達比加群與華法林在房顫抗凝治療中效果與安全性比較的meta分析

李 磊，夏 豪，王 欣，童隨陽

心房顫動(房顫)是最常見的持續(xù)性心律失常疾?。?］，房顫患者由于血流動力學紊亂，易形成血栓，從而發(fā)生一系列嚴重的致殘甚至致命的血栓栓塞事件。目前，國內(nèi)外在房顫的治療上達成共識，認為主要的治療策略包括預防復發(fā)、復律并維持竇性心律、控制心室率及抗凝防止血栓形成治療。而關于抗凝治療，華法林作為口服抗凝藥物已有50多年的歷史，是臨床重要的預防慢性房顫患者血栓形成的藥物，但治療窗窄、個體差異性大、易受飲食和其他藥物影響、需要頻繁監(jiān)測國際標準化比值(INR)等不足，造成了該藥存在應用不便和患者依從性差的問題。2010年10月達比加群酯被美國食品藥品管理局批準用于預防房顫患者腦卒中，成為繼華法林之后50年來首個被批準用于房顫抗凝治療的藥物［2］。達比加群是一種新型的口服抗凝藥物，是直接凝血酶抑制劑，近年來在國外被替代傳統(tǒng)抗凝藥物華法林廣泛應用于房顫患者預防腦卒中，效果顯著［3］，然而達比加群的療效和不良反應并未得到徹底的評估。因此，本文采用meta分析的方法來評估達比加群在房顫抗凝中相對華法林的有效性和安全性，以期為臨床工作者提供有益的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準:①研究設計:所有針對房顫患者運用達比加群與華法林的療效和安全性比較的隨機對照試驗(RCT)。②研究對象:納入研究的病例均符合非瓣膜性房顫的診斷標準，并且房顫持續(xù)時間較長，并結合病史、臨床癥狀、心電圖改變及實驗室檢查發(fā)現(xiàn)需要抗凝治療。③干預措施:試驗組接受達比加群治療，對照組接受華法林治療，比較達比加群與華法林在房顫抗凝治療中的安全性和有效性。④結局指標:各文獻均采用嚴重出血、少量出血及栓塞事件的發(fā)生為結局指標。嚴重出血是嚴重的并發(fā)癥，包括顱內(nèi)出血等需要住院治療的病癥;少量出血包括腹股溝血腫等不需要住院治療的病癥;栓塞事件包括缺血性卒中或栓塞、心包填塞、下肢深靜脈血栓形成等病癥。排除標準:①排除不以嚴重出血、少量出血事件及栓塞事件的發(fā)生為結局指標的研究;②排除瓣膜性房顫的研究;③排除實驗研究、臨床個案報道、綜述、meta分析等類型的文獻;④排除不以華法林為實驗組干預措施的研究;⑤排除原始文獻未設計對照組、試驗設計不嚴謹、重復發(fā)表及數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I。

1.2 文獻檢索 計算機檢索 PubMed、EMbase、CNKI、CBM和萬方數(shù)據(jù)庫，查找所有比較房顫消融術后達比加群和華法林抗凝治療的RCT，檢索時限均為建庫至2014年4月21日，同時手工檢索納入文獻的參考文獻。納入了已發(fā)表的研究全文報告和會議摘要關于評估比較達比加群和華法林在房顫抗凝中的研究，剔除了沒有比較和報告臨床結果的研究。英文檢索詞為“Dabigatran，Warfarin，atrial fibrillation”。中文檢索詞為“達比加群、華法林、房顫”。

1.3 資料提取 提取內(nèi)容包括:第一作者的姓名，論文發(fā)表的年份;試驗設計;研究對象特點，如研究對象例數(shù)、年齡、隨訪期限;實驗終點的檢測方法及計數(shù)資料等。

1.4 文獻篩選與質(zhì)量評價 研究者獨立篩選檢索文獻，閱讀題目和摘要后將明顯不符合納入標準的文獻排除，對于可能符合納入標準的文獻閱讀全文后決定是否納入。所有研究質(zhì)量的評價由2名參與者獨立完成，并交叉核對，對存在分歧的文獻進行討論或向第3位研究者詢問。根據(jù)Jadad等［4］制定的質(zhì)量評分標準評價納入研究的質(zhì)量:正確提出隨機分配方法計2分，隨機分配但未描述具體方法計1分;正確描述分配隱藏計2分，只表明使用隨機分配方案計1分;正確描述雙盲計2分，僅陳述使用盲法但未描述具體方法計1分;描述失訪、退出試驗的原因和例數(shù)計1分?？偟梅?～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。評價內(nèi)容包括:①隨機序列的產(chǎn)生;②盲法;③分配隱藏;④失訪與退出。

