卒中：回眸2013

王擁軍

2014年1月11日早晨，上海美蘭湖皇冠假日酒店。我在房間準(zhǔn)備盤點(diǎn)2013年全球腦血管病進(jìn)展的幻燈片，這是每年一度的京滬穗渝秦神經(jīng)科主任的聚會(huì)。打開計(jì)算機(jī)，仿佛有種預(yù)感，用GOOGLE莫名地搜尋一個(gè)關(guān)鍵詞“以色列沙龍”，沒有任何新的消息。一天的會(huì)議結(jié)束了，我趕到虹橋機(jī)場(chǎng)，準(zhǔn)備飛回北京，下意識(shí)地又打開計(jì)算機(jī)，再次用GOOGLE搜尋“以色列沙龍”，所有的網(wǎng)站都出現(xiàn)一個(gè)冥冥意料的消息：阿里克·沙龍（Ariel Sharon），這位在病床上被卒中折磨8年的老人在當(dāng)?shù)貢r(shí)間下午2點(diǎn)離開了人世（圖1）。

圖1 再見，阿里克·沙龍

阿里克·沙龍，一個(gè)有魔力的名字，卻從此刻就要永遠(yuǎn)離開世界的舞臺(tái)。無(wú)論對(duì)阿拉伯人、猶太人還是其他世人，他都是一個(gè)永遠(yuǎn)不能被忘記的人。猶太人稱他為偉大的猶太戰(zhàn)神，阿拉伯人則稱他為可怕的惡魔。無(wú)論怎樣，他的存在就像是為改變世界而來(lái)，中東的局勢(shì)由于他的存在而不同。

從20世紀(jì)70年代到90年代初，不顧阿拉伯世界和國(guó)際社會(huì)強(qiáng)烈反對(duì)，沙龍仍帶領(lǐng)國(guó)民在從阿拉伯人手中搶來(lái)的約旦河西岸和加沙地帶興建猶太人定居點(diǎn)。

2000年9月，沙龍以利庫(kù)德集團(tuán)領(lǐng)導(dǎo)人的身份造訪耶路撒冷的圣殿山，強(qiáng)調(diào)以色列對(duì)該圣地的主權(quán)，導(dǎo)致了持續(xù)4年之久的以巴大規(guī)模流血沖突。這場(chǎng)沖突引發(fā)了以色列政壇的一場(chǎng)大地震，巴拉克總理被迫辭職，接下來(lái)的選舉中，以色列人們期待著沙龍的鐵腕能夠幫助他們鎮(zhèn)壓巴勒斯坦恐怖的襲擊和威脅。

沙龍?jiān)谖?年，以色列局勢(shì)進(jìn)入相對(duì)穩(wěn)定的時(shí)期。

成為總理后的沙龍逐漸認(rèn)識(shí)到，以色列如果想擁有安全，可能必須要失去一部分土地。而為了保住盟友美國(guó)，也必須接受巴勒斯坦會(huì)建國(guó)這個(gè)事實(shí)。沙龍一方面用“定點(diǎn)清除”的方式消滅激進(jìn)組織領(lǐng)導(dǎo)人，其中包括哈馬斯的領(lǐng)袖亞辛和蘭提西，同時(shí)也開始了隔離墻的修建。緊接著，沙龍帶著猶太人民含淚撤離了花費(fèi)了他半生心血的加沙地帶猶太人定居點(diǎn)。面對(duì)利庫(kù)德集團(tuán)內(nèi)部的不滿，沙龍宣布退出他在30多年前參與創(chuàng)建的利庫(kù)德集團(tuán)，之后組建了前進(jìn)黨。

就在他的政治生涯開始發(fā)生轉(zhuǎn)變時(shí)，卒中，讓他的世界戛然而止。卒中這個(gè)伏地魔（Lord Voldemort）降住了這個(gè)鐵腕人物（圖2）。

