活血化瘀經(jīng)方防治動(dòng)脈粥樣硬化探析 *

吳 丹 葛召波※ 劉貫龍 谷萬(wàn)里 李亦晗

（1.聊城市人民醫(yī)院中醫(yī)科，山東 聊城 252000；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355）

動(dòng)脈粥樣硬化是慢性漸進(jìn)性動(dòng)脈疾病，是心腦血管疾病的主要病因。隨著生活水平的不斷提高，動(dòng)脈粥樣硬化引起的心腦血管疾病日漸增多，嚴(yán)重威脅人類健康。中醫(yī)認(rèn)為，血瘀為動(dòng)脈粥樣硬化的重要病機(jī)，活血化瘀中藥及其有效成分有防治動(dòng)脈粥樣硬化的作用，且效果確切、不良反應(yīng)少。張仲景的活血化瘀法散見(jiàn)于《傷寒論》《金匱要略》的多處條文，體現(xiàn)在具有活血化瘀作用的方藥之中。探究經(jīng)方的活血化瘀之法及用藥特點(diǎn)，可以為動(dòng)脈粥樣硬化的防治及研究提供思路及方向。

1 經(jīng)方中的活血化瘀之法及用藥特點(diǎn)

張仲景在《金匱要略·驚悸吐衄下血胸滿瘀血病脈證治》中首次提出“瘀血”證名，詳述其脈證，又根據(jù)其兼證之變化、病因病機(jī)之不同，在辨證論治原則上創(chuàng)立功效各異的活血化瘀方劑，散見(jiàn)于各篇，開(kāi)創(chuàng)了血瘀證之理法方藥體系。經(jīng)方中的活血化瘀之法，包括瀉熱逐瘀法、攻下逐瘀法、化瘀消癥法、扶正祛瘀法、益氣活血法、溫經(jīng)活血法、活血通經(jīng)法、解毒祛瘀法、破瘀逐水法、理氣活血法等，據(jù)此法創(chuàng)立的活血化瘀方劑有桃核承氣湯、桂枝茯苓丸、下瘀血湯、大黃?蟲(chóng)丸、黃芪桂枝五物湯、抵擋湯、當(dāng)歸芍藥散、鱉甲煎丸、溫經(jīng)湯、大黃牡丹湯、土瓜根散、大黃甘遂湯、旋覆花湯、紅藍(lán)花酒等20余首，用于治療蓄血證、妊娠腹痛、產(chǎn)后腹痛、虛勞、瘧疾、不孕、月經(jīng)不調(diào)、腸癰、肝著、腹痛等疾病。

張仲景常用的活血藥物中，植物藥主要包括當(dāng)歸、川芎、芍藥、桃仁、大黃、茜草、紅藍(lán)花、土瓜根、牡丹皮等，動(dòng)物藥主要包括?蟲(chóng)、水蛭、虻蟲(chóng)、蠐螬、土鱉蟲(chóng)、蜣螂、鼠婦等。經(jīng)方中具有活血化瘀作用的方劑用藥具有以下特點(diǎn)：（1）氣血同治：“氣為血之帥，血為氣之主”，氣虛或氣滯均可導(dǎo)致瘀血的發(fā)生，瘀血的形成又常常影響氣的運(yùn)行，故活血化瘀方劑中常用補(bǔ)氣或行氣藥。（2）瘀水同治：“血不利則為水”，瘀血阻礙津液運(yùn)行，形成水飲痰濕等病理產(chǎn)物，水飲痰濕形成日久亦阻礙血行，形成瘀血；瘀水致病，互為因果，故活血化瘀方藥中適當(dāng)加入利水藥可增強(qiáng)療效。（3）溫藥辛散：血“得溫則行，遇寒則凝”，故活血化瘀經(jīng)方中常配伍辛溫之品以助血行，如桂枝、吳茱萸、生姜等；且仲景活血方中多用酒，或以酒煎藥，或酒服丸散，或用酒炮制藥物，亦是取酒之溫通行血之性。（4）攻補(bǔ)兼施：當(dāng)瘀血內(nèi)阻，久而傷正，虛實(shí)并見(jiàn)，或祛瘀藥物攻伐太過(guò)、易傷正氣時(shí)，在祛瘀之中加用補(bǔ)益藥，以顧護(hù)正氣、攻補(bǔ)兼施。（5）峻藥緩攻：在用破血逐瘀等較強(qiáng)效的活血藥時(shí)，常配以蜂蜜、甘草等以緩其峻猛之性，或采用丸、散劑型緩緩圖之，以防損傷正氣。（6）善用蟲(chóng)類：對(duì)于瘀血重癥或久病之人，仲景常用蟲(chóng)類藥如?蟲(chóng)、水蛭、虻蟲(chóng)、蠐螬、土鱉蟲(chóng)、蜣螂、鼠婦等，散在于大黃?蟲(chóng)丸、抵擋湯、抵擋丸、鱉甲煎丸、下瘀血湯、土瓜根散等活血化瘀方劑中，取蟲(chóng)類藥善行搜刮通絡(luò)之特性，以達(dá)破血逐瘀之功。（7）擅用大黃：《神農(nóng)本草經(jīng)》記載：“（大黃）味苦寒。主下瘀血，血閉，寒熱，破癥瘕積聚……推陳致新”，其入血分，有活血祛瘀通經(jīng)的作用，既可以下瘀血又可以清瘀熱，為仲景治療血瘀證的常用之品。

