急性呼吸窘迫綜合征的研究現(xiàn)狀

林 廣(綜述),高景瓊(審校)

(1.珠海市人民醫(yī)院兒科,廣東 珠海 519000; 2.美國加州奧克蘭兒童醫(yī)院新生兒科，奧克蘭 CA94118)

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是指非心源性的各種肺內(nèi)外致病因素所導(dǎo)致的嚴(yán)重急性缺氧性呼吸衰竭，臨床上以呼吸窘迫、嚴(yán)重低氧血癥和非心源性肺水腫、肺順應(yīng)性降低為特征的一組綜合征，急性肺損傷(acute lung injury，ALI)是ARDS發(fā)生的初始階段和輕癥表現(xiàn)形式[1]。盡管近年來國內(nèi)外學(xué)者在ARDS的臨床研究方面取得了較大的進(jìn)步，但其病死率仍有40%～50%，由于發(fā)病早期表現(xiàn)形式多種多樣，并且進(jìn)展迅速，早期的診斷和治療是降低ARDS病死率的關(guān)鍵。本文對ARDS的最新定義、早期診斷、治療進(jìn)展等進(jìn)行綜述，并評價目前的診斷、治療各項(xiàng)證據(jù)的優(yōu)缺點(diǎn)。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

ARDS最早于1967年由Ashbaugh報(bào)道，主要發(fā)生在青壯年健康人，表現(xiàn)為突然出現(xiàn)氣促、呼吸困難、明顯的低氧血癥，胸部X線片示兩肺廣泛的滲出影。當(dāng)時，ARDS與急性左側(cè)心力衰竭(acute left heart failure,ALHF)的鑒別是比較困難的，因?yàn)閮烧叨伎梢员憩F(xiàn)低氧血癥和胸部X線片示兩肺廣泛的滲出影，但ALHF的肺動脈楔壓(pulmonary artery wedge pressure,PAWP)顯著增高。20世紀(jì)70年代以后，由于心導(dǎo)管的應(yīng)用，PAWP監(jiān)測為ARDS與ALHF的鑒別提供了客觀的依據(jù)。隨著重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對ARDS的認(rèn)識也有較大的進(jìn)步，但是由于ARDS在病因、發(fā)病機(jī)制等的復(fù)雜多樣性，多年來ARDS一直沒有被廣泛認(rèn)可的定義。美國歐洲ARDS共識(American-European consensus conference，AECC)目前被多數(shù)學(xué)者作為ARDS臨床診斷和科研的參考，其診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①嚴(yán)重的低氧血癥[動脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)/吸氧濃度(fraction of inspiration O2，F(xiàn)iO2)<200.75 mm Hg](1 mm Hg=0.133 kPa)；②胸部X線片示兩肺廣泛的滲出影；③排除肺水腫，PAWP≤18.04 mm Hg；如果PaO2/FiO2在200.75～300.75 mm Hg之間，診斷為ALI[2]。AECC標(biāo)準(zhǔn)也有其局限性，只能作為粗略的篩選標(biāo)準(zhǔn)，其特異性及陽性預(yù)測值均較低；沒有提出發(fā)病到出現(xiàn)ARDS表現(xiàn)的時間界限(現(xiàn)在多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這個時間應(yīng)<72 h)；而且AECC并沒有考慮到呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure，PEEP)對PaO2/FiO2的影響[3]；臨床上區(qū)分心源性肺水腫與ARDS是比較困難的，盡管理論上可以通過心導(dǎo)管測量PAWP，但即使是在發(fā)達(dá)國家，臨床上也很少依靠通過測量PAWP來區(qū)分ARDS和ALHF，所以該標(biāo)準(zhǔn)可操作性較低。

除AECC外，還有Murray提出肺損傷評分和特爾菲共識(Delphi consensus)作為ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充。Murray評分于1988年由Murray等[4]提出，對氧合障礙程度(PaO2/FiO2)、PEEP、肺順應(yīng)性、胸部X線片肺部滲出等4項(xiàng)進(jìn)行量化評分，做到量化客觀，但其缺點(diǎn)是操作繁瑣，影響因素較多，而且不區(qū)分ALHF，不強(qiáng)調(diào)病程進(jìn)展速度和原發(fā)病等,目前已基本被AECC取代。特爾菲共識于2005年由Ferguson等[5]提出，其主要內(nèi)容是在72 h內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難；PaO2/FiO2<200.75 mm Hg；肺靜態(tài)順應(yīng)性<50 mL/cm H2O；有原發(fā)病，并且無充血性心功能不全證據(jù)。以尸檢作為金標(biāo)準(zhǔn)，Murray評分法和特菲爾標(biāo)準(zhǔn)較AECC有更高的特異性，但敏感性低[6]。