圖2 電影中的伏地魔

2005年6月18日，沙龍感到不適及難以說(shuō)話、溝通，患了輕度缺血性卒中。2005年12月18日，沙龍因輕度缺血性卒中入院，這次醫(yī)生查到了病因，是由于卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）引起的心源性栓塞。2005年12月26日，醫(yī)生說(shuō)，他們計(jì)劃于3周內(nèi)為沙龍實(shí)施心臟介入手術(shù)治療約2毫米大小的PFO。2006年1月1日，總理辦公室宣布，沙龍將于1月5日接受心臟介入手術(shù)。2006年1月4日，就在準(zhǔn)備實(shí)施手術(shù)的前一天，沙龍顱內(nèi)出現(xiàn)局灶出血，因重度卒中再度入院。2006年1月5日，沙龍接受兩次手術(shù)，消除顱內(nèi)血腫。2006年1月6日，沙龍顱內(nèi)再次出血，院方將他麻醉后進(jìn)行第三次手術(shù)。2006年1月8日，醫(yī)院對(duì)沙龍進(jìn)行腦部掃描后說(shuō)，沙龍已經(jīng)無(wú)法返回總理崗位。2006年1月9日，醫(yī)生開始減少麻醉劑量，試圖逐漸喚醒沙龍，但是未能如愿。8年來(lái)，沙龍一直處于植物狀態(tài)，并逐漸淡出媒體和公眾的視線。2014年1月11日，以色列特拉維夫謝巴赫醫(yī)療中心宣布，院方采取多種措施，試圖穩(wěn)定沙龍的病情，但是沒有成功，沙龍于當(dāng)?shù)貢r(shí)間大約14時(shí)去世（圖3）。

沙龍改變了中東，卒中改變了沙龍。與此同時(shí)，人們也在試圖降伏卒中這個(gè)惡魔，這些惡魔降伏者也在改變卒中的歷史。

2013年，降伏卒中的英雄們?cè)俅蝿?chuàng)造了奇跡，為征服卒中的危害樹立了新的里程碑。

1 卒中流行病學(xué)：數(shù)據(jù)的分量

流行病學(xué)研究一直都是人群防治的基礎(chǔ)，認(rèn)清流行病學(xué)趨勢(shì)可以把握未來(lái)的方向。2013年，在報(bào)道的眾多流行病學(xué)文章中，有兩個(gè)研究值得我們深思。一個(gè)是全球疾病負(fù)擔(dān)組（Global Burden of Diseases，GBD）所報(bào)道的GBD2010[1]，另一個(gè)是美國(guó)1個(gè)世紀(jì)以來(lái)卒中死亡率下降的原因分析[2]。

GBD2010是一系列疾病負(fù)擔(dān)的超大規(guī)模數(shù)據(jù)的研究，由世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）、哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（Harvard School of Public Health）、健康計(jì)量和評(píng)估研究院（Institute for Health Metrics and Evaluation，IHME）以及世界銀行（World Bank）共同發(fā)起，2013年在Lancet發(fā)表了7篇重量級(jí)文章。幾乎所有國(guó)際機(jī)構(gòu)都在關(guān)注這組嘔心瀝血換來(lái)的數(shù)據(jù)，世界衛(wèi)生組織總干事陳馮富珍（Margaret Chan）和世界銀行行長(zhǎng)金墉（Jim Yong Kim）都在Lancet雜志發(fā)表了專題評(píng)論，Lancet雜志主編Richard Horton稱：“這些研究為理解國(guó)家和全社會(huì)未來(lái)健康發(fā)展的優(yōu)先戰(zhàn)略做出了最關(guān)鍵的貢獻(xiàn)?！?/p>

GBD2010卒中專家在對(duì)全球卒中疾病負(fù)擔(dān)進(jìn)行了系統(tǒng)分析后，得出了卒中的發(fā)病率、死亡率、死亡－發(fā)病比（mortality incidence

圖3 謝巴赫醫(yī)療中心康復(fù)醫(yī)院主任什洛莫·諾伊（Shlomo Noy）宣布85歲的沙龍去世

ratio，MIR）和殘疾調(diào)整生命年（disability adjusted life years，DALYs）4組重要數(shù)據(jù)，繪制了4幅重要的地圖（圖4）。從地圖上可以看到，中國(guó)是全世界卒中發(fā)病率最高的國(guó)家，和蒙古、俄羅斯構(gòu)成重要的卒中發(fā)病帶；死亡率低于蒙古和俄羅斯，是卒中死亡的次高地帶；MIR和美國(guó)持平，是全世界最低的區(qū)域之一；DALYs居全球中等水平（圖5）。因此，對(duì)中國(guó)來(lái)講，未來(lái)的首要慢性病防治戰(zhàn)略是降低發(fā)病率和推遲發(fā)病時(shí)間。

