中醫(yī)藥治療腎性貧血的理論與實踐

竇方旭

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腎病內(nèi)科，上海 200473）

慢性腎衰竭（Chronic renal failure，CRF）是各種慢性腎臟?。–hronic kidney diseases，CKD）發(fā)展到后期引起的腎部分功能或全部功能喪失的一種病理狀態(tài)。其中，貧血是腎臟疾病患者常見的臨床表現(xiàn)，既是腎臟疾病重要的并發(fā)癥，也是常見的合并疾病。貧血能加快CKD 腎功能的進展，影響腎臟疾病患者的生活質(zhì)量，增加腎臟疾病進展、終末期腎臟病、心血管事件及死亡的風(fēng)險［1］。調(diào)查［2］顯示，腎性貧血（Renal anemia，RA）的發(fā)病率隨著腎功能的逐漸減退而明顯升高，1～3 期的CKD 患者RA 患病率分別為22.1%、30.7%、49.5%，4 期為79.5%，5 期非透析患者則高達95.5%。促紅細胞生成素（EPO）是目前臨床上治療RA 的一線用藥，但長期使用可能會導(dǎo)致純紅細胞再生障礙性貧血、高血壓病、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)等［3］。中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合在治療RA，改善患者臨床癥狀、減輕不良反應(yīng)方面有顯著效果。文章綜述近年中醫(yī)藥治療RA 的進展，以期為臨床治療提供參考。

1 中醫(yī)藥治療RA的理論

1.1 腎主藏精生髓化血腎為先天之本，藏先天稟受于父母的生殖之精和后天水谷精微化生的臟腑之精。《侶山堂類辯》曰：“腎為水臟，主藏精而化血”?！稄埵厢t(yī)通》更明確指出：“血之源頭在乎腎”。盧祖禮等［4］認為，腎藏精，精血同源；腎病日久，遷延不愈，腎中之精虧耗，使精不能生髓，髓不能生血，則精、血、髓俱虛；血源不足，則致血虛。尹玥等［5］認為，腎病日久，腎中元陰元陽受損，累及人體各臟腑陰陽，最終五臟陰陽氣血虛損，不能鼓舞氣血生長。在RA 中起關(guān)鍵作用的EPO 由腎臟產(chǎn)生，為腎精的物質(zhì)基礎(chǔ)之一［6］，益腎填精類中藥可能通過活化EPO信號通路發(fā)揮作用［7］。

1.2 脾主運化 為氣血生化之源脾主統(tǒng)血?！拔迮K六腑之血，全賴脾氣統(tǒng)攝”。脾強胃健，水谷充盈，則氣血充盛，血液化生有源［8］；若脾氣虛弱，則營氣化生不足，影響統(tǒng)攝血液的功能，易引起各種出血性疾病，加重貧血。生成氣血的主要物質(zhì)基礎(chǔ)是水谷精微。一方面，通過脾的化生功能，完成食物的受納、腐熟，將水谷之氣轉(zhuǎn)化為精微物質(zhì)，為造血提供原料；另一方面，通過脾的轉(zhuǎn)運功能，完成水谷精微的升清、轉(zhuǎn)輸、布散，將造血原料散布于造血器官，完成造血［9］。鐵的吸收、分布、利用就是在此過程中完成。

1.3 肝藏血 主疏泄 調(diào)暢全身氣機葉天士《本草經(jīng)解》言：“肝者敢也，生氣生血之臟也”。肝藏血指肝臟具有貯藏血液、調(diào)節(jié)血量和防止出血的功能。《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出“肝生血”，指肝可以通過應(yīng)生發(fā)之機，調(diào)節(jié)各臟腑，從而協(xié)助完成血的生成［10］。另外，“肝腎同源”為臨床從肝治腎提供了重要的理論依據(jù)。腎精化生肝血，肝血充足又可滋養(yǎng)腎精；腎精藏泄有度，則肝血化生有源，二者相互為用、相互培補［11］。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認識中，鐵調(diào)素也在肝臟中合成，在機體內(nèi)鐵的平衡調(diào)節(jié)中發(fā)揮負向調(diào)節(jié)作用［12］。

2 中醫(yī)藥治療RA的實踐

2.1 促進內(nèi)源性EPO產(chǎn)生EPO主要在腎臟中合成，其促進紅細胞生成的原理為：阻止紅細胞集落形成單位凋亡，促進其增殖分化為原始紅細胞，并縮短原始紅細胞和幼細胞分化期，加速網(wǎng)織紅細胞發(fā)育［13］。許多方劑和中藥可促進內(nèi)源EPO 產(chǎn)生，改善患者癥狀。當(dāng)歸是一味補血要藥，適用于血虛諸證；當(dāng)歸多糖是從當(dāng)歸飲片中提取得到的大分子多糖，可通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-2 蛋白降解，抑制NF-κB 和GATA2 的激活，激活HIF 信號通路，促進EPO 基因轉(zhuǎn)錄，增加EPO 表達［14］。范軍等［15］研究補腎生血方對RA 大鼠EPO 及EPOR mRNA 水平的影響發(fā)現(xiàn)，該方可提高骨髓有核細胞EPOR mRNA 表達量，減輕毒素對EPOR 的抑制，加強內(nèi)源性EPO 反應(yīng)性。Chen 等［16］探究健脾益腎（JPYS）湯對5∕6 腎切除大鼠EPO 的影響機制，選取大鼠12 只，手術(shù)破壞5∕6 腎組織，并分為未用藥組和JPYS組，各6 只；JPYS 組給予健脾益腎湯提取物灌胃，未用藥組給予等量蒸餾水，治療6周后，取所有大鼠腎組織，行組織學(xué)分析和Western 印跡分析；結(jié)果表明，健脾益腎湯能明顯改善CKD 大鼠的腎功能和病理損傷，恢復(fù)血液學(xué)參數(shù)，逆轉(zhuǎn)EPO 的降低。此外，健脾益腎湯還能誘導(dǎo)HIF-α 蛋白表達的積累，其機制可能與通過HIF 信號通路調(diào)節(jié)EPO的產(chǎn)生有關(guān)。