2 流行病學(xué)

2.1發(fā)病率 由于診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，ARDS發(fā)病率有不同的報(bào)道。2005年，美國每年ARDS的發(fā)病率為58/10萬，全美國每年約有14.15萬例發(fā)生ARDS，其中約5.9萬例死于ARDS[7]。

2.2病死率 Luhr通過大樣本系統(tǒng)分析，ARDS病死率為36%～44%，1990～2010年間沒有明顯的變化[8]；但ARDS network的數(shù)據(jù)顯示，1997年病死率為35%，而2009年為21%[9]，約每年平均下降1.1%。ARDS早期死亡大部分是死于原發(fā)病，如敗血癥引起的多器官功能衰竭，而不是死于ARDS本身的低氧性呼吸衰竭。

3 病因及危險(xiǎn)因素

膿毒血癥仍然是ARDS最重要的病因，常見的致病因素有肺炎、吸入(含新生兒胎糞吸入)、敗血癥、休克、多器官功能衰竭等，較少見的因素有外傷、脂肪栓塞、心臟手術(shù)、大量輸注血制品、溺水等，主要發(fā)生在成人[10-11]。

4 病理生理

ARDS和(或)ALI的特征是感染和非感染疾病引起肺部炎癥導(dǎo)致肺泡和肺血管上皮受損。在ARDS最初的急性階段，由于血管通透性的增加，肺泡液中蛋白質(zhì)十分豐富，中性粒細(xì)胞浸潤，肺泡出血和透明膜形成；在急性期后會有不同程度的纖維化增生，血管增生以及滲出物的吸收。然而，這些階段通常會有重疊。血管損傷和重構(gòu)可能會導(dǎo)致肺動脈高壓，影響右心功能，加重低氧血癥，致臨床預(yù)后不良。

肺泡上皮Ⅱ型細(xì)胞受損會影響表面活性物質(zhì)的合成和代謝，使肺泡表面張力增加，肺泡塌陷[12]。

中性粒細(xì)胞在ALI和(或)ARDS發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，釋放細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子、氧自由基、金屬蛋白酶等有害介質(zhì)，加重?fù)p傷[13]。在ALI和(或)ARDS中存在明顯的凝血機(jī)制異常，其抗凝因子之間發(fā)生失衡，血漿和肺部水腫液的蛋白C會下降。這些異常為ALI和(或)ARDS患者提供了可能具有發(fā)展前景的治療方案。

5 鑒別診斷

ARDS的診斷必須排除其他原因引起的呼吸衰竭。需注意與ALHF、肺血管炎、間質(zhì)性肺病、急性過敏性肺炎等鑒別。以下檢查可資鑒別。

5.1影像學(xué)檢查 X線胸片上ARDS的典型表現(xiàn)是雙肺彌漫性滲出影，但在早期表現(xiàn)可能缺乏特異性，并與醫(yī)師的閱片水平有關(guān)。如果滲出影只局限于雙肺上葉，要首先考慮是心功能不全。CT掃描比普通X線胸片更有特異性和更強(qiáng)的分辨度，可以避免肺組織活檢，CT還可以用于評價肺泡的充氣情況，所以CT在ARDS診斷方面越來越受到重視。

近年來有研究應(yīng)用18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描檢測肺部的炎性細(xì)胞和評估肺部的炎性反應(yīng)[14]，但迄今只是作為研究工具，尚未應(yīng)用于臨床。

5.2超聲檢查 廣泛用于胸腔積液等肺部疾病的診斷，近年來也有用于診斷ARDS的研究報(bào)道,可用于肺部疾病的診斷,特別是對于指導(dǎo)合理調(diào)節(jié)呼吸機(jī)PEEP水平方面有較好的應(yīng)用前景,這方面仍需進(jìn)一步研究[15]。