2 血瘀與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

血瘀是血液運(yùn)行受阻的基本病理變化，多因氣虛、氣滯、寒凝、痰阻、濕熱阻滯而成。動(dòng)脈粥樣硬化患者多出現(xiàn)胸痛、頭痛、下肢疼痛等癥，舌脈多表現(xiàn)為舌暗紅或紫暗，有瘀斑、瘀點(diǎn)，脈弦澀，此為血瘀證的表現(xiàn)。尹玉潔等［1］認(rèn)為血瘀與西醫(yī)學(xué)動(dòng)脈粥樣硬化由管腔狹窄血流受阻，引起臟腑組織急性缺血發(fā)作的病理過(guò)程是相吻合的；而與其主要病理環(huán)節(jié)，如血栓形成、血小板活化、血管狹窄是可以結(jié)合起來(lái)的；血管壁脂質(zhì)沉積、平滑肌細(xì)胞增生以及血小板聚集引起管腔狹窄，導(dǎo)致血流不暢，與血瘀證也是相符的。臨床研究［2，3］表明，動(dòng)脈粥樣硬化患者的中醫(yī)證素以血瘀為主。

血瘀既為病理產(chǎn)物又為致病因素，是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要病因病機(jī)，貫穿于發(fā)病的始終。故活血化瘀藥物在防治動(dòng)脈粥樣硬化中的作用，成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，取得了較好的臨床療效和豐厚的研究成果。

3 活血化瘀經(jīng)方對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的防治

目前，經(jīng)方中具有活血化瘀功效的方劑仍在臨床上被廣泛應(yīng)用。但隨著各代醫(yī)家對(duì)血瘀證認(rèn)識(shí)的不斷深入，血瘀證的理論更加完善，活血化瘀經(jīng)方的應(yīng)用范圍早已不再局限于仲景原文論述之疾病，而擴(kuò)展到臨床各系統(tǒng)疾病，且取得了滿意的療效。正所謂“有是證用是法”，亦即“異病同治”?，F(xiàn)代醫(yī)家將活血化瘀經(jīng)方應(yīng)用于防治動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病，亦取得了較好效果，并進(jìn)行了臨床及實(shí)驗(yàn)研究，以證明其臨床療效或闡明其作用機(jī)制。筆者選取以下7 首近年臨床應(yīng)用較廣泛、研究較深入的活血化瘀經(jīng)方，加以歸納、總結(jié)。

3.1 大黃?蟲(chóng)丸大黃?蟲(chóng)丸源自《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》：“五勞虛極羸瘦，腹?jié)M不能飲食，食傷、憂傷、飲傷、房室傷、饑傷、勞傷、經(jīng)絡(luò)營(yíng)衛(wèi)氣傷，內(nèi)有干血，肌膚甲錯(cuò)，兩目黯黑。緩中補(bǔ)虛，大黃?蟲(chóng)丸主之”，主治五勞虛極、干血內(nèi)停證，具有祛瘀生新、緩中補(bǔ)虛之功效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)大黃?蟲(chóng)丸具有調(diào)節(jié)血脂代謝、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、穩(wěn)定斑塊、改善動(dòng)脈彈性、抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖與遷徙、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、減輕炎癥反應(yīng)、抑制血小板活化和聚集、降低全血黏度等作用，可防治動(dòng)脈粥樣硬化。方永軍等［4，5］以大黃?蟲(chóng)丸干預(yù)頸動(dòng)脈粥樣硬化家兔，發(fā)現(xiàn)其可改善家兔血脂代謝、消融斑塊、減輕頸動(dòng)脈狹窄程度，同時(shí)可顯著降低血清及病變血管中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）含量，從而起到穩(wěn)定、縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用，與阿托伐他汀鈣相當(dāng)。石光煜等［6］利用經(jīng)血管回聲跟蹤技術(shù)檢測(cè)的脈搏波傳導(dǎo)速度，評(píng)價(jià)經(jīng)大黃?蟲(chóng)丸治療的早期2型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)其有助于改善早期2型糖尿病患者下肢動(dòng)脈彈性。