另一項(xiàng)具有重要意義的研究在2013年的年底在線發(fā)表于Stroke雜志[2]，自1900年來(lái)，美國(guó)卒中的死亡率逐年下降，這與中國(guó)形成鮮明的對(duì)比，美國(guó)心腦血管病死亡的下降和全民收縮壓水平的下降高度一致（圖6）。該研究對(duì)眾多可能影響卒中死亡下降的因素進(jìn)行了系統(tǒng)分析，包括高血壓的控制、糖尿病、心房顫動(dòng)治療、高血脂、阿司匹林和其他抗血小板藥物、新技術(shù)進(jìn)步、組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，tPA）使用、卒中醫(yī)療體系建立、吸煙和其他呼吸道疾病、空氣污染和環(huán)境因素、體育活動(dòng)和鍛煉、肥胖和體型、研究和項(xiàng)目基金等，流行病學(xué)家指出真正對(duì)美國(guó)卒中死亡下降做出肯定貢獻(xiàn)的是高血壓的控制、研究投入和一系列干預(yù)項(xiàng)目的開展（圖7）。這項(xiàng)研究對(duì)于降低中國(guó)卒中疾病負(fù)擔(dān)具有重要的指導(dǎo)意義，是全球公共衛(wèi)生和臨床醫(yī)學(xué)成功的典范。

圖4 2010年全球卒中的疾病負(fù)擔(dān)[1]

圖5 2010年中國(guó)在全球疾病負(fù)擔(dān)中的位置

圖6 美國(guó)卒中死亡和平均血壓水平[2]注：SBP：收縮壓

圖7 美國(guó)卒中死亡下降的貢獻(xiàn)因素注：tPA：組織型纖溶酶原激活劑

2 卒中介入治療Ⅲ：靜脈溶栓后血管內(nèi)治療無(wú)效

靜脈溶栓血管開通率大約為60%，仍然有40%的患者靜脈溶栓后血管不能開通，血管不能開通的患者使用動(dòng)脈內(nèi)補(bǔ)救性治療是否能夠獲得更好的臨床結(jié)局呢？卒中介入治療Ⅲ（Interventional Management of Stroke Ⅲ，IMS-Ⅲ）正是為了解決這一問(wèn)題[3]。

IMS-Ⅲ是由美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）資助，美國(guó)肯塔基州辛辛那提大學(xué)神經(jīng)科主任Joseph P.Broderick教授牽頭的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（圖8）。納入的患者年齡在18～82歲，癥狀發(fā)作3 h內(nèi)靜脈tPA溶栓，溶栓前美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）≥10分或者NIHSS 8～9分，同時(shí)計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈M1段或基底動(dòng)脈閉塞。對(duì)靜脈溶栓不能開通血管的患者再實(shí)施動(dòng)脈內(nèi)血管開通治療，動(dòng)脈血管開通可以選擇MERCI、Penumbra、Solitaire、EKOS設(shè)備或標(biāo)準(zhǔn)微導(dǎo)管的動(dòng)脈tPA溶栓。研究對(duì)象在卒中發(fā)作5 h內(nèi)開始血管內(nèi)治療，血管內(nèi)治療在卒中發(fā)作7 h內(nèi)完成。研究的主要終點(diǎn)是90 d改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）0～2分（功能獨(dú)立）比例。

IMS-Ⅲ原本計(jì)劃納入900例患者，按照數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會(huì)（Data and Safety Monitoring Boards，DSMB）的建議，試驗(yàn)最終完成656例患者的研究，其中血管內(nèi)治療組434例，單純靜脈tPA治療組222例。研究主要終點(diǎn)兩組沒有顯著差別（P=0.25）。在NIHSS 8～19分和NIHSS≥20分亞組也沒有發(fā)現(xiàn)顯著區(qū)別，總體安全性兩組相當(dāng)，但是血管內(nèi)治療組30 h內(nèi)無(wú)癥狀性腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生率顯著增加（圖9）。

IMS-Ⅲ研究未能證實(shí)溶栓后血管內(nèi)治療患者功能獨(dú)立的差異，但是顯示兩組有相似的安全性。血管內(nèi)治療操作的延誤可能影響試驗(yàn)的結(jié)果，未來(lái)試驗(yàn)應(yīng)該減少血管內(nèi)治療的延誤。盡管嚴(yán)重卒中伴有大動(dòng)脈閉塞的患者也未顯示有效性的差異，但是需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)這個(gè)亞組的效果。