5.3支氣管肺泡灌洗液檢查 此法對于指導(dǎo)抗微生物治療有較大的價值。對于細(xì)菌感染性疾病、ARDS早期，支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage,BAL)液中常以中性粒細(xì)胞為主，在ARDS后期嗜酸性粒細(xì)胞出現(xiàn)，如果疾病初期出現(xiàn)較多的嗜酸性粒細(xì)胞，可能是過敏性肺炎或穩(wěn)源性肺炎。另外，BAL對診斷彌漫性肺出血和免疫功能低下患兒非典型病原體常常有較大的價值[16]。由于BAL檢查常導(dǎo)致嚴(yán)重的低氧血癥并可能出現(xiàn)低血壓等血流動力學(xué)改變，仍僅限于科研應(yīng)用，對嬰兒和新生兒的應(yīng)用較困難。

5.4血流動力學(xué)監(jiān)測 1970年以來，肺動脈導(dǎo)管(pulmonary artery catheter,PAC)廣泛應(yīng)用于成人ICU，在ARDS的診斷及液體管理上發(fā)揮重要的作用，但在兒童PAC的應(yīng)用一直沒有廣泛開展。盡管AECC把PAC的檢查作為ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但由于PAC常常受到檢查者主觀和技術(shù)因素的影響，目前尚無確定的依據(jù)認(rèn)為PAC的應(yīng)用能降低ARDS的病死率[17]。其他侵入性較小的技術(shù)如經(jīng)食管動脈血流監(jiān)測、鋰動脈波形或熱釋法動脈波形分析等可以間接反映肺動脈血流情況，應(yīng)用于臨床值得期待。此外，經(jīng)胸廓超聲心動圖檢測心功能等也有研究，但在使用呼吸機(jī)的情況下，檢查結(jié)果受到影響。

5.5生物標(biāo)志物的檢測 目前已確定許多細(xì)胞因子如IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子受體1、血管性血友病因子、肺表面活性蛋白D、細(xì)胞黏附分子1、蛋白C、纖溶酶原激活物抑制因子1等均可以作為反映肺損傷的指標(biāo)，其中IL-8、肺表面活性蛋白D可以作為評價預(yù)后的指標(biāo)[18]。研究發(fā)現(xiàn)，死亡組BAL中IL-6、IL-8、單核細(xì)胞誘導(dǎo)蛋白1較治愈組高，而且與肺組織的病理評分呈相關(guān)性[19]。腦尿鈉肽降低時可以排除心源性肺水腫，所以對ARDS的診斷也有臨床價值。

6 治 療

ARDS的治療包括一般支持治療(如控制感染，早期腸內(nèi)營養(yǎng)，應(yīng)激性胃潰瘍和血栓的治療)，機(jī)械通氣和基礎(chǔ)疾病的治療。ARDS目前沒有有效的藥物治療，很多藥物在研究中。以下是目前ARDS和ALI主要治療方案。

6.1機(jī)械通氣

6.1.1低潮氣量/保護(hù)性機(jī)械通氣策略 早期通氣的潮氣量控制在10～15 mL/kg以維持一個“正?！钡膭用}血?dú)?。然而，機(jī)械通氣會導(dǎo)致肺損傷。在20世紀(jì)90年代末的一項(xiàng)具有代表性的實(shí)驗(yàn)，是ARDS Network通過比較常用的通氣量12 mL/kg與低通氣量6 mL/kg和允許性高碳酸血癥，發(fā)現(xiàn)低潮氣量策略降低了9%的病死率，并且肺循環(huán)的炎性細(xì)胞也有所減少[20]。這項(xiàng)研究對目前機(jī)械通氣的觀念有重要的影響。2010年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，低潮氣量通氣對沒有ALI的呼吸衰竭也有保護(hù)作用，防止發(fā)展到ALI及減少炎性因子的釋放。由于高通氣量增加肺損傷的發(fā)生率太高，該項(xiàng)研究被提前終止[21]。

6.1.2理想的PEEP水平 PEEP有助于使更多的肺泡開放，減少由于肺血流量和通氣量失衡。使肺泡恢復(fù)最佳而又不會使肺泡過度膨脹和損傷的PEEP水平目前仍有爭論。三項(xiàng)大型臨床研究表明，與低PEEP相比，高PEEP沒有明顯改善ALI患者的病死率(1.4 kPa vs 0.8 kPa)[22-24]。最近一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)高PEEP沒有改善病死率，但是當(dāng)PaO2/FiO2<200.75 mm Hg時，高PEEP組生存情況有明顯改善[21]。由于ARDS肺部病變的不均一性，因此不能盲目用高PEEP，最好有客觀的評價指標(biāo)，可通過胸腔的CT，測定食管壓力及胸腔超聲等方法用來評估肺泡復(fù)張的程度和PEEP的效果。目前用于監(jiān)測PEEP方法仍需探討。ARDS Network正在開發(fā)一種根據(jù)氧合情況評估PEEP的方法[22]。

