強(qiáng)化他汀治療在急性冠狀動脈綜合征中的應(yīng)用研究新進(jìn)展

蘇亞坤，王濤綜述 姜志安審校

綜述

強(qiáng)化他汀治療在急性冠狀動脈綜合征中的應(yīng)用研究新進(jìn)展

蘇亞坤，王濤綜述 姜志安審校

強(qiáng)化他?。患毙怨跔顒用}綜合征；多效性

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和不穩(wěn)定型心絞痛(UA)。 因其發(fā)病急、致死致殘率高而引起臨床廣泛關(guān)注。目前ACS的治療原則為在規(guī)范的抗血小板聚集、降低心肌耗氧量、調(diào)脂、控制冠心病危險因素(高血壓、糖尿病等)的基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的血運(yùn)重建，包括溶栓、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention， PCI)、冠狀動脈搭橋(coronary artery bypass graft，CABG)。有效的調(diào)脂及穩(wěn)定斑塊、抗炎等多效性作用奠定了他汀類藥物在冠心病治療中的基石地位，成為繼阿司匹林、氯吡格雷、β-受體阻滯劑之后又一有效改善冠心病預(yù)后的藥物。

強(qiáng)化他汀治療理念起于強(qiáng)化降脂，目的是應(yīng)用常規(guī)他汀量的2～4倍將調(diào)脂靶點(diǎn)LDL-C水平盡快達(dá)標(biāo)，甚至更低，可以使患者更多獲益，但隨著人們不斷探索發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化他汀治療所帶來的獲益不僅僅局限于調(diào)脂所帶來的益處，其對PCI、CABG、造影劑腎病等ACS治療的多方面都有一定的有益輔助作用，下面對ACS患者強(qiáng)化他汀治療的相關(guān)研究做一綜述。

1 強(qiáng)化他汀治療對ACS患者血脂的作用

血脂異常特別是低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)水平與冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生、斑塊進(jìn)展及心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，已有充分的循證醫(yī)學(xué)證明有效降低LDL-C水平能夠改善冠心病患者預(yù)后。作為目前最有效調(diào)脂藥，他汀類藥物對血脂水平的改善已得到很多大型臨床研究的證實(shí)，但強(qiáng)化他汀治療對ACS患者血脂譜作用的相關(guān)臨床研究較少。LUNAR研究[1]為一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、平行對照臨床研究，旨在觀察ACS患者人群中強(qiáng)化他汀治療對LDL-C水平的影響，研究共納入825例ACS患者，隨機(jī)分為瑞舒伐他汀 20 mg(RSV20)、瑞舒伐他汀40 mg(RSV40)、阿托伐他汀80 mg(ATV80)3組，主要研究3組患者第6周、第12周與基線的LDL-C平均水平變化，結(jié)果顯示3種治療方案均能有效地降低LDL-C的水平(降低幅度分別為42.0%、46.8%、42.7%)，并且三者主要降脂作用(降低幅度40%左右)是在前2周完成的，研究提示在早期、強(qiáng)化他汀治療能更好、更快地的達(dá)到臨床降低LDL-C的目的，根據(jù)目前調(diào)脂相關(guān)研究，趨向于LDL-C降低越早、越快、幅度越大，ACS患者獲益越多，所以早期強(qiáng)化調(diào)脂非常重要。

