，血壓達標與致病性和致死性心血管事件呈J形曲線相關。持續(xù)單用替米沙坦及聯(lián)用雷米普利的全球性終點試驗（ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trail，ONTARGET）中，雷米普利和替米沙坦聯(lián)合治療所達到的最低血壓值與蛋白尿減少有關，但是急性腎功能衰竭風險增大與心血管相似。有關治療引起器官損害改變的臨床意義，將在8.4部分中進一步討論。

4.3.7 診室與家庭和動態(tài)血壓目標值 使用家庭或動態(tài)血壓測量值時，還沒有來自隨機轉歸研究關于血壓目標值的直接證據，盡管現有的一些證據顯示，當診室血壓顯著下降時，診室血壓所帶來獲益的差異并不一定明顯。診室外的測量應總是與診室測量一起接受評估。然而，值得注意的是，根據相似的動態(tài)或家庭血壓目標值調整降壓治療，導致了非強化藥物治療，在器官損害方面差異無顯著性。診室外血壓組的藥物費用減少，部分被家庭血壓組的其他費用所抵消。

4.3.8 高血壓患者血壓目標值推薦意見的總結關于血壓目標的推薦意見總結于圖2和下文（表18）。

表18 高血壓患者的血壓目標