3 使用機(jī)械取栓治療卒中試驗(yàn)：卒中后基于影像的血管內(nèi)治療無(wú)效

圖8 Joseph P. Broderick和卒中介入治療Ⅲ（IMS-Ⅲ）

圖9 IMS-Ⅲ的主要結(jié)果（改良Rankin量表分值分布）[3]注：tPA：組織型纖溶酶原激活劑；IMS-Ⅲ：卒中介入治療Ⅲ

識(shí)別半暗帶是擴(kuò)大溶栓策略中最為重要的依據(jù)，靜脈溶栓治療中，存在半暗帶是溶栓治療的適應(yīng)人群。但是，在機(jī)械取栓治療中，通過(guò)磁共振錯(cuò)配模型識(shí)別半暗帶是否可以獲得更好的臨床結(jié)局呢？使用機(jī)械取栓治療卒中試驗(yàn)（Mechanical Retrieval and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy，MR RESCUE）[4]就是想回答這一問(wèn)題。

MR RESCUE試驗(yàn)是由NINDS資助、喬治敦大學(xué)神經(jīng)科主任Chelsea S Kidwell牽頭的多中心、單盲、隨機(jī)試驗(yàn)（圖10）。目的是證實(shí)對(duì)于半暗帶組織機(jī)械取栓治療的效果更好，同時(shí)驗(yàn)證機(jī)械取栓的患者比標(biāo)準(zhǔn)靜脈治療有更好的功能預(yù)后。

圖10 Chelsea S Kidwell和MR RESCUE注：MR RESCUE：機(jī)械取栓治療卒中試驗(yàn)

MR RESCUE共納入127例患者，患者NIHSS≥6，年齡18～85歲，發(fā)病8 h以內(nèi)，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈M1、M2閉塞，入組前mRS 0～2分?；颊咴试S靜脈tPA治療。

MR RESCUE結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論何種治療方式，存在半暗帶的患者有更好結(jié)局（圖11）。但是，沒有發(fā)現(xiàn)在取栓治療組，存在半暗帶和無(wú)半暗帶的患者臨床結(jié)局有任何區(qū)別。對(duì)于使用Penumbra取栓和其他取栓裝置，都沒有發(fā)現(xiàn)取栓優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)靜脈溶栓治療（圖12）。

MR RESCUE沒有顯示基于影像半暗帶的策略可以獲得更好的血管內(nèi)治療的效果，也不能顯示取栓治療優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療。

圖11 有無(wú)半暗帶患者3個(gè)月改良Rankin量表的區(qū)別[4]

圖12 機(jī)械取栓和標(biāo)準(zhǔn)治療（tPA）的3個(gè)月結(jié)局[4]注：tPA：組織型纖溶酶原激活劑；mRS：改良Rankin量表

4 急性缺血性卒中局部和系統(tǒng)溶栓比較試驗(yàn)：血管內(nèi)治療不優(yōu)于靜脈tPA溶栓治療

急性缺血性卒中局部和系統(tǒng)溶栓比較試驗(yàn)（Local versus Systemic Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke，SYNTHESIS Expansion）是由意大利Alfonso Ciccone牽頭的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（圖13）[5]，在歐洲的24家醫(yī)院共納入362例發(fā)病4.5 h內(nèi)的缺血性卒中患者，其中181例接受血管內(nèi)取栓治療，另外181例接受靜脈tPA治療。

SYNTHESIS Expansion結(jié)果顯示血管內(nèi)治療組患者3個(gè)月無(wú)殘疾比例30.4%，靜脈治療組無(wú)殘疾比例34.8%，兩組比較無(wú)顯著差異，優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）0.71，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.44～1.14，P=0.16（圖14）。

SYNTHESIS Expansion試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，在急性缺血性卒中患者，血管內(nèi)治療并不優(yōu)于靜脈tPA治療。

5 急性缺血性卒中使用tPA聯(lián)合依替巴肽溶栓治療增強(qiáng)方案試驗(yàn)：溶栓聯(lián)合靜脈抗血小板治療安全

靜脈溶栓同時(shí)聯(lián)合抗血小板藥物一直沒有得到循證醫(yī)學(xué)的支持，和阿司匹林同時(shí)使用為陰性結(jié)論。和其他抗血小板藥物，尤其是靜脈抗血小板藥物是否具有好的臨床前途？2013年，發(fā)表了溶栓聯(lián)合靜脈抗血小板藥物依替巴肽的臨床試驗(yàn)，這個(gè)試驗(yàn)稱為急性缺血性卒中使用tPA聯(lián)合依替巴肽溶栓治療增強(qiáng)方案（Combined Approach to Lysis Utilizing Eptifibatide and rt-PA in Acute Ischemic Stroke-Enhanced Regimen，CLEAR-ER）[6]。