3.2 抵擋湯抵擋湯在《傷寒論》及《金匱要略》中的論述有4 處，原為治療下焦蓄血證之方劑，具有破血逐瘀、蕩滌邪熱之功效。抵擋湯通過(guò)抑制血小板黏附、減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥，增強(qiáng)血管內(nèi)皮防御功能、降糖、調(diào)脂、抗氧化應(yīng)激，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。傅紅敏等［7］以載脂蛋白E敲除小鼠誘導(dǎo)制備糖尿病大血管病變模型，探討不同劑量抵擋湯對(duì)糖尿病大血管病變的影響，結(jié)果提示其能改善糖尿病大血管病變，可能與下調(diào)NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白3（NLRP3）、半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1（Caspase-1）蛋白表達(dá)，減輕炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)相關(guān)。任秋月等［8］建立2型糖尿病大鼠模型，觀察抵擋湯早、中、晚期干預(yù)組大鼠血清中MMP、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）蛋白表達(dá)程度，結(jié)果提示抵擋湯早期干預(yù)可通過(guò)上調(diào)MMPs∕TIMPs，改善細(xì)胞外基質(zhì)合成分解失衡，延緩2型糖尿病大血管病變纖維化進(jìn)展。

3.3 桂枝茯苓丸桂枝茯苓丸源自《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》：“婦人宿有癥病，經(jīng)斷未及三月，而得漏下不止，胎動(dòng)在臍上者，此為癥痼害。妊娠六月動(dòng)者，前三月經(jīng)水利時(shí)，胎也。下血者，后斷三月，衃也。所以血不止者，其癥不去故也。當(dāng)下其癥，桂枝茯苓丸主之”，具有活血化瘀、消癥除積的功效，用于癥病的治療?，F(xiàn)代藥理研究［9］發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸具有降低血黏度、調(diào)節(jié)脂代謝、抑制過(guò)氧化脂質(zhì)的生成、增加纖溶活性、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗氧化、抑制炎癥反應(yīng)等作用，可防治動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。李健兵等［10］研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)聯(lián)合桂枝茯苓膠囊治療高血壓頸動(dòng)脈粥樣硬化，能夠有效改善患者的血壓控制情況，顯著改善脂代謝情況，并降低頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度、縮小斑塊面積，效果優(yōu)于單純長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)治療?？琢顒偅?1］選取血瘀型冠心病合并高膽固醇血癥患者為研究對(duì)象，對(duì)照組給予瑞舒伐他汀治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予桂枝茯苓丸；研究結(jié)果顯示，桂枝茯苓丸聯(lián)合瑞舒伐他汀治療血瘀型冠心病合并高膽固醇血癥效果較好，可有效降低三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，效果優(yōu)于單純?nèi)鹗娣ニ≈委煛?/p>

3.4 桃核承氣湯桃核承氣湯出自《傷寒論·辨太陽(yáng)病脈證并治》第106 條：“太陽(yáng)病不解，熱結(jié)膀胱，其人如狂，血自下，下者愈。其外不解者，尚未可攻，當(dāng)先解其外；外解已，但少腹急結(jié)者，乃可攻之，宜桃核承氣湯”，具有瀉熱逐瘀之效，是治療下焦蓄血實(shí)證的方劑?，F(xiàn)代研究［12］發(fā)現(xiàn)，桃核承氣湯可保護(hù)血管內(nèi)皮、減輕炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊、清除氧自由基及有害物質(zhì)、緩解氧化應(yīng)激、抑制血栓形成和血小板聚集、降低血糖血脂血壓、降低血漿同型半胱氨酸，在防治動(dòng)脈粥樣硬化方面起到積極作用。郭燕玲等［13］用脂多糖誘導(dǎo)大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型，給予桃核承氣湯含藥血清干預(yù)，結(jié)果提示其可減輕主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的新生。徐陽(yáng)等［14，15］檢測(cè)糖尿病大鼠大血管病變中TOLL 樣受體、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）表達(dá)發(fā)現(xiàn)，桃核承氣湯能有效降低TOLL 樣受體、TGF-β 的表達(dá)，升高IGF-1 的表達(dá)，說(shuō)明其可明顯改善大血管病變情況，減緩纖維化進(jìn)程。

