Ranibizumab玻璃體內(nèi)注射治療病理性近視脈絡(luò)膜新生血管研究進(jìn)展△

陸秉文 吳星偉

病理性近視又稱高度近視，是指屈光度在-6.00 D以上或眼軸長(zhǎng)度>26～27 mm的一種變性近視。隨著近視度數(shù)的持續(xù)加深，常伴眼后極部特征性的變性改變，包括后鞏膜葡萄腫、視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelial，RPE)和脈絡(luò)膜萎縮、Fuchs斑(RPE增殖)、漆裂紋、脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)等，其中黃斑區(qū)CNV是導(dǎo)致患者視力喪失的主要原因[1]。病理性近視CNV的治療方法有激光治療、藥物治療及手術(shù)治療等[2]。近年來抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物不僅被廣泛用于AMD的治療，在病理性近視CNV患者中也顯示出較好療效。本文主要就近年來ranibizumab玻璃體內(nèi)注射治療病理性近視CNV的研究進(jìn)展綜述如下。

1 病理性近視CNV的流行病學(xué)

病理性近視是僅次于年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)可致CNV形成的主要原因[1]。5%～11%的病理性近視患者可形成CNV，且大多表現(xiàn)為典型性CNV[2]。50歲以下的CNV患者中，病理性近視是最常見的原因，這類人群中，約62% CNV繼發(fā)于病理性近視[3]。病理性近視自然病程的長(zhǎng)期預(yù)后欠佳，患者的最終視力多低于0.1[4]?；颊咭谎郯l(fā)現(xiàn)CNV后，約有1/3患者對(duì)側(cè)眼亦會(huì)在8 a內(nèi)形成CNV[5]。

2 病理性近視CNV的發(fā)病機(jī)制

有關(guān)病理性近視CNV的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全明了?？赡艿臋C(jī)制是視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜微循環(huán)的障礙：微循環(huán)障礙導(dǎo)致脈絡(luò)膜變性，眼球后極部極度擴(kuò)張且使Bruch膜破裂形成漆裂紋；黃斑部毛細(xì)血管拱環(huán)損壞導(dǎo)致黃斑部視網(wǎng)膜缺血、缺氧，促進(jìn)局部VEGF分泌增多，CNV通過Bruch膜的裂隙長(zhǎng)入視網(wǎng)膜下[6]。

VEGF家族主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長(zhǎng)因子。VEGF-A是一種相對(duì)分子質(zhì)量為36 000～46 000的糖基蛋白，是促進(jìn)新生血管形成的主要血管源性刺激因子，它的高表達(dá)是眼部病理性新生血管形成的必要條件。已有多項(xiàng)研究表明，其在病理性近視CNV的形成中起重要作用[7-8]。

3 Ranibizumab玻璃體內(nèi)注射治療病理性近視CNV

病理性近視CNV的治療方法有激光治療、藥物治療及手術(shù)治療等，其中光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)曾被認(rèn)為是治療病理性近視CNV的主要方法[6]，但長(zhǎng)期療效欠佳[9]。VIP(Verteporfin in PDT Study Group)研究小組對(duì)病理性近視CNV患者隨訪觀察1 a的結(jié)果表明：經(jīng)PDT治療后，視力改善情況明顯優(yōu)于空白對(duì)照組(72%、44%；P<0.01)；但其隨訪觀察2 a的結(jié)果表明：PDT治療組的視力改善情況雖仍優(yōu)于空白對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(64%、49%；P=0.11)?？筕EGF藥物已被廣泛用于AMD的治療[10-12]，其標(biāo)簽外應(yīng)用治療病理性近視CNV是近年來正在嘗試的一種治療手段。眼部病理性新生血管抗VEGF治療是通過抗VEGF藥物與VEGF結(jié)合，使VEGF失去活性，從而抑制眼部新生血管的形成，使新生血管萎縮、降低血管通透性、減少血管滲漏，從而減輕血管源性眼病引起的黃斑水腫和RPE脫離。用于病理性近視CNV治療的藥物主要是ranibizumab(Lucentis，Genentech)和bevacizumab(Avastin，Genentech/Roche)。