圖13 SYNTHESIS Expansion的主要研究者Alfonso Ciccone

CLEAR-ER是由NINDS資助，辛辛那提大學(xué)急診科主任Arthur M. Pancioli牽頭的一項(xiàng)多中心、雙盲對(duì)照Ⅱ期試驗(yàn)（圖15）。該研究選擇年齡18～85歲、NIHSS＞5分、發(fā)病3 h以內(nèi)的急性缺血性卒中患者126例，隨機(jī)分為兩組。其中聯(lián)合治療組101例，治療措施為靜脈tPA（0.6 mg/kg）超過(guò)40 min，聯(lián)合依替巴肽（135 μg/kg靜脈注射，每分鐘0.75 μg/kg靜脈滴注2 h）。單獨(dú)tPA治療組25例，按照標(biāo)準(zhǔn)溶栓劑量（tPA 0.9 mg/kg）治療。主要終點(diǎn)是mRS評(píng)分為0～1分，或者治療90 d后mRS評(píng)估回歸到基線水平的比例。

該研究顯示發(fā)病后90 d，聯(lián)合治療組主要終點(diǎn)有好的趨勢(shì)，但是統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)顯著性差別（OR 1.38，95%CI 0.51～3.76；P=0.52）。聯(lián)合治療組發(fā)生2例（2%）癥狀性顱內(nèi)出血，單純tPA組發(fā)生3例（12%）（OR 0.15，95%CI 0.01～1.40；P=0.053）。

CLEAR-ER研究顯示依替巴肽與小劑量tPA聯(lián)合應(yīng)用治療3 h內(nèi)的急性缺血性卒中安全有效。聯(lián)合治療組最終有效率為49.5%，高于所預(yù)設(shè)的33%不能進(jìn)行Ⅲ期試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，因此，可進(jìn)行Ⅲ期試驗(yàn)。

圖14 SYNTHESIS Expansion的主要終點(diǎn)[5]

圖15 Arthur M. Pancioli和CLEAR-ER

6 皮層下小血管病研究：降低血壓減少皮層下小血管病卒中復(fù)發(fā)

皮層下小血管病研究（Small Subcortical Strokes，SPS 3）是加拿大英屬哥倫比亞大學(xué)Oscar R. Benavente教授牽頭的國(guó)家多中心研究（圖16），涉及8個(gè)國(guó)家81家醫(yī)療中心共計(jì)3020例患者，平均隨訪3.7年，失訪率3%，是研究質(zhì)量很高的臨床試驗(yàn)。SPS 3為2×2析因設(shè)計(jì)，旨在解決對(duì)于皮層下小血管病不同的抗血小板治療策略和不同降壓策略的二級(jí)預(yù)防效果。2012年已經(jīng)報(bào)告了抗血小板治療的結(jié)果，2013年報(bào)告了降壓治療的結(jié)果[7]。

圖16 Oscar R. Benavente和SPS 3注：SPS 3：皮層下小血管病研究

SPS 3顯示血壓亞組將收縮壓降低至130～149 mmHg目標(biāo)組（標(biāo)準(zhǔn)降壓）和低于130 mmHg目標(biāo)組（強(qiáng)化降壓），主要終點(diǎn)事件包括缺血性卒中和顱內(nèi)出血在內(nèi)的整體卒中減少。

標(biāo)準(zhǔn)降壓和強(qiáng)化降壓組分別納入1519例和1501例患者，1年之后，兩組平均收縮壓分別為138 mmHg和127 mmHg。強(qiáng)化降壓組卒中復(fù)發(fā)低于標(biāo)準(zhǔn)降壓組，但是無(wú)顯著差異［危險(xiǎn)比（harzard ratio，HR）0.81，P=0.08］，顱內(nèi)出血發(fā)生率出現(xiàn)顯著降低（HR 0.37，P=0.03）（圖17）。未見明顯治療相關(guān)性嚴(yán)重不良事件。

SPS 3研究顯示，對(duì)于皮層下小血管病降低收縮壓安全、可以耐受。收縮壓小于130 mmHg可以減少卒中大約20%（P=0.08），降低血壓可減少2／3的腦出血事件，因此，對(duì)于這組患者應(yīng)該更為積極控制血壓。

7 急性非致殘性高危腦血管事件使用氯吡格雷的研究：短期雙抗可以降低輕型卒中／短暫性腦缺血發(fā)作的早期復(fù)發(fā)