2 強(qiáng)化他汀治療的逆轉(zhuǎn)斑塊作用

過去人們一直認(rèn)為采用他汀治療只能阻止和延緩已出現(xiàn)的冠狀動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展，無法從根本上逆轉(zhuǎn)。近年來，一些研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化他汀治療不僅能有效逆轉(zhuǎn)斑塊，甚至有望使部分患者免于PCI。ASTEROID研究[2]發(fā)現(xiàn)，使用瑞舒伐他汀40 mg/d治療24個月將患者平均LDL-C水平降至70 mg/dl以下，可使冠心病患者斑塊體積逆轉(zhuǎn)15%；SATURN研究[3]針對1 389 例經(jīng)冠狀動脈造影確診的冠狀動脈疾病患者，采用血管內(nèi)超聲檢查(IVUS)觀察2種強(qiáng)效他汀對冠狀動脈粥樣硬化斑塊的作用，強(qiáng)化他汀治療104 周后，無論是瑞舒伐他汀40 mg 還是阿托伐他汀80 mg 均可使60% 以上患者的斑塊逆轉(zhuǎn)。YELLOW試驗(yàn)[4]旨在研究強(qiáng)化他汀在逆轉(zhuǎn)斑塊的基礎(chǔ)上能否改善冠狀動脈病變血流動力學(xué)從而使患者免于PCI治療，試驗(yàn)提示對于冠狀動脈多支病變適合分階段PCI治療的患者，在對靶血管進(jìn)行PCI后給予大量他汀藥物治療，可使這些患者避免第2次、第3次冠狀動脈支架植入，但YELLOW試驗(yàn)結(jié)果顯示血流儲備指標(biāo)未受大劑量瑞舒伐他汀的影響，這可能與試驗(yàn)時間過短有關(guān)，也許延長治療與觀察時間，會取得有意義的血流動力學(xué)改變，如果這一觀點(diǎn)被充分證實(shí)將會成為冠心病治療上的一個里程碑。

3 強(qiáng)化他汀治療對PCI患者圍手術(shù)期心肌保護(hù)作用

許多試驗(yàn)研究已證實(shí)PCI治療能改善ACS患者臨床癥狀及預(yù)后，但PCI本身為一種有創(chuàng)治療，對于患者是一種先受損后獲益治療措施，PCI過程中對斑塊機(jī)械性擠壓所致的凝血系統(tǒng)激活、內(nèi)皮損傷、炎性反應(yīng)、微栓塞、支架的植入、再灌注損傷、支架術(shù)后無再流、慢血流、邊支的受壓以及造影劑所致的腎損傷等，這些創(chuàng)傷在一定程度上會導(dǎo)致圍手術(shù)期心肌梗死及不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)包括心源性死亡、非致命性心肌梗死、再次血運(yùn)重建的發(fā)生，他汀在有效改善患者血脂譜的基礎(chǔ)上能否給PCI圍手術(shù)期患者帶來更多裨益，成為研究的熱點(diǎn)。 ARMYDA系列研究顯示無論患者術(shù)前是否接受長期他汀治療，PCI術(shù)前短期強(qiáng)化較常規(guī)劑量能有效降低PCI術(shù)后6 h和12 h圍手術(shù)期心肌梗死(定義為心肌酶高于正常上限3倍)發(fā)生率及圍手術(shù)期心血管不良事件的發(fā)生。Yun等[5]研究顯示，PCI術(shù)前瑞舒伐他汀40 mg負(fù)荷較對照組顯著降低術(shù)后30 d、6個月、12個月MACE發(fā)生率；最近一項(xiàng)有關(guān)強(qiáng)化他汀降低PCI術(shù)中心肌缺血時間的Meta分析[6]顯示PCI術(shù)前他汀強(qiáng)化可使圍手術(shù)期心肌梗死風(fēng)險下降56%(OR=0.44, 95% CI 0.35～0.56，P<0.05，圍手術(shù)期MACE降低41%(OR=0.59,95% CI 0.38～0.92,P<0.05)。另外研究顯示強(qiáng)化他汀治療能有效改善急診PCI術(shù)后微循環(huán)、降低術(shù)中無再流發(fā)生率，從而改善患者預(yù)后?；诖罅颗R床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，強(qiáng)化他汀治療已被寫入最新國內(nèi)外PCI指南，充分表明強(qiáng)化他汀治療已成為PCI圍手術(shù)期重要藥物治療手段，能夠減輕PCI對患者機(jī)體損傷，使患者從中更多獲益。

