從病理生理學(xué)上探討胰高血糖素與2型糖尿病

杜菲菲(綜述)，李社莉(審校)

(1.延安大學(xué)，陜西 延安 716000； 2.延安大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,陜西 延安 716000)

自1923年Murlin發(fā)現(xiàn)了胰高血糖素后，1962年有學(xué)者用免疫熒光的方法證實(shí)了胰高血糖素來(lái)源于胰島α細(xì)胞[1]，從此胰高血糖素真正進(jìn)入了人們的視野。隨著“雙激素學(xué)說(shuō)”[2]不斷被認(rèn)可，20世紀(jì)80年代胰高血糖素的細(xì)胞分子生物學(xué)研究取得了重大進(jìn)展，逐漸揭示了胰高血糖素及其受體在臨床應(yīng)用中的重要作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠體內(nèi)的胰高血糖素受體被破壞后，即使不進(jìn)行胰島素治療，其血糖也可變?yōu)檎3]。

1 胰高血糖素的分泌與調(diào)節(jié)

人類的胰高血糖素基因可表達(dá)于多種組織，如胰島α細(xì)胞、小腸L細(xì)胞以及部分腦組織等，而表達(dá)于胰島α細(xì)胞的胰高血糖素原經(jīng)過(guò)翻譯加工，形成胰高血糖素。胰高血糖素的分泌受多種因素的影響調(diào)節(jié)，主要包括營(yíng)養(yǎng)、胰島素、鋅、γ氨基丁酸、谷氨酸鹽、生長(zhǎng)激素抑制激素、胃饑餓素、胰高血糖素本身以及自主神經(jīng)系統(tǒng)等。

研究證明，低血糖可以刺激胰高血糖素的釋放，而胰高血糖素又通過(guò)促進(jìn)肝糖原分解，提高體內(nèi)血糖水平[3]。但是，當(dāng)機(jī)體血糖處于高水平時(shí)，如果血糖迅速下降，即使下降后仍高于正常水平或者處于正常水平，也可以促進(jìn)胰高血糖素的分泌，說(shuō)明胰高血糖素不僅受血糖水平的影響，而且受血糖下降速度的影響。

目前，葡萄糖對(duì)胰高血糖素是直接產(chǎn)生影響，還是通過(guò)胰島素及其他因子間接產(chǎn)生影響，仍然存在爭(zhēng)議。部分研究表明，葡萄糖和旁分泌因子通過(guò)多種離子通道引起α細(xì)胞的去極化或者超極化，來(lái)調(diào)節(jié)胰高血糖素的分泌[4-5]。當(dāng)機(jī)體處于低血糖狀態(tài)時(shí)，血糖水平降低可刺激T型Ca2+通道開(kāi)放，最終導(dǎo)致胰高血糖素的胞外分泌。然而，在高血糖水平刺激下，α細(xì)胞內(nèi)ATP敏感性K+通道(KATP)關(guān)閉，使胰高血糖素分泌減少。另有研究表明，血糖升高導(dǎo)致胰島素分泌增加，由于α細(xì)胞的KATP高表達(dá)于β細(xì)胞，而胰島素受體水平則與肝臟相當(dāng)，故胰島素可瞬間激活KATP，抑制α細(xì)胞膜電活動(dòng)以及胰高血糖素的分泌[6]。同時(shí)，胰島素可誘導(dǎo)激活γ氨基丁酸的A型受體，受體從細(xì)胞內(nèi)到細(xì)胞表面進(jìn)行易位，引起α細(xì)胞膜超極化以及電壓依賴性鈣通道關(guān)閉，同時(shí)抑制胰高血糖素基因的表達(dá)。在胰島素和γ氨基丁酸的協(xié)同作用下，通過(guò)被蛋白激酶B直接磷酸化的γ氨基丁酸的A型受體抑制胰高血糖素分泌[7]。

然而，氨基酸的作用與葡萄糖恰恰相反，血氨基酸升高，一方面可以促進(jìn)胰島素的分泌，使血糖下降；另一方面，還可以促進(jìn)胰高血糖素的分泌，防止低血糖的發(fā)生。血非酯化脂肪酸降低可以刺激α細(xì)胞分泌胰高血糖素。胰高血糖素的分泌還受神經(jīng)、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，瘦素、生長(zhǎng)抑素可抑制胰高血糖素的分泌[8]，腎上腺素、去甲腎上腺素以及多巴胺等兒茶酚胺對(duì)α細(xì)胞有很強(qiáng)的刺激作用，刺激迷走神經(jīng)也可以引起胰高血糖素的分泌，且各種刺激也可通過(guò)交感神經(jīng)促進(jìn)胰高血糖素的分泌。

2 胰高血糖素的生理作用

胰高血糖素與靶細(xì)胞膜上的特異性受體——胰高血糖素受體(glucagon receptor，GCGR)結(jié)合而發(fā)揮其生理作用。GCGR基因分布于機(jī)體多個(gè)組織器官，其中主要包括下丘腦、心臟、皮下脂肪、胰島、小腸、腎臟和腦的胞質(zhì)膜等[9-10]。胰高血糖素與其受體結(jié)合后，使受體發(fā)生變構(gòu)，激活與之偶聯(lián)的G蛋白，從而激活蛋白激酶A，并使胞內(nèi)Ca2+釋放，發(fā)揮作用。胰高血糖素對(duì)不同的組織有不同的作用。肝細(xì)胞是胰高血糖素的主要作用靶點(diǎn)，胰高血糖素在肝臟的主要作用是通過(guò)抑制糖原合成、刺激肝糖原分解、酮體生成和糖異生來(lái)增加葡萄糖的輸出。研究證明，在GCGR缺乏的大鼠中，即使β細(xì)胞被完全破壞也不會(huì)患糖尿病，而且用抗胰高血糖素抗體注射正常的胰腺能夠減少血糖升高現(xiàn)象的發(fā)生[11]。GCGR可以在小鼠胰腺β細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，使葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌增加，使小鼠在某種程度上免于高脂肪飲食喂養(yǎng)誘導(dǎo)產(chǎn)生高血糖和糖耐量減低。相對(duì)地，在缺少GCGR而使胰高血糖素?zé)o功能的小鼠體內(nèi)，β細(xì)胞功能嚴(yán)重受損。于是，研究者們對(duì)成人孤立的胰島使用胰高血糖素治療，結(jié)果增加了葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素的釋放。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者長(zhǎng)期提高胰高血糖素水平有利于空腹血糖的控制，而且胰高血糖素升高可抑制餐后血糖的超負(fù)荷升高[12]。