輕型卒中（minor stroke）和短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）被認(rèn)為是非致殘性腦血管事件，但是臨床預(yù)后并不樂(lè)觀，早期復(fù)發(fā)是導(dǎo)致患者結(jié)局不良的重要危險(xiǎn)因素。如何早期有效干預(yù)這組患者是臨床重要的問(wèn)題。在中國(guó)政府資助下，啟動(dòng)了對(duì)于急性非致殘性高危腦血管事件使用氯吡格雷的研究（Clopidogrel in Highrisk Patients With Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）[8]。

圖17 皮層下小血管病研究的血壓變化和主要終點(diǎn)[7]

CHANCE試驗(yàn)由北京天壇腦血管病中心的王擁軍教授和加州大學(xué)舊金山分校的S.Claiborne Johnston共同主持（圖18、圖19），目的是評(píng)價(jià)對(duì)于發(fā)病24 h的輕型卒中和高危TIA患者，3個(gè)月氯吡格雷－阿司匹林（300 mg負(fù)荷，之后每天75 mg）以及單用阿司匹林對(duì)新發(fā)卒中（出血和缺血）降低的作用。該研究設(shè)計(jì)是多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)，在中國(guó)114家臨床中心進(jìn)行，共納入5170例受試者。

圖18 王擁軍、S.Claiborne Johnston和CHANCE

圖19 2013年2月8日CHANCE研究在夏威夷首次公布

CHANCE研究發(fā)現(xiàn)90 d隨訪時(shí)，雙抗治療組患者無(wú)卒中（包括缺血性和出血性卒中）生存的HR為0.68（95%CI 0.57～0.81，P＜0.001）（圖20）；雙抗組次要終點(diǎn)事件（卒中、心肌梗死、血管性死亡），HR為0.69（95%CI 0.58～0.82，P＜0.001）。雙抗治療安全，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

CHANCE研究提示，TIA和輕型卒中是可以治療的醫(yī)學(xué)急癥，使用CHANCE治療方案（阿司匹林＋氯吡格雷，氯吡格雷首劑300 mg）可以減少3個(gè)月卒中發(fā)生32%。CHANCE用藥方案是安全的，不增加任何程度的出血事件。有理由推測(cè)對(duì)于輕型卒中和TIA存在更為積極的治療方案，但是需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。

CHANCE發(fā)表之后，美國(guó)循證醫(yī)學(xué)臨床指南（Up To Date）推薦臨床醫(yī)生：對(duì)于亞洲高危TIA（ABCD2評(píng)分≥4或者輕型卒中（NIHSS≤3）患者，推薦雙重抗血小板而不是單用阿司匹林。用法：氯吡格雷（首劑300 mg，之后每日75 mg）聯(lián)合阿司匹林（首劑75～300 mg，之后每日75～81 mg）21 d，之后單用氯吡格雷（每日75 mg）至少90 d（B級(jí)證據(jù)，I類推薦）。治療應(yīng)該在發(fā)病24 h內(nèi)開始。

8 急性腦出血急性降壓試驗(yàn)2：腦出血急性期積極降壓無(wú)效

圖20 CHANCE主要終點(diǎn)[8]

腦出血急性期降低血壓可以抑制早期血腫擴(kuò)大，但是是否影響患者臨床結(jié)局仍不能定論，急性腦出血急性降壓試驗(yàn)2（Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage Trial 2，INTERACT 2）正是回答這個(gè)問(wèn)題[9]。

INTERACT 2是由澳大利亞喬治中心Craig S. Anderson牽頭的一項(xiàng)多中心、前瞻性、開放標(biāo)簽、終點(diǎn)設(shè)盲的隨機(jī)化試驗(yàn)（圖21），共納入2839例發(fā)病6 h內(nèi)的急性腦出血患者，表現(xiàn)為收縮壓升高（150～220 mmHg），平均年齡為63.5歲，其中63%為男性，68%為中國(guó)人，高血壓患者占72%。

圖21 Craig S.Anderson和INTERACT 2

INTERACT 2比較了收縮壓低于140 mmHg的目標(biāo)值與指南推薦的降低血壓至低于180 mmHg的方法的差異，強(qiáng)化治療旨在迅速（1 h內(nèi)）將收縮壓降至140 mmHg以下，而指南推薦治療的目標(biāo)是將收縮壓降至180 mmHg以下，且不限制時(shí)間。