6.1.3肺泡復(fù)張策略 盡管低潮氣量對肺有保護(hù)作用，但可能會導(dǎo)致肺不張和加劇缺氧。多種肺泡復(fù)張的方法已被用來擴(kuò)張和恢復(fù)塌陷的肺泡,如高頻通氣疊加常規(guī)通氣可以使肺復(fù)張[25]。一項(xiàng)觀察1185例患者的Meta分析表明，肺復(fù)張后其氧合有明顯改善，然而觀察發(fā)現(xiàn)這種效果是短暫的，并且會發(fā)生低血壓和缺氧等[26]。另外一些新的通氣模式，如呼吸道壓力釋放也有利于糾正低氧血癥[27]。

6.1.4高頻振蕩通氣 一項(xiàng)薈萃分析提出，高頻振蕩通氣(high frequency oscillatory ventilation,HFOV)在降低病死率及對日后呼吸功能的恢復(fù)方面，與常頻通氣相比有優(yōu)勢[28]。但這項(xiàng)研究的主要問題是常頻通氣組用的是高潮氣量，而不是目前的肺保護(hù)性通氣技術(shù)，目前認(rèn)為，HFOV在成人和兒童ARDS應(yīng)用能改善氧合,但與預(yù)后關(guān)系不大，而對于清醒的兒童患者可能會增加恐懼感[29-30]。

6.1.5體外膜式氧合器療法 隨著體外循環(huán)膜人工氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)技術(shù)的發(fā)展，ECMO已在國內(nèi)許多醫(yī)療中心應(yīng)用，甚至已開始應(yīng)用于新生兒，英國一項(xiàng)研究表明，ECMO組具有較明顯的生存優(yōu)勢(ECMO組63% vs 對照組47%)[31]。ECMO最主要的風(fēng)險(xiǎn)是由于抗凝劑導(dǎo)致的出血。目前，ECMO仍然僅作為難治性低氧血癥患者的治方法。

6.1.6俯臥位 低氧性呼吸衰竭的患兒使用俯臥位可改善氧合作用，其機(jī)制可能是肺單位的復(fù)張、肺組織中血流再分配，減少通氣灌注失衡，減少由于前縱隔結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的肺壓力[32]，有利于清除呼吸道分泌物。4項(xiàng)大型的多中心的對照研究表明，持續(xù)俯臥位通氣會改善氧合作用，但是對生存率并沒有優(yōu)勢[33]。一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為，嚴(yán)重ARDS(PaO2/FiO2<100 mm Hg)患者采取俯臥位有生存優(yōu)勢，建議嚴(yán)重的低氧血癥患者包括ARDS時應(yīng)使用俯臥位[34]。

6.2藥物治療 迄今為止，藥物治療對ARDS本身的作用十分有限，但幾種藥物似乎有前景。

6.2.1肌松劑 主要用于嚴(yán)重低氧血癥患兒的自主呼吸與呼吸機(jī)同步。有證據(jù)表明，在嚴(yán)重ARDS(PaO2/FiO2<150.38 mm Hg)患者中使用肌松劑，可以改善氧合并減少炎性因子釋放[35]。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究比較了嚴(yán)重ARDS患者48 h內(nèi)阿曲庫銨組與安慰劑組，結(jié)果表明阿曲庫銨組90 d生存率有所改善，并且有利于撤離呼吸機(jī)[36]。

6.2.2前列腺素 其具有舒張肺血管，降低中性粒細(xì)胞的黏附，抑制中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血小板的活化等作用。兒童霧化吸入前列環(huán)素可以改善氧合[37]，但在成人ARDS中尚未有研究。七項(xiàng)涉及697例患者的Meta分析評估靜脈注射前列腺素E1的研究中發(fā)現(xiàn)，其并沒有降低病死率，且低血壓，心律失常和缺氧發(fā)生增加[38]。臨床不建議常規(guī)使用。