Bevacizumab是人類全長(zhǎng)抗VEGF單克隆IgG抗體，是世界上首個(gè)被批準(zhǔn)上市的VEGF抑制劑，可以拮抗所有的VEGF-A同源異構(gòu)體，相對(duì)分子質(zhì)量為149 000。于2004年2月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌和直腸癌[13]。Ranibizumab是重組人單克隆抗VEGF抗體的Fab片段，能非特異性地抑制所有活化形式的VEGF-A，相對(duì)分子質(zhì)量為48 000。于2006年6月正式獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于玻璃體內(nèi)注射治療新生血管性AMD[14]。2009年，Cohen等[15]認(rèn)為玻璃體內(nèi)注射bevacizumab(intravitreous bevacizumab，IVB)或ranibizumab(intravitreous ranibizumab，IVR)應(yīng)是治療病理性近視CNV的首選方案。與bevacizumab相比，ranibizumab專為眼內(nèi)應(yīng)用生產(chǎn)包裝，安全性更佳；且其相對(duì)分子質(zhì)量更小，與VEGF的親和力更強(qiáng)，因此其對(duì)視網(wǎng)膜各層組織的穿透性更佳；而病理性近視CNV所致的視網(wǎng)膜水腫常不如AMD所致的那么顯著，因此，小分子量、高親和力的ranibizumab的優(yōu)勢(shì)更加明顯。雖然Gharbiya等[16]對(duì)32例(32眼)病理性近視伴CNV患者隨訪6個(gè)月的結(jié)果發(fā)現(xiàn)IVR(0.50 mg)與IVB(1.25 mg)的療效并無顯著差異；但隨后Iacono等[17]對(duì)48例(48眼)病理性近視伴CNV患者隨訪18個(gè)月的研究表明IVR組視網(wǎng)膜厚度的減少程度較IVB組顯著，且注射次數(shù)明顯減少(2.5次、4.7次)。

近年來，IVR治療病理性近視CNV的療效被越來越多的臨床試驗(yàn)所證實(shí)，其在眼科臨床上的應(yīng)用越來越廣泛。

3.1安全性、有效性研究2008年，Silva等[18]最先報(bào)道了26例病理性近視CNV患者接受IVR治療的隨訪結(jié)果(其中11例曾行PDT)，隨訪3個(gè)月，65%患眼視力提高1行以上，平均治療次數(shù)為1.9次。2009年，Konstantinidis等[19]對(duì)14例病理性近視伴CNV患者IVR治療后平均隨訪8.4個(gè)月的結(jié)果顯示：93%患眼視力提高，平均提高3.86行，其中9例(64%)提高3行以上；平均注射次數(shù)為2.36次。同年，Monés等[20]報(bào)道了23例(23眼)病理性近視伴CNV患者IVR治療后隨訪1 a的結(jié)果，34.7%患眼視力提高3行以上；平均治療次數(shù)為1.52次。

2010年，Silva等[21]報(bào)道了32例(34眼)病理性近視伴CNV患者IVR治療后隨訪1 a的結(jié)果(其中13例曾行PDT)；79%患眼視力提高或保持穩(wěn)定，其中24%患眼視力提高3行以上；平均治療次數(shù)為3.6次。其后，Lalloum等[22]報(bào)道了32例(32眼)病理性近視伴CNV患者IVR治療后隨訪17個(gè)月的結(jié)果，46.8%患眼視力提高3行以上；平均注射次數(shù)為3.0次。

隨訪觀察期間，各臨床試驗(yàn)均無眼部或全身不良反應(yīng)(眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、眼壓增高或血栓形成等)的發(fā)生，短期療效安全、穩(wěn)定。2011年，F(xiàn)ranqueira等[23]報(bào)道了39例(40眼)病理性近視伴CNV患者接受IVR治療后隨訪3 a的結(jié)果，第1年25%的患者視力提高3行以上，第2年30%的患者視力提高3行以上，第3年有35%的患者視力提高3行以上；平均治療次數(shù)分別為4.1次、2.4次和1.1次；有53%患者在第3年隨訪期間并不需要進(jìn)行再次治療。2012年，Hefner等[24]亦報(bào)道了對(duì)13例(15眼)病理性近視伴CNV患者隨訪3 a的結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)了IVR治療的長(zhǎng)期有效性及安全性。