INTERACT 2主要終點(diǎn)為90 d不良結(jié)局（即mRS評(píng)分為3～6分的患者），研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化治療組和指南推薦治療組達(dá)到這一終點(diǎn)的患者分別有719例（52%）和785例（55.6%），無(wú)顯著性差異（P=0.06），但是關(guān)鍵次要終點(diǎn)mRS評(píng)分的有序分析提示強(qiáng)化治療組有明顯獲益（P=0.04）。兩組嚴(yán)重不良事件相似（圖22）。

INTERACT 2結(jié)果顯示對(duì)于腦出血患者，強(qiáng)化降壓治療沒有產(chǎn)生顯著意義的死亡和嚴(yán)重致殘的下降。mRS分析發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降壓治療患者功能預(yù)后改善。

9 自發(fā)性幕上腦葉出血早期手術(shù)治療和保守治療比較研究Ⅱ：腦出血外科治療的悲哀

對(duì)于腦葉出血，手術(shù)還是保守治療是個(gè)尚未解決的問(wèn)題，2013年英國(guó)公布了有關(guān)研究結(jié)果，這個(gè)研究被稱為自發(fā)性幕上腦葉出血早期手術(shù)治療和保守治療比較研究Ⅱ（Early surgery versus initial conservative treatment in patients with spontaneous supratentorial lobar intracerebral haematomas Ⅱ，STICH Ⅱ）[10]。

STICH Ⅱ由英國(guó)紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)David Mendelow教授牽頭的27個(gè)國(guó)家的78個(gè)中心進(jìn)行的國(guó)際性、平行組臨床試驗(yàn)（圖23），目的是評(píng)價(jià)對(duì)于幕上腦葉出血的患者手術(shù)治療是否優(yōu)于保守治療，以便更好限定早期手術(shù)指征。

圖22 INTERACT 2的血壓變化和主要終點(diǎn)[9]

圖23 David Mendelow和STICH II

STICH Ⅱ的研究對(duì)象是自發(fā)性腦葉出血（距皮層表面1厘米內(nèi)），發(fā)病48 h內(nèi)，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）最好運(yùn)動(dòng)評(píng)分5～6分，眼動(dòng)最好評(píng)分2分或以上，血腫體積10～100 ml。在隨機(jī)分組后12 h內(nèi)對(duì)進(jìn)行早期血腫清除術(shù)加藥物治療與單純初期藥物治療（必要情況下，允許稍后進(jìn)行血腫清除）進(jìn)行了比較。

STICH Ⅱ共納入601例腦出血患者，經(jīng)過(guò)隨機(jī)分配，307例分入早期手術(shù)組，294例分入保守治療組。在手術(shù)組的297例患者中，有174例（59%）出現(xiàn)不良預(yù)后，相比之下，在保守治療組的286例患者中有178例（62%）（OR 0.86，95%CI 0.62～1.20，P=0.367）。

STICH Ⅱ的研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)于自發(fā)性淺表腦內(nèi)出血但無(wú)腦室內(nèi)出血的患者而言，早期手術(shù)并不會(huì)增加6個(gè)月時(shí)的死亡或傷殘率，并有可能帶來(lái)較小但具有臨床相關(guān)性的生存優(yōu)勢(shì)。

10 隱匿性卒中二級(jí)預(yù)防：該不該治療發(fā)現(xiàn)的卵圓孔未閉

在隱匿性缺血性卒中的原因中，PFO是重要危險(xiǎn)因素。PFO是影響25%人群的心房中隔缺損，可引起缺血性卒中和其他栓塞事件。對(duì)于隱匿性卒中是否需要封堵治療仍然沒有定論。2013年，就此問(wèn)題，發(fā)表了兩個(gè)臨床試驗(yàn)：PFO封堵和標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)隱匿性卒中的比較研究（Randomized Evaluation of Recurrent Stroke Comparing PFO Closure to Established Current Standard of Care Treatment，RESPECT）[11]和 對(duì) 于 隱匿性栓塞是經(jīng)皮閉塞PFO還是藥物治療試驗(yàn)（Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale Versus Medical Treatment In Patients With Cryptogenic Embolism，PC）[12]。

RESPECT試驗(yàn)在美國(guó)和加拿大69個(gè)中心納入980例270 d內(nèi)發(fā)生不明原因卒中的PFO患者（圖24），隨機(jī)分為PFO封堵（Amplatzer封堵器，圣猶達(dá)醫(yī)療用品）或藥物治療組。患者平均年齡為46歲，平均隨訪時(shí)間為2.6年，主要終點(diǎn)為復(fù)合終點(diǎn)（致命/非致命卒中、早期死亡-隨機(jī)后45 d內(nèi)死亡）。