3.5 黃芪桂枝五物湯黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》：“血痹，陰陽(yáng)俱微，寸口關(guān)上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風(fēng)痹狀，黃芪桂枝五物湯主之”，具有益氣溫經(jīng)、和血通痹的功效，用治血痹?，F(xiàn)代研究［16］發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯可通過(guò)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、防止炎癥反應(yīng)、改善血凝-纖溶系統(tǒng)功能、抑制血小板聚集、縮小和穩(wěn)定斑塊、調(diào)節(jié)血糖等機(jī)制，防治動(dòng)脈粥樣硬化。劉宛欣等［17］通過(guò)H2O2誘導(dǎo)人臍靜脈細(xì)胞損傷模型實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪桂枝五物湯可提高內(nèi)皮細(xì)胞總超氧化物歧化酶（T-SOD）活性、促進(jìn)細(xì)胞一氧化氮（NO）分泌、提高細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）水平，降低細(xì)胞內(nèi)皮素-1（ET-1）水平以拮抗氧化應(yīng)激造成的細(xì)胞損傷，調(diào)控凋亡相關(guān)基因及蛋白Bax、Bcl-2，抑制線粒體凋亡途徑，從而對(duì)氧化應(yīng)激損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞起到保護(hù)作用。段艷菊等［18］比較黃芪桂枝五物湯與西藥治療糖尿病下肢血管病變患者的效果，發(fā)現(xiàn)二者治療均有一定效果，前者能明顯改善患者血糖水平及趾臂指數(shù)（TBI）、踝肱指數(shù)（ABI），減少下肢動(dòng)脈狹窄程度，延緩血管病變及動(dòng)脈硬化。

3.6 鱉甲煎丸鱉甲煎丸出自《金匱要略·瘧病脈證并治》：“病瘧，以月一日發(fā)，當(dāng)以十五日愈；設(shè)不差，當(dāng)月盡解；如其不差，當(dāng)云何？師曰：此結(jié)為癥瘕，名曰瘧母，急治之，宜鱉甲煎丸”，具有活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)之功效，用于治療瘧母、癥瘕。現(xiàn)代藥理研究［19］發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸可能通過(guò)調(diào)脂、抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、穩(wěn)定斑塊、抗血小板聚集、降低血漿全血黏度等作用，起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。邢繼軍等［20］在腦梗死患者常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用鱉甲煎丸，發(fā)現(xiàn)其可改善膽固醇（TC）、TG、LDL-C、凝血因子（FIB）、VEGF、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及超敏C 反應(yīng)蛋白（hsCRP）情況，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，故得出結(jié)論：鱉甲煎丸可調(diào)節(jié)血脂指標(biāo)平衡，抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。張文富等［21］將急性缺血性腦卒中患者隨機(jī)分為鱉甲煎丸組和常規(guī)治療組，研究結(jié)果提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用鱉甲煎丸能減小患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積，減少不穩(wěn)定斑塊數(shù)目，并降低血清炎癥因子（CRP、TNF-α）水平，效果顯著優(yōu)于單純常規(guī)治療組。

3.7 當(dāng)歸芍藥散當(dāng)歸芍藥散出自《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》：“婦人懷妊，腹中?痛，當(dāng)歸芍藥散主之”，原治肝脾失調(diào)、氣郁血滯濕阻導(dǎo)致的妊娠腹痛，具有調(diào)和肝脾、活血化濕作用?，F(xiàn)代研究［22］發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸芍藥散主要通過(guò)調(diào)節(jié)脂代謝、抗氧化、減少脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)生、清除自由基、抗炎、改善血管內(nèi)皮功能、改善血流動(dòng)力學(xué)等機(jī)制，起到防治動(dòng)脈粥樣硬化的作用。劉衛(wèi)紅等［23］以脂多糖刺激體外培養(yǎng)的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞，建立炎癥細(xì)胞模型，觀察當(dāng)歸芍藥散含藥血清對(duì)其炎癥因子和炎癥信號(hào)通路的影響；結(jié)果提示當(dāng)歸芍藥散含藥血清對(duì)NF-κB、PPARγ 信號(hào)通路有顯著的調(diào)控作用，并可降低其下游促炎因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的分泌水平，對(duì)代謝性炎癥有明確的治療作用，減緩了動(dòng)脈粥樣硬化的病理進(jìn)程。任攀等［24］則發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸芍藥散可能通過(guò)抑制動(dòng)脈粥樣硬化小鼠血清甲基化水平和DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）水平，促進(jìn)主動(dòng)脈斑塊內(nèi)PPARγ 表達(dá)和抑制斑塊內(nèi)DNMT1表達(dá)，從而改善血脂水平、減少斑塊面積、抗動(dòng)脈粥樣硬化。

4 總結(jié)與展望

臨床上，活血化瘀經(jīng)方在動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病治療中應(yīng)用廣泛、效果顯著，但目前其研究仍存在以下問(wèn)題：現(xiàn)有臨床研究樣本量較小，缺乏大樣本多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；缺乏活血化瘀經(jīng)方治療動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病的證治規(guī)律研究及理論支持；針對(duì)活血化瘀經(jīng)方的藥理作用及其防治動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制的研究不夠深入。這將是我們未來(lái)研究需要努力的方向。