3.2注射方式由于病理性近視患者多次玻璃體內(nèi)注射容易發(fā)生視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥，且大多數(shù)患者在單次注射后視力明顯改善，因此在目前眾多對(duì)病理性近視CNV患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，多采用按需注射(PRN)的治療方式，即第1次注射后每月隨訪，根據(jù)光學(xué)相干斷層掃描(optic coherence tomography，OCT)結(jié)果和(或)眼底熒光血管造影(fundus fluorecein angiography，F(xiàn)FA)結(jié)果來決定是否需要再次注射。但是，對(duì)新生血管性AMD患者經(jīng)IVR治療后隨訪2 a的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用負(fù)荷劑量，即每月注射1次，連續(xù)3個(gè)月，其后PRN治療的患者，視力改善情況更佳且注射次數(shù)更少[12]。于是，不少學(xué)者亦嘗試在病理性近視CNV患者中采用該種治療方式，認(rèn)為第2次、第3次注射可鞏固第1次注射的療效，減少其后需要的治療次數(shù)。2009年，Lai等[25]首次對(duì)18例(18眼)采用3次連續(xù)注射的病理性近視伴CNV患者進(jìn)行了為期1 a的隨訪觀察，92.7%患眼視力提高，平均提高3行，其中75%患眼視力提高2行以上；平均注射次數(shù)為3.8次，且有81.3%患眼僅需3次注射。2011年，Calvo-Gonzalez等[26]采用相同治療方法對(duì)67例(67眼)病理性近視伴CNV患者進(jìn)行了平均15.9個(gè)月的隨訪觀察，79.1%患眼視力提高；平均注射次數(shù)為4.2次。2012年，Wu等[27]亦對(duì)25眼進(jìn)行了為期1 a的隨訪觀察，視力平均提高2.88行，其中80.0%患眼視力提高1行以上；平均注射次數(shù)為3.44次，且有76.0%患眼僅需3次注射。在隨訪觀察期間，均無全身或眼部不良反應(yīng)的發(fā)生。

雖然現(xiàn)有的研究結(jié)果顯示兩種注射方式在隨訪觀察期間的平均治療次數(shù)差異不甚明顯，但由于各個(gè)臨床試驗(yàn)在試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、患者CNV的嚴(yán)重程度、曾行PDT治療的眼數(shù)、隨訪觀察時(shí)間、基礎(chǔ)視力、再次注射評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)等方面的不一致，很難做出客觀的評(píng)價(jià)；對(duì)于病理性近視CNV患者，究竟采取哪種注射方式療效更佳，尚需多中心、隨機(jī)對(duì)照研究的開展來證明。

3.3再次注射評(píng)價(jià)患者最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、OCT和(或FFA)是每次隨訪的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。OCT檢查可反映黃斑區(qū)視網(wǎng)膜水腫改善情況，F(xiàn)FA檢查可反映CNV病灶滲漏情況。但除了對(duì)患者進(jìn)行形態(tài)學(xué)方面的評(píng)價(jià)，對(duì)其功能學(xué)的評(píng)價(jià)亦不能忽視。2010年，Varano等[28]首次將微視野檢查用于患者治療后視功能恢復(fù)情況的綜合判定，其對(duì)11例病理性近視伴CNV患者進(jìn)行為期9個(gè)月的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，患者的視敏度從最初的(6.0±1.9)dB提高至(8.3±2.4)dB，平均提高2.3 dB，有顯著性差異。目前亦尚無臨床研究將視覺電生理檢查用于患者治療后視功能恢復(fù)情況的綜合判定。視功能檢查是否亦應(yīng)該作為再次注射的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)之一仍需要多中心、隨機(jī)對(duì)照研究來驗(yàn)證。