RESPECT試驗(yàn)只招募了隱匿性缺血性卒中的患者；這些患者年齡在18～60歲，并且在270 d內(nèi)有過(guò)隱匿性卒中。在隨機(jī)分配后，499例患者接受PFO封堵術(shù)，481例接受藥物治療。最終手術(shù)技術(shù)上成功率為99.1%，手術(shù)成功率96.1%，有效閉合率為93.5%。

圖24 John D. Carroll和RESPECT

RESPECT中，封堵組主要終點(diǎn)為0.66/100人·年，藥物組為1.38/100人·年，HR為0.49（95%CI 0.22～1.11，P=0.08）；按照預(yù)先設(shè)定的方案分析，兩組主要終點(diǎn)分別為0.46/100人·年和1.30/100人·年，HR為0.37（95%CI 0.14～0.96，P=0.007）（圖25）。

圖25 RESPECT的主要結(jié)局[11]

RESPECT試驗(yàn)顯示，Amplatzer PFO封堵更有助于降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。在意向性治療群體中得出的主要分析結(jié)果雖不具有統(tǒng)計(jì)顯著性，但卻表現(xiàn)出優(yōu)越性，而次要分析則表明PFO封堵術(shù)具有一定的優(yōu)勢(shì)。在所有分析中均觀察到卒中風(fēng)險(xiǎn)降低，其降低率介于46.6%～72.7%之間。器械相關(guān)或手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)極低，且安全性好。

2013年，同時(shí)還發(fā)表了另一項(xiàng)大型PFO封堵治療臨床試驗(yàn)：PC。牽頭這個(gè)試驗(yàn)的是瑞士伯爾尼大學(xué)醫(yī)院的Bernhard Meier教授（圖26）。

PC試驗(yàn)有來(lái)自歐洲、加拿大、巴西和澳大利亞的29家醫(yī)院參與，招募了414例60歲以下（平均年齡44歲）放射學(xué)證實(shí)缺血性卒中、TIA伴腦部缺血病變或顱外血栓事件患者，除了PFO之外均無(wú)明確病因。平均隨訪時(shí)間為4年，主要終點(diǎn)為復(fù)合終點(diǎn)（死亡、非致命卒中/TIA及外周血管栓塞）。

PC試驗(yàn)結(jié)果顯示，封堵組主要終點(diǎn)為3.5%，藥物組為5.2%，HR為0.63（95%CI 0.24～1.62，P=0.34）。對(duì)于閉塞PFO二級(jí)預(yù)防隱匿性栓塞，與藥物治療相比，沒有顯著降低栓塞復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)（圖27）。

圖26 Bernhard Meier教授和PC

盡管RESPECT和PC試驗(yàn)的主要終點(diǎn)沒有顯示封堵治療顯著優(yōu)于內(nèi)科藥物治療，但是把這兩個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行合并分析之后仍然可以看到封堵治療的優(yōu)勢(shì)（圖28）。未來(lái)，仍然期待設(shè)計(jì)更好、規(guī)模更為合適的相關(guān)臨床試驗(yàn)。

圖28 RESPECT和PC試驗(yàn)的匯總分析

2013年卒中研究進(jìn)展給了臨床實(shí)踐很多啟示：中國(guó)是全球卒中疾病負(fù)擔(dān)最嚴(yán)重的國(guó)家，有效控制高血壓是美國(guó)成功降低卒中死亡的百年經(jīng)驗(yàn)；缺血性卒中早期機(jī)械血管開通仍未獲得肯定的證據(jù)；聯(lián)合抗血小板治療有可能使tPA溶栓治療更為有效；對(duì)于皮層下小血管病，更積極控制血壓有利于二級(jí)預(yù)防；短期雙重抗血小板治療可以有效降低輕型卒中和高危TIA的復(fù)發(fā)；腦出血早期積極控制血壓不能改善患者預(yù)后；腦葉出血患者外科血腫清除不優(yōu)于保守治療；伴有PFO的缺血性卒中卵圓孔封堵治療對(duì)二級(jí)預(yù)防治療作用有限，但是值得臨床實(shí)踐和研究。

每年的回眸都有新的故事，新的改變。這些故事連成一條歷史的長(zhǎng)河，流向征服卒中的未來(lái)。我們的努力正在改變著這歷史的進(jìn)程。

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