6.2.3類固醇 在ARDS中，糖皮質(zhì)激素的劑量、療程、開始使用的時間、預(yù)防和治療的效果早已被評估，早期ARDS患者大劑量短期使用類固醇并不能改善病死率[39]。ARDS Network研究者報(bào)道，使用類固醇治療7 d沒有改善病死率，而且使用14 d的患者中具有較高的病死率[40]。國內(nèi)動物研究也認(rèn)為，類固醇對H5N1引起的ARDS無降低病死率的作用[41]。Meduri等[42]研究表明，在早期使用低劑量皮質(zhì)類固醇可以降低ICU的病死率，縮短住ICU的時間。不過，這項(xiàng)研究在參加的人數(shù)和方法學(xué)上是有局限性的，其中包括2∶1的隨機(jī)分配和頻繁的互換。ARDS預(yù)防研究表明，高?；颊呤褂么髣┝慷唐诘念惞檀紱]有預(yù)防的效果[43]。總之，從現(xiàn)有的證據(jù)表明，糖皮質(zhì)激素不適合用于預(yù)防，但是低劑量(1～2 mg/kg)甲潑尼龍?jiān)谠缙?<72 h)嚴(yán)重ARDS中可以使用。目前一般不建議ARDS患者使用類固醇超過14 d。

6.2.4西維來司 理論上可以減輕肺泡和毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，但在Zeiher等[44]的研究中發(fā)現(xiàn)其增加了病死率，因此在早期就終止了研究。地來司他是另外一個中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑，目前正在研究其對ARDS的作用，其結(jié)果預(yù)計(jì)不久將會公布。

6.2.5抗氧化劑 氧自由基在ARDS發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵的作用。谷胱甘肽是一種肝臟產(chǎn)生的抗氧化劑，ARDS患者肺泡液中其水平下降。谷胱甘肽的水平可以由N-乙酰半胱氨酸補(bǔ)充，但幾項(xiàng)小型研究證實(shí)，在ALI和(或)ARDS患者使用N-乙酰半胱氨酸不能改善病死率[38]。

6.2.6外源性肺表面活性物質(zhì) ARDS患者BAL中磷脂成分的變化和表面活性物質(zhì)蛋白水平下降，繼發(fā)性肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant,PS)缺乏。一系列臨床試驗(yàn)證明了成人ARDS患者中使用PS具有一定的作用，但與新生兒和兒童的相關(guān)文獻(xiàn)比較，并沒有改善病死率[45]。不過，這些研究的主要缺陷是PS的用量不足、所選擇的患者病情均較重，效果欠佳的原因可能是外源性PS在ARDS患者肺內(nèi)很快被滅活。

6.3體液平衡 液體平衡與ARDS患者臨床預(yù)后有密切的關(guān)系。盡管充分的液體治療與保守液體治療兩者之間的病死率沒有差異，但保守治療組的氧合方面有所改善，機(jī)械通氣時間縮短[46]，建議相對保守的液體治療。有些患者復(fù)蘇階段輸注大量液體，病情穩(wěn)定后使用利尿劑，實(shí)現(xiàn)了液體負(fù)平衡。目前研究認(rèn)為，ARDS患者中使用β2受體激動劑沙丁胺醇有利肺泡液體清除。一項(xiàng)小規(guī)模研究表明，沙丁胺醇的使用有增加生存率的趨勢[47]。美國一項(xiàng)多中心研究使用氣霧劑沙丁胺醇，英國人使用靜脈注射沙丁胺醇，這兩項(xiàng)研究均因?yàn)樵黾硬∷缆时惶崆敖K止。初步數(shù)據(jù)表明，在ARDS和(或)ALI患者中使用β2受體激動劑沒有改善生存情況，實(shí)際上有可能會增加病死率[48]，所以不建議使用β2受體激動劑。

6.4免疫營養(yǎng) 在危重患者中，營養(yǎng)支持越來越受到重視，一般建議早期使用腸內(nèi)營養(yǎng)。不飽和脂肪酸如ω-3脂肪酸、亞油酸、亞麻酸等，對危重患者的抗炎、抗氧化和免疫營養(yǎng)作用是目前的研究熱點(diǎn)之一。Marik等[49]研究認(rèn)為，給ARDS患者提供亞油酸、亞麻酸可改善氣體交換，并減少機(jī)械性通氣時間。一項(xiàng)文獻(xiàn)回顧評估認(rèn)為，不飽和脂肪酸可以降低危重患者病死率，提供魚油可以減少ICU繼發(fā)感染和降低住院天數(shù)[49]。由ARDS Network開展的臨床試驗(yàn)在ALI患者中補(bǔ)充ω-3脂肪酸等不飽和脂肪酸和抗氧化劑，發(fā)現(xiàn)其病死率沒有改善[25]。