3.4與PDT比較已有多項(xiàng)臨床研究結(jié)果證明抗VEGF治療效果優(yōu)于PDT治療[29-30]。2010年，Yoon等[29]對(duì)128例(142眼)病理性近視伴CNV患者進(jìn)行了為期1 a的隨訪觀察，其中51眼接受PDT治療，63眼接受抗VEGF治療，其余28眼接受PDT聯(lián)合抗VEGF治療；結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗VEGF治療組(視力平均提高12.2個(gè)字母)的療效優(yōu)于PDT單獨(dú)治療組(視力平均提高3.1個(gè)字母)與聯(lián)合治療組(視力平均提高4.6個(gè)字母)。2011年，Dethorey等[30]對(duì)接受PDT治療與IVR治療患者隨訪觀察1 a發(fā)現(xiàn)，PDT治療組(25例27眼)與IVR治療組(17例18眼)分別有23.1%、27.3%患者在隨訪觀察期間視力提高；PDT治療組中有34.6%患者視力下降，而IVR治療組僅為9.1%。

然而，目前的多項(xiàng)研究?jī)H將平均視力的提高與OCT檢查結(jié)果和(或FFA)檢查結(jié)果作為療效的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，尚未將視功能檢查如微視野檢查、電生理檢查等納入，因此很難對(duì)患者視力改善情況做出客觀、全面的評(píng)價(jià)。IVR治療是否優(yōu)于PDT仍需更多大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的證實(shí)。

3.5聯(lián)合治療研究發(fā)現(xiàn)，在PDT治療后1周內(nèi)聯(lián)合抗VEGF藥物治療可以幫助中心凹下CNV的AMD患者改善病程，延長(zhǎng)重復(fù)治療的間隔時(shí)間，并可減少治療次數(shù)[31]。PDT在光化學(xué)反應(yīng)過程中產(chǎn)生氧化自由基、脂質(zhì)超氧化物等，誘導(dǎo)局部急性炎癥反應(yīng)，損傷病灶及周圍的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管、RPE及光感受細(xì)胞，導(dǎo)致部分脈絡(luò)膜毛細(xì)血管血栓形成及血管閉塞，暫時(shí)控制了病程的進(jìn)展。急性期過后，閉塞的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管由于血流灌注不足引起組織缺血缺氧、血管再滲漏和新生血管的發(fā)生，促進(jìn)了CNV進(jìn)一步發(fā)展[32]。因此，PDT聯(lián)合抗VEGF藥物更加符合治療CNV的病理機(jī)制。聯(lián)合治療需于1周內(nèi)進(jìn)行，否則PDT治療后對(duì)感光細(xì)胞和RPE細(xì)胞所致的不可逆損傷已經(jīng)形成。這也佐證了一些臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的曾行PDT治療的患眼視力預(yù)后遠(yuǎn)不如未行任何治療的患眼理想的結(jié)論[33-34]。Voykov等[35]研究發(fā)現(xiàn)：PDT聯(lián)合IVB(1周內(nèi))治療病理性近視CNV 2 a后，平均Log MAR BCVA由治療前的0.55提高到0.59，有顯著性差異。PDT聯(lián)合IVR的臨床效果亦有待更多大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的證實(shí)。

三聯(lián)療法首先采用PDT物理性封閉CNV，然后使用曲安奈德抗炎及減輕血管滲漏，用抗VEGF藥物抑制CNV復(fù)發(fā)。在PDT治療同時(shí)或治療后如能有效控制局部炎癥，降低VEGF的表達(dá)，將可能改善PDT治療CNV的視力預(yù)后并延緩CNV復(fù)發(fā)，從而減少PDT治療次數(shù)。

4 小結(jié)

綜上所述，病理性近視CNV是造成50歲以下人群視力損害的重要原因之一。其自然病程的視力預(yù)后差，故早期積極干預(yù)治療十分必要。IVR治療病理性近視伴CNV的療效已得到初步肯定，但是由于目前的嘗試存在樣本量小、隨機(jī)性差、觀察時(shí)間短及臨床上沒有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)等缺陷，其應(yīng)用的長(zhǎng)期有效性和安全性、最佳注射方式、最佳再次注射評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)、最佳聯(lián)合治療方式等尚難以確定，有待大規(guī)模、前瞻性、隨機(jī)性和長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

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