2.2 改善鐵代謝鐵缺乏及代謝障礙是CKD患者缺血的重要因素。姜一陵等［17］認為，“受氣取汁，變化而赤”是脾臟調(diào)節(jié)鐵代謝的過程，而脾胃虛弱導(dǎo)致的血虛恰是“中焦受氣取汁”這一過程的受損，臨床應(yīng)給予運脾法以恢復(fù)鐵的正常分布。在選用小鼠巨噬細胞系RAW264.7 細胞進行體外實驗驗證后發(fā)現(xiàn)，一定濃度的異功散可通過降低抗炎癥蛋白STAT3 磷酸化水平，抑制HAMP mRNA 過表達，上調(diào)FPN mRNA 表達水平，從而促進細胞內(nèi)鐵的外流，改善鐵缺乏狀態(tài)。Zhang等［18］探究清腎顆粒對RA 患者炎癥∕鐵調(diào)素軸及鐵代謝的干預(yù)機制發(fā)現(xiàn)，清腎顆?？诜梢种瓢准毎樗?6（IL-6），超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等炎癥因子，下調(diào)鐵調(diào)素濃度，改善鐵代謝。張紫嫣［19］觀察溫腎益髓生血方對RA大鼠的藥效學(xué)及應(yīng)激水平的影響發(fā)現(xiàn)，溫腎益髓生血方可改善RA 大鼠的一般狀態(tài)，提高其紅細胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）及血清Fe3+水平，有效改善貧血；同時可下調(diào)肝組織BMP∕Smad 信號通路相關(guān)基因和蛋白的表達，發(fā)揮對鐵調(diào)素的抑制作用，促使血清鐵升高，改善貧血。

2.3 抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激感染、氧化應(yīng)激、尿毒癥毒素等因素，使CKD 患者長期處于炎癥狀態(tài)，炎癥因子通過抑制骨髓紅系增殖、減少EPO 生成及活性、升高鐵調(diào)素等，抑制紅細胞生成［20］。氧化應(yīng)激是機體內(nèi)氧化和抗氧化紊亂的一種狀態(tài)，通過抑制EPO 基因的表達，減輕EPOR 酪氨酸激酶磷酸化，導(dǎo)致EPO 抵抗；通過NF-κB 通路上調(diào)鐵調(diào)素水平，導(dǎo)致鐵的吸收和利用障礙，從而導(dǎo)致RA［21-23］。中藥和方劑可通過抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激治療RA。研究［24-26］表明，中藥川芎的提取物川芎嗪，能夠通過抑制JAK∕STAT 磷酸化，減少鐵調(diào)素在小鼠肝組織中的表達，從而減輕肝臟損傷及全身炎性損傷；中藥何首烏提取物可通過阻斷NF-κB 信號活化來抑制炎癥因子，亦可通過抑制IκBα 磷酸化下調(diào)TLR4∕NF-κB 信號通路，從而抑制炎性因子IL-1β、IL-6及單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的生成。郭亞平等［27］研究發(fā)現(xiàn)，自擬中藥聯(lián)合百令膠囊可抑制促炎因子分泌，恢復(fù)CKD 大鼠超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性的下降和丙二醛（MDA）水平的增加，抑制CKD 大鼠的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。

2.4 改善營養(yǎng)狀態(tài)CKD 患者由于飲食受限、胃腸黏膜水腫和胃腸蠕動減慢等，導(dǎo)致營養(yǎng)吸收障礙，引起貧血。中藥可改善RA 患者的營養(yǎng)狀態(tài)，糾正貧血。補血要方歸脾湯在調(diào)節(jié)貧血患者血紅蛋白、紅細胞比容、血清鐵、鐵蛋白等方面效果顯著［28］。百令膠囊是一種中成藥，主要成分為發(fā)酵冬蟲夏草菌粉，具有補肺益腎、益精填髓的功效。研究［29］表明，百令膠囊可提高血透患者總蛋白（TP）、Hb、白蛋白（Alb）水平，降低血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、β2-微球蛋白（β2-MG）水平，改善患者營養(yǎng)狀況和腎功能。生血寶合劑為中成藥制劑，具有益氣生血、補益肝腎的功效，聯(lián)合蔗糖鐵治療RA，可提高患者轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）、血清鐵蛋白（SF）、RBC 和Hb 水平，有效改善鐵代謝和營養(yǎng)狀態(tài)［30］。

3 小結(jié)

RA 是CKD 患者最常見的并發(fā)癥，能加重CKD 的進展，增加患者病死率，傳統(tǒng)EPO 治療效果并不樂觀。中醫(yī)藥治療RA 主要從促進內(nèi)源性EPO 產(chǎn)生、改善鐵代謝、抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激以及改善營養(yǎng)狀態(tài)等方面入手，具有較好的效果，同時也能減少并發(fā)癥和不良作用的發(fā)生，值得深入探討，為臨床治療RA 提供更多的用藥依據(jù)。