6.5間質(zhì)干細(xì)胞 是由骨髓來源的具有分化為多種細(xì)胞類型能力的細(xì)胞，在多種疾病(例如肺損傷)的修復(fù)中具有重要的治療作用。在肺損傷的動物模型中，靜脈注射間質(zhì)干細(xì)胞可帶來許多有利的結(jié)果，如減少炎性反應(yīng)、促進(jìn)肺泡液體的清除、增加角質(zhì)細(xì)胞生長因子的數(shù)量等。角質(zhì)細(xì)胞生長因子是一種位于上皮細(xì)胞上的、具有強(qiáng)力促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂能力的細(xì)胞因子，具有保護(hù)和誘導(dǎo)Ⅱ型細(xì)胞增殖和清除水腫的作用[50]。

7 預(yù) 后

ARDS的病因不同,病死率也不同，敗血癥最高。其他影響病死率的因素還有遺傳因素、肝病、免疫缺陷、肥胖、營養(yǎng)不良、早產(chǎn)，成人還有慢性酒精中毒等，但糖尿病似乎是保護(hù)因素，這可能與胰島素的保護(hù)作用有關(guān)。

在成人生存者中易發(fā)生焦慮、記憶障礙等生理和心理問題，特別是女性、年青人和嗜酒者發(fā)生率較高[51-52]，兒童ARDS的心理、學(xué)習(xí)障礙、性格改變等問題則鮮有研究報(bào)道，應(yīng)引起兒科同行的重視。

8 小 結(jié)

與成人一樣，ARDS仍然是威脅兒童健康的重癥疾病，病死率仍然很高，且伴有不同程度的生理和心理障礙。PAWP監(jiān)測、胸部CT、正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)等已應(yīng)用于ARDS的診斷，盡管治療的措施仍然較少，治療進(jìn)展主要有保護(hù)性機(jī)械通氣、針對不同疾病階段抗炎性反應(yīng)、減少肺血管損傷、抗氧化、促進(jìn)肺液清除等，且一些藥物還在臨床試驗(yàn)階段，但目前的研究結(jié)果看起來令人興奮。研究者多集中精力在如何阻斷炎性反應(yīng)、如何促進(jìn)肺液的清除和肺組織的修復(fù)等方面。

[1] Viktor M,Arkady G,Artem N,etal.Acute respiratory distress syndrome:new classification.seminars in cardiothoracic and vascular anesthesia[J].Crit Care Med,2010,14(1):46-49.

[2] Bernard GR,Artigas A,Brigham KL,etal.The American-European Consensus.Conference on ARDS.Definitions,mechanisms,relevant outcomes,and clinical trial coordination[J].Respir Crit Care Med,1994,149(3):818-824.

[3] Villar J,Perez-Mendez L,Lopez J,etal.An early PEEP/FIO2trial identifies different degrees of lung injury in patients with acute respiratory distress syndrome[J].Am J Respir Crit Care Med,2007,176(3):795-804.

[4] Murray JF,Matthay MA,Luce JM,etal.An expanded definition of the adult respiratory distress syndrome[J].Am Rev Respir Dis,2003,138(1):720-723.

[5] Ferguson ND,Davis AM,Slutsky AS,etal.Development of a clinical definition for acute respiratory distress syndrome using the Delphi technique[J].Crit Care,2005,20(6):147-154.

[6] Ferguson ND,Frutos-Vivar F,Esteban A,etal.Acute respiratory distress syndrome:underrecognition by clinicians and diagnostic accuracy of three clinical definitions[J].Crit Care Med,2005,33(3):2228-2234.

[7] Rubenfeld GD,Caldwell E,Peabody E,etal.Incidence and outcomes of acute lung injury[J].Engl J Med,2005,353(12):1685-1693.

[8] Phua J,Badia JR,Adhikari NK,etal.Has mortality from acute respiratory distress syndrome decreased over time? A systematic review[J].Respir Crit Care Med,2009,179(10):220-227.