1.5 統(tǒng)計學分析 meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMen 5.2軟件。主要統(tǒng)計過程包括異質(zhì)性檢驗、meta分析、漏斗圖分析。首先通過卡方檢驗對研究進行異質(zhì)性檢驗，當P＞0.1，I2＜50%，可認為多個研究具有同質(zhì)性，可選用固定效應模型進行meta分析;當P＜0.1，I2＞50%，臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，則選擇隨機效應模型;當P＜0.1且無法判斷異質(zhì)性來源，則不進行meta分析，采用描述性分析。其中分類變量采用相對危險度(RR)作為統(tǒng)計量，并計算95%可信區(qū)間(CI)。meta分析結果采用森林圖表示。

1.6 文獻質(zhì)量控制 通過計算機檢索和文獻追溯等有關渠道收集相關文獻，由4名研究者按文獻的納入和排除標準，獨立對研究文獻的研究方法和終點觀察指標進行評價，以期減少偏倚。采用漏斗圖觀察meta分析結果是否存在發(fā)表偏倚，并進行敏感性分析，判斷結果是否穩(wěn)定可用。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 選擇納入文獻的過程如圖1。初檢出相關英文文獻617篇。經(jīng)閱讀文題及摘要后剔除明顯不符合納入標準的586篇。然后查找全文閱讀和質(zhì)量評價后，進一步剔除結果不符合的文獻、非隨機設計的文獻和數(shù)據(jù)重復和矛盾的文獻，最終納入8個RCT，均為英文文獻。

2.2 納入研究的一般情況及質(zhì)量評價 共納入8篇RCT［5-12］，確定的研究為8個 RCT。8項研究均提及隨機，且有6項描述了隨機生成的方法，1項研究為雙盲，3項研究為開放式，2項研究為單盲，1項研究未報道盲法。6項研究進行了分配隱藏，余2項研究未報道。4項研究未失訪，2項研究報道了失訪并述原因，1項研究報道了失訪但未訴原因。

8項RCT中患者總數(shù)75 519例，達比加群組49 311例，華法林組26 208例，絕大部分研究把每天兩次150 mg用量達比加群作為最頻繁的劑量。標準評價低質(zhì)量文獻0篇，高質(zhì)量文獻8篇［5-12］。各項研究一般情況與質(zhì)量評價見表1。

2.3 meta分析結果

2.3.1 栓塞事件發(fā)生率:6項研究報道了達比加群與華法林不同的栓塞事件發(fā)生風險，納入研究對象29 029例，達比加群組19 025例，華法林組10 184例，各項研究間無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應模型。meta分析顯示，達比加群組與華法林組栓塞事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義［RR=0.94，95%CI(0.84，1.06)，P=0.31］，見圖2。

圖1 按照流行病學觀察性研究meta分析標準選擇納入文獻的過程

表1 達比加群與華法林在房顫抗凝治療中效果與安全性比較meta分析納入8項隨機對照試驗的一般情況及質(zhì)量評價(x±s)

圖2 達比加群組與華法林組栓塞事件發(fā)生率比較

2.3.2 嚴重出血發(fā)生率:8項研究報道了達比加群與華法林嚴重出血發(fā)生率的比較，各項研究間無異質(zhì)性(I2=0)，故采用固定效應模型。meta分析顯示，達比加群組與華法林組嚴重出血發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義［RR=0.90，95%CI(0.85，0.96)，P=0.001］，見圖3。

2.3.3 少量出血發(fā)生率:4項研究報道了達比加群與華法林少量出血發(fā)生率的比較，納入研究對象21 192例，達比加群組14 171例，華法林組7021例。各研究間具有異質(zhì)性(I2=62%)，故采用隨機效應模型。meta分析顯示，達比加群組與華法林組少量出血發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義［RR=0.88，95%CI(0.78，0.99)，P=0.04］，見圖 4。

圖3 達比加群組與華法林組嚴重出血發(fā)生率比較

圖4 達比加群組與華法林組少量出血發(fā)生率比較

2.4 發(fā)表偏倚評價和敏感性分析 本研究利用漏斗圖方法來分析所納入文獻的發(fā)表偏倚情況。對兩組間栓塞事件發(fā)生率比較的漏斗圖進行分析，結果呈對稱的倒置漏斗圖(圖5)，表明無顯著發(fā)表偏倚。在兩組嚴重出血發(fā)生率比較中，對納入的8個RCT進行漏斗圖分析，結果顯示不對稱(圖6)，提示可能存在發(fā)表偏倚。這可能與陰性結果的試驗未發(fā)表有關，也可能與試驗組及對照組觀察的藥物療程不同、小部分RCT存在因隨訪時間過長出現(xiàn)較多失訪及部分試驗樣本量偏小等有關。在兩組少量出血事件發(fā)生率比較中，對納入的4個RCT進行漏斗圖分析，結果顯示可能存在發(fā)表偏倚(圖7)。對各項結果進行敏感性分析，逐一刪除每項研究指標中的各項研究重新合并數(shù)據(jù)，結果仍具有統(tǒng)計學意義。改用隨機效應模型進行再分析，結局并未發(fā)生改變，表明結果穩(wěn)定性好。