4 強(qiáng)化他汀治療對急診溶栓療效的影響

雖然近年來介入治療技術(shù)的快速發(fā)展使溶栓在心肌梗死急性期的治療中有所減少，但溶栓具有快速、簡便、經(jīng)濟(jì)、易操作的特點(diǎn)，不但改善癥狀，而且能降低病死率，仍是STEMI再灌注治療的重要方法，特別是在我國一些基層不具備介入資格的醫(yī)院。強(qiáng)化他汀治療對急診溶栓療效影響的相關(guān)研究相對較少，我國陳德春等[7]選取82例接受急診溶栓的STEMI患者，隨機(jī)分成2組：高劑量組(n=39)在溶栓前給予阿托伐他汀80 mg頓服和常規(guī)劑量組(n=43)給予阿托伐他汀20 mg頓服，隨后立即給予尿激酶150萬U溶栓，結(jié)果STEMI患者溶栓前應(yīng)用首劑80 mg阿托伐他汀可增加溶栓再通率(73% vs. 62%，P<0.05)、縮短冠狀動脈開通時間[再灌注心律失常出現(xiàn)時間(1.3±0.2) h vs (1.5±0.2) h，P<0.05]，國內(nèi)一些小型臨床研究顯示，在STEMI溶栓前后給予大劑量阿托伐他汀序貫治療，能夠抑制急性心肌梗死溶栓后的心肌損傷，改善患者左心室功能，有效減少心血管事件的發(fā)生，改善患者預(yù)后。但這些作用有待進(jìn)一步更多、大規(guī)模、前瞻性臨床研究證實(shí)。

5 強(qiáng)化他汀治療在CABG中的應(yīng)用

CABG是對于冠狀動脈狹窄非常嚴(yán)重的ACS患者進(jìn)行血運(yùn)重建的一種重要治療措施，選擇CABG患者術(shù)后房顫發(fā)生率高達(dá)40%～50%，明顯增加患者發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險，影響預(yù)后，ARMYDA-3研究[8]發(fā)現(xiàn)CABG術(shù)前強(qiáng)化他汀治療可有效降低術(shù)后房顫發(fā)生率(35% vs. 57%,P<0.01)，這可能與他汀抗炎作用的充分發(fā)揮有關(guān)。Ludman等[9]對術(shù)前高負(fù)荷他汀能否進(jìn)一步減輕CABG患者圍手術(shù)期心肌損傷進(jìn)行了研究，共納入擇期行CABG患者101例，同時進(jìn)行2個研究，研究1(n=45)，一組術(shù)前2 h給予阿托伐他汀160 mg(n=23)，一組給予安慰劑(n=22)；研究2(n=56)：一組術(shù)前12 h給予阿托伐他汀160 mg(n=30)，另一組給予安慰劑(n=26)。所有患者術(shù)前均接受常規(guī)劑量他汀治療4周以上，術(shù)后均繼續(xù)原常規(guī)劑量維持，主要觀察術(shù)后72 h內(nèi)肌鈣蛋白T和肌酸激酶(creatine kinase-MB，CK-MB)升高總量，結(jié)果2個試驗(yàn)結(jié)果均沒有明顯差異。強(qiáng)化他汀治療能否減輕CABG圍手術(shù)期心肌損傷、降低MACE發(fā)生還有待進(jìn)一步研究。

6 PCI術(shù)前強(qiáng)化他汀治療有效預(yù)防造影劑腎病

造影劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)是ACS患者行PCI圍手術(shù)期常見并發(fā)癥，已成為引起急性腎衰竭的第3大原因，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，有研究[10]顯示他汀可以通過抗氧化、改善微循環(huán)、減輕缺血狀態(tài)、降低血管緊張素II水平等作用保護(hù)腎功能，減輕造影劑所致腎損傷。ARMYDA-CIN[11]研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)前他汀預(yù)處理能有效降低對比劑腎病發(fā)生率，且他汀對CIN的預(yù)防呈劑量依賴性。一項(xiàng)評估PCI術(shù)前短期高劑量他汀治療與常規(guī)劑量他汀治療或安慰劑相比，對CIN影響的Meta分析[12]顯示高劑量他汀治療組更有效降低PCI圍手術(shù)期CIN。同樣在2014年第62屆美國心臟病學(xué)會上公布的PRATO-ACS研究[13]結(jié)果顯示，對于NSTEMI患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療(水化和N-乙酰半胱氨酸)基礎(chǔ)上早期使用大劑量瑞舒伐他汀(負(fù)荷劑量40 mg，繼以20 mg/d)，可有效預(yù)防對比劑誘發(fā)的急性腎損傷(6.7% vs. 15.1%，P<0.01)。這說明他汀類藥物是減輕造影劑腎損傷的獨(dú)立保護(hù)因素，從而為預(yù)防CIN增加了新方法。