[9] Spragg RG,Bernard GR,Checkley W,etal.Beyond mortality:future clinical research in acute lung injury[J].Respir Crit Care Med,2010,181(5)：1121-1127.

[10] Gao L,Barnes KC.Recent advances in genetic predisposition to clinical acute lung injury[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2009,296(9):713-725.

[11] Berkowitz DM,Danai PA,Eaton S,etal.Alcohol abuse enhances pulmonary edema in acute respiratory distress syndrome[J].Alcohol Clin Exp Res,2009,33(12):1690-1696.

[12] Ware LB,Matthay MA.The acute respiratory distress syndrome[J].N Engl J Med,2000,342(7):1334.

[13] Zemans RL,Colgan SP,Downey GP.Transepithelial migration of neutrophils:mechanisms and implications for acute lung injury[J].Respir Cell Mol Biol,2009,40(8):519-535.

[14] Bellani G,Messa C,Guerra L,etal.Lungs of patients with acute respiratory distress syndrome show diffuse inflammation in normally aerated regions[J].Chest,2009,136(9):1092-1093.

[15] Arbelot C,Ferrari F,Bouhemad B,etal.Lung ultrasound in acute respiratory distress syndrome and acute lung injury[J].Curr Opin Crit Care,2008,14(1):70-74.

[16] Nakos G,Kitsiouli EI,Tsangaris I,etal.Bronchoalveolar lavage fluid characteristics of early intermediate and late phases of ARDS.Alterations in leukocytes,proteins,PAF and surfactant components[J].Intensive Care Med,1998,24(2):296-303.

[17] Wheeler AP,Bernard GR,Thompson BT,etal.Pulmonary-artery versus central venous catheter to guide treatment of acute lung injury[J].N Engl J Med,2006,354(20):2213-2224.

[18] Ware LB,Koyama T,Billheimer DD,etal.Prognostic and pathogenetic value of combining clinical and biochemical indices in patients with acute lung injury[J].Chest,2010,137(3):288-296.

[19] Lin WC,Lin CF,Chen CL,etal.Prediction of outcome in patients with acute respiratory distress syndrome by bronchoalveolar lavage inflammatory mediators[J].Exp Biol Med J,2010,235(1):57-65.

[20] [No authors listed].Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome.The Acute Respiratory Distress Syndrome Network[J].N Engl J Med,2000,342(19):1301-1308.

[21] Determann RM,Royakkers A,Wolthuis EK,etal.Ventilation with lower tidal volumes as compared with conventional tidal volumes for patients without acute lung injury:a preventive randomized controlled trial[J].Crit Care,2010,181(1):14-15.

[22] Brower RG,Lanken PN,MacIntyre N,etal.Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome[J].N Engl J Med,2004,351(2):327-336.

[23] Meade MO,Cook DJ,Guyatt GH,etal.Ventilation strategy using low tidal volumes,recruitment maneuvers,and high positive end-expiratory pressure for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome:a randomized controlled Trial[J].JAMA,2008,299(3):637-645.

[24] Mercat A,Richard JC,Vielle B,etal.Positive end-expiratory pressure setting in adults with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome:a randomized controlled trial[J].JAMA，2008,299(2):646-655.

[25] Briel M,Meade M,Mercat A,etal.Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome:systematic review and meta-analysis[J].JAMA,2010,303(3):865-873.

[26] Fan E,Wilcox ME,Brower RG,etal.Recruitment maneuvers for acute lung injury:a systematic review[J].Respir Crit Care Med,2008,178(8):1156-1163.

[27] Ariel M,Robert L,Chatburn,etal.Airway pressure release ventilation:An alternative mode of mechanical ventilation in acute respiratory distress syndrome[J].Cleve Clin J Med,2011,78(2):101-110.

[28] Sud S,Sud M,Friedrich JO,etal.High frequency oscillation in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome(ARDS):systematic review and meta-analysis[J].BMJ,2010,340(12):2327.

[29] Kenneth P,Chan W,Thomas E,etal.High-frequency oscillatory ventilation for adult patients with ARDS[J].Chest,2007,131(9):1907-1916.

[30] Steven B,Claudia E，Goettler P，etal.High-Frequency oscillatory ventilation as a rescue therapy for adult trauma patients[J].Am J Crit Care,2009,18(2):144-148.