3 討論

房顫是最常見的持續(xù)性心律失常［13］，特別是持久(永久)性的房顫，容易導致體循環(huán)栓塞，增加中風的風險［14］。房顫是很多患者死亡和許多心腦血管疾病(如腦卒中、心肌梗死等)的獨立預測因子，導致心臟功能惡化，增加心腦血管疾病發(fā)病率、病死率，特別是缺血性卒中［15-16］。考慮到年齡、高血壓、心力衰竭等卒中危險因素，房顫患者發(fā)生缺血性卒中比常人增加4、5倍的風險［17］。然而，房顫患者經(jīng)抗栓塞治療發(fā)生卒中的風險可以降低60%［14］。積極預防和控制房顫的發(fā)生能夠顯著降低患者的病死率和致殘率。在房顫治療中，除了復律(包括電復律和藥物復律)、控制心室率、防止心房電重構及結構重構外，還必須聯(lián)合使用抗凝藥物以防重要器官的血栓形成［18］。目前用于房顫抗凝治療的藥物主要有肝素、華法林、阿司匹林、新型抗凝藥物Ⅱa因子抑制劑(達比加群)和Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)等。華法林與阿司匹林作為傳統(tǒng)抗凝藥物在臨床常用于預防房顫患者發(fā)生腦卒中，但在治療的同時也會增加出血的風險，華法林在應用中還需要定期測量INR值［19］。隨著新型抗凝劑進入臨床，或許能夠提供一些新的選擇。以達比加群為代表的新型口服抗凝藥物，一般無需常規(guī)檢測凝血指標，也不需要根據(jù)凝血檢驗指標進行劑量或服藥間隔的調(diào)整［20-21］。同時美國心臟病學會基金會(ACCF)、美國心臟學會(AHA)和美國心律協(xié)會(HRS)對2011版美國房顫患者管理指南做出更新［2］，達比加群可替代華法林用于預防下述患者的腦卒中和全身栓塞危險:陣發(fā)性或持久性房顫患者;存在腦卒中或全身栓塞危險因素，但未植入人工心臟瓣膜或無嚴重血流動力學障礙的瓣膜病患者，無嚴重腎功能衰竭(肌酐清除率＜15 ml/min)或晚期肝病(基線凝血功能受損)患者(Ⅰ類推薦，B級證據(jù))。達比加群作為新型抗凝藥，勢必會廣泛地用于房顫抗凝。如何預防血栓的形成及栓塞性卒中事件，一直是研究者探尋的方向。

本次分析結果顯示，達比加群與華法林在嚴格控制INR的情況下，抗凝效果無明顯差異，但達比加群嚴重出血和少量出血事件發(fā)生率更低，安全性高于華法林。但考慮到當前國內(nèi)華法林仍然是臨床房顫患者抗凝治療的常用藥物，而達比加群價格較貴，所以在臨床用藥時仍需綜合考慮多方面的因素，包括患者能否堅持每天2次用藥、能否長期監(jiān)測INR值、個人意愿、治療費用等方面。有必要針對房顫患者進行健康教育，讓他們認識到抗凝治療的必要性，綜合性考慮選擇使用高效優(yōu)質(zhì)的抗凝藥物，減輕不良反應，從而降低患者的病死率和致殘率，提高生活質(zhì)量。

本研究meta分析的局限性:①采用漏斗圖分析的結果顯示，納入達比加群與華法林發(fā)生嚴重出血和少量出血事件的研究呈不對稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚。部分納入研究質(zhì)量不高，8項研究中有 5 項描述了隨機生成的方法，6 項研究［5-7，9，11-12］為雙盲，1項研究［8］為單盲，1 項研究［8］為開放式。6 項研究［6-8，10-12］進行了分配隱藏，余 2 項［5，9］未報道。1 項研究［9］報道了失訪并述原因，2 項［6，12］報道了失訪但未述原因。②Connolly等［6］做的 RE-LY試驗研究樣本含量大，權重大，Eikelboom等［7］和Hori等［9］的試驗例數(shù)較少，權重小，因此結果存在一定的不穩(wěn)定性。③少量出血指標納入研究間存在異質(zhì)性，本課題組對臨床問題進行了分析，考慮可能與臨床措施具體實施有關，這影響了本研究結論的可靠性。④由于只檢索了公開發(fā)表的文獻，存在文獻納入不全的問題，因此meta分析結果對臨床的指導意義還值得商榷。⑤文獻選取均來自國外，國內(nèi)缺乏相應的RCT，對國內(nèi)的應用效果尚需進一步驗證。

圖5 達比加群組與華法林組栓塞事件發(fā)生率比較的漏斗圖

圖6 達比加群組與華法林組組嚴重出血發(fā)生率比較的漏斗圖

圖7 達比加群組與華法林組組少量出血發(fā)生率比較的漏斗圖

綜上所述，在房顫患者抗凝治療中，達比加群療效與華法林相當，但安全性優(yōu)于華法林。由于受納入樣本量的限制及發(fā)表偏倚的影響，本研究結論尚需進一步開展嚴格設計的隨機雙盲對照試驗，進一步增加隨訪時間和更全面的重點指標，特別是大樣本、多中心、隨機雙盲對照試驗來加以驗證。

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