7 強(qiáng)化他汀存在的問題

(1)安全性：盡管許多大型臨床研究均提到大劑量他汀強(qiáng)化治療耐受性良好，但安全性仍是臨床中首先考慮的問題，強(qiáng)化他汀治療的不良反應(yīng)主要涉及到他汀類藥物所引起的肝腎功能不全以及肌毒性和神經(jīng)系統(tǒng)損害等，且其不良反應(yīng)發(fā)生率是呈劑量依賴性的，特別是肝酶、肌酸激酶的升高，不過臨床已經(jīng)證實(shí)他汀類所引起的肝腎功能不全及肌酶的升高為一過性、可逆性，在積極停藥或減量后多能恢復(fù)正常。一項(xiàng)關(guān)于阿托伐他汀安全性的回顧性資料[14]分析了49項(xiàng)臨床試驗(yàn)中共計14 236例患者，其中安慰劑組2 180例，阿托伐他汀10 mg組7 258例，阿托伐他汀80 mg組4 798例，觀察時間2～52個月，轉(zhuǎn)氨酶升高>3倍正常限值患者比例分別為0.2%、0.1%、0.6%，無1例發(fā)生急性肝衰竭等嚴(yán)重肝損害，該項(xiàng)分析結(jié)果表明，即使長期應(yīng)用大劑量阿托伐他汀，對肝臟產(chǎn)生的不良反應(yīng)也是極少見的，且較輕微。(2)強(qiáng)化他汀的量及時間：目前強(qiáng)化他汀治療的理念已被人們所熟悉，但強(qiáng)化他汀治療劑量及持續(xù)時間仍未清晰，如阿司匹林、氯吡格雷在臨床應(yīng)用非常明確，強(qiáng)化他汀治療是40 mg、80 mg或者更大劑量，是單純術(shù)前高負(fù)荷還是大劑量序貫治療、序貫治療持續(xù)時間1個月、3個月等仍沒有統(tǒng)一定論，有待進(jìn)一步臨床研究去規(guī)范[15]。

8 展 望

基于大量臨床研究，強(qiáng)化他汀治療已在指南中有所體現(xiàn)：2011年ESC/EAS脂質(zhì)異常管理指南[16]推薦ACS患者入院1～4 d內(nèi)啟動大劑量他汀治療；2010年中國“急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南”[17]推薦：心肌梗死后及早開始強(qiáng)化他汀類藥物治療可以改善臨床預(yù)后；2012年ESC CVD防治指南[18]推薦ACS患者入院即應(yīng)啟動大劑量他汀。所以強(qiáng)化他汀治療將會成為ACS患者重要治療手段，但強(qiáng)化他汀治療對溶栓療效的影響、在CABG中的應(yīng)用及預(yù)防PCI術(shù)中無再流等方面的相關(guān)研究相對較少，需要更多的大樣本前瞻性隨機(jī)對照研究去探索。另外，能否通過強(qiáng)化他汀藥物治療的斑塊逆轉(zhuǎn)作用使一部分患者免于PCI治為我們提供了一個新的研究方向，期待更多層面、更有針對性的強(qiáng)化他汀治療臨床研究來指導(dǎo)臨床治療，使患者能夠更多獲益，改善預(yù)后。

1 Pitt B,Loscalzo J,Monyak J,et al.Comparison of lipid-modifying efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with acute coronary syndrome (from the LUNAR study)[J].Am J Cardiol,2012,109(9):1239-1246.