[31] Peek GJ,Mugford M,Tiruvoipati R,etal.Efficacy and economic assessment of conventional ventilatory support versus extracorporeal membrane oxygenation for severe adult respiratory failure(CESAR):a multicentre randomised controlled trial[J].Lancet,2009,374(8):1351-1363.

[32] Albert RK,Hubmayr RD.The prone position eliminates compression of the lungs by the heart[J].Respir Crit Care Med,2000,161(10):1660-1665.

[33] Alsaghir AH,Martin CM.Effect of prone positioning in patients with acute respiratory distress syndrome:a meta-analysis[J].Crit Care Med,2008,36(7):603-609.

[34] Gattinoni L,Carlesso E,Taccone P,etal.Prone positioning improves survival in severe ARDS:a pathophysiologic review and individual patient meta-analysis[J].Minerva Anestesiol,2010,76(6):448-454.

[35] Forel JM,Roch A,Marin V,etal.Neuromuscular blocking agents decrease inflammatory response in patients presenting with acute respiratory distress syndrome[J].Crit Care Med,2006,34(3):2749-2757.

[36] Papazian L,Forel JM,Gacouin A,etal.Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome[J].N Engl J Med,2010,363(10):1107-1116.

[37] Dahlem P,van Aalderen WM,de Neef M,etal.Randomized controlled trial of aerosolized prostacyclin therapy in children with acute lung injury[J].Crit Care Med,2004,32(10):1055-1060.

[38] Adhikari N,Burns KE,Meade MO.Pharmacologic therapies for adults with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome[J/CD].Cochrane Database Syst Rev,2004,125(4):CD004477.

[39] Bernard GR,Luce JM,Sprung CL,etal.High-dose corticosteroids in patients with the adult respiratory distress syndrome[J].N Engl J Med,1987,317(9):1565-1570.

[40] Steinberg KP,Hudson LD,Goodman RB,etal.Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome[J].N Engl J Med,2006,354(8):1671-1684.

[41] Xu T,Qiao J,Zhao L,etal.Effect of dexamethasone on acute respiratory distress syndrome induced by the H5N1 virus in mice[J].Eur Respir,2009,33(4):852-860.

[42] Meduri GU,Golden E,Freire AX,etal.Methylprednisolone infusion in early severe ARDS:results of a randomized controlled trial[J].Chest,2007,131(9):954-963.

[43] Peter JV,John P,Graham PL,etal.Corticosteroids in the prevention and treatment of acute respiratory distress syndrome(ARDS) in adults:meta-analysis[J].BMJ,2008,336(6):1006-1009.

[44] Zeiher BG,Artigas A,Vincent JL,etal.Neutrophil elastase inhibition in acute lung injury:results of the STRIVE study[J].Crit Care Med,2004,32(9):1695-1702.

[45] Davidson WJ,Dorscheid D,Spragg R,etal.Exogenous pulmonary surfactant for the treatment of adult patients with acute respiratory distress syndrome:results of a meta-analysis[J].Crit Care,2006,10(2):41.

[46] Sakr Y,Vincent JL,Reinhart K,etal.High tidal volume and positive fluid balance are associated with worse outcome in acute lung injury[J].Chest,2005,128(12):3098-3108.

[47] Wiedemann HP,Wheeler AP,Bernard GR,etal.Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury[J].N Engl J Med,2006,354(12):2564-2575.

[48] Matthay MA,Brower RG,Thompson BT,etal.Randomised,placebo-controlled trial of an aerosolized beta-2 adrenergic agonist(Albuterol) for the treatment of acute lung injury[J].Am J Res Crit Care Med,2009,179(11):2166.

[49] Marik PE,Zaloga GP.Immunonutrition in critically ill patients:a systematic review and analysis of the literature[J].Intensive Care Med,2008,34(7):1980-1990.

[50] Matthay MA,Goolaerts A,Howard JP,etal.Mesenchymal stem cells for acute lung injury:preclinical evidence[J].Crit Care Med,2010,38(10):569-573.

[51] Hopkins RO,Key CW,Suchyta MR,etal.Risk factors for depression and anxiety in survivors of acute respiratory distress syndrome[J].Gen Hosp Psychiatry,2010,32(2):147-155.

[52] Davydow DS,Desai SV,Needham DM,etal.Psychiatric morbidity in survivors of the acute respiratory distress syndrome:a systematic review[J].Psychosom Med,2008,70(6):512-519.