2 Nissen SE,Nicholls SJ,Sipahi I,et al.Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial[J].JAMA,2006,295(13):1556-1565.

3 Nicholls SJ,Ballantyne CM,Barter PJ,et al.Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease[J].N Engl J Med,2011,365(22):2078-2087.

4 Kini AS,Baber U,Kovacic JC,et al.Changes in plaque lipid content after short-term intensive versus standard statin therapy: the YELLOW trial (reduction in yellow plaque by aggressive lipid-lowering therapy)[J].J Am Coll Cardiol,2013,62(1):21-29.

5 Yun KH,Jeong MH,Oh SK,et al.The beneficial effect of high loading dose of rosuvastatin before percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome[J].Int J Cardiol,2009,137(3):246-251.

6 Benjo AM,El-Hayek GE,Messerli F,et al.High dose statin loading prior to percutaneous coronary intervention decreases cardiovascular events:A meta-analysis of randomized controlled trials[J].Catheter Cardiovasc Interv,2013,Nov 23:doi 10.1002/ccd.

7 陳德春,王虹艷,曲鵬,等.阿托伐他汀對急性ST段抬高型心肌梗死患者尿激酶溶栓療效的影響[J].中國心血管雜志,2013,18(1):33-36.

8 Patti G,Chello M,Candura D,et al.Randomized trial of atorvastatin for reduction of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery: results of the ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia After cardiac surgery) study[J].Circulation,2006,114(14):1455-1461.

9 Ludman AJ,Hausenloy DJ,Babu G,et al.Failure to recapture cardioprotection with high-dose atorvastatin in coronary artery bypass surgery: a randomised controlled trial[J].Basic Res Cardiol,2011,106(6):1387-1395.

10 Zhao JL,Yang YJ,Zhang YH,et al.Effect of statins on contrast-induced nephropathy in patients with acute myocardial infarction treated with primary angioplasty[J].Int J Cardiol,2008,126(3):435-436.

11 Patti G,Ricottini E,Nusca A,et al.Short-term,high-dose Atorvastatin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention(from the ARMYDA-CIN[atorvastatin for reduction of myocardial damage during angioplasty--contrast-induced nephropathy]trial[J].Am J Cardiol,2011,108(1):1-7.

12 Zhang BC,Li WM,Xu YW.High-dose statin pretreatment for the prevention of contrast-induced nephropathy: a meta-analysis[J].Can J Cardiol,2011,27(6):851-858.

13 Leoncini M,Toso A,Maioli M,et al.Early high-dose rosuvastatin for Contrast-Induced Nephropathy Prevention in Acute Coronary Syndrome.Results from Protective effect of Rosuvastatin and Antiplatelet Therapy On contrast-induced acute kidney injury and myocardial damage in patients with Acute Coronary Syndrome(PRATO-ACS Study)[J].J Am Coll Cardiol,2014,63(1):71-79.

14 Newman C,Tsai J,Szarek M,et al.Comparative safety of atorvastatin 80 mg versus 10 mg derived from analysis of 49 completed trials in 14 236 patients[J].Am J Cardiol,2006,97(1):61-67.

15 王勇,范書英.急性冠脈綜合征患者強(qiáng)化他汀的啟動、維持時間和劑量切換[J].中國全科醫(yī)學(xué),2012,15(14):1560-1561.

16 Reiner Z,Catapano AL.ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: the task force for the management of dyslipidaemias of the European society of cardiology (ESC) and the European atherosclerosis society (EAS)[J].Eur Heart J,2011,32(14):1769-1818.

17 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志,2010,38(8):675-690.

18 Perk J,De Backer G,Gohlke H,et al.European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice(version 2012).the fifth joint task force of the European society of cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice(constituted by representatives of nine societies and by invited experts)[J].Eur Heart J,2012,33(13):1635-1701.

050051 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院心血管二科

姜志安，E-mail:doctorjiangzhian@163.com

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.042

2014-01-14)