另外，胰高血糖素可以通過(guò)增加葡萄糖氧化和糖酵解作用于心臟，起正性肌力作用，也可以增加下丘腦的飽腹感，增強(qiáng)腎小球的濾過(guò)率和水的重吸收，減少腸蠕動(dòng)等。

雖然高血糖對(duì)胰高血糖素有抑制作用，但是隨著血糖水平的增加，這種對(duì)胰高血糖素的抑制作用會(huì)逐漸減弱。嚴(yán)重的高血糖患者，胰高血糖素會(huì)出現(xiàn)一個(gè)矛盾的升高現(xiàn)象[13]，這種對(duì)血糖產(chǎn)生反應(yīng)的α細(xì)胞功能紊亂，是因?yàn)槠咸烟敲舾行哉系K或胰島素升高導(dǎo)致的α細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗[14]，還是因?yàn)棣录?xì)胞功能紊亂引起的[15]，是未知的。研究發(fā)現(xiàn)，α細(xì)胞受損也可繼發(fā)于胰島素分泌受損，而在T2DM中，α細(xì)胞功能缺陷會(huì)引起葡萄糖敏感性障礙[16]。

3 胰高血糖素在糖尿病中的作用

人們普遍認(rèn)為T(mén)2DM的病理生理學(xué)特點(diǎn)是胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙，但是，近年來(lái)胰高血糖素對(duì)T2DM的影響逐漸進(jìn)入人們的視野。慢性胰高血糖素升高是導(dǎo)致糖尿病高血糖的一個(gè)重要因素，因?yàn)榭崭範(fàn)顟B(tài)下體內(nèi)胰高血糖素水平的升高以及餐后胰高血糖素的放大作用，均使肝葡萄糖輸出增加。Ferrannini等[17]進(jìn)行的研究證明，餐后內(nèi)源性葡萄糖增加大于葡萄糖清除的作用，以至于餐后血糖升高。而且大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，糖耐量受損的患者雖然α細(xì)胞數(shù)量增加，但是細(xì)胞表面的胰島素受體減少，所以胰高血糖素的分泌無(wú)法被抑制[11]。由此可見(jiàn)，胰高血糖素分泌的增加和胰島素分泌減少是導(dǎo)致餐后血糖升高的兩個(gè)主要因素。

削弱胰高血糖素的作用，有利于減少糖尿病患者高血糖的發(fā)生。據(jù)報(bào)道[18],多種方法對(duì)胰高血糖素功能減退有效，其中包括使用GCGR拮抗劑和GCGR反義寡聚核苷酸。在給予同樣的高脂飲食的條件下，剔除了GCGR的小鼠與正常小鼠相比，前者的糖耐量和對(duì)胰島素的敏感性增加，而且高脂飲食引起的高脂血癥和高胰島素血癥也有所降低。使用抗體對(duì)抗GCGR的研究證實(shí)，使用單克隆抗體可以使肥胖的糖尿病小鼠血糖水平正?；?，并且提高正常小鼠的糖耐量[19]。臨床研究表明，GCGR拮抗劑顯著減少了人類高胰高血糖素血癥刺激誘發(fā)的高血糖[20]。類似地，對(duì)有糖尿病傾向的db/db大鼠用GCGR反義寡聚核苷酸進(jìn)行處理，導(dǎo)致GCGR表達(dá)的減少，通過(guò)降低胰高血糖素的活性顯著降低了血糖、三酰甘油、非酯化脂肪酸水平，并且提高了糖耐量。結(jié)果證明，胰島素抵抗，β細(xì)胞功能障礙以及胰高血糖素相對(duì)過(guò)剩是T2DM發(fā)生的主要機(jī)制。

GCGR拮抗劑是治療糖尿病的一個(gè)新的方向[21]。人們發(fā)現(xiàn)Cpd-A是一種具有選擇性的GCGR拮抗劑，并且已經(jīng)建立了它的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，以評(píng)估其對(duì)α細(xì)胞的作用。將人胰高血糖素受體(human glucagon receptor,hGCGR)灌注到小鼠體內(nèi)，代替其內(nèi)源性GCGR發(fā)揮作用，使用Cpd-A進(jìn)行長(zhǎng)期治療后發(fā)現(xiàn)，小鼠的血糖能夠持久處于低水平狀態(tài)[22]。而且，Cpd-A治療也可以使胰高血糖素和胰升糖素樣多肽1水平逐漸增加，當(dāng)Cpd-A與二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，其降糖效果會(huì)更加顯著，說(shuō)明Cpd-A與DPP-4抑制劑具有協(xié)同作用。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，剔除胰高血糖素受體的小鼠被檢測(cè)出α細(xì)胞肥大，但是使用Cpd-A長(zhǎng)期治療的小鼠胰腺組織則沒(méi)有發(fā)生形態(tài)學(xué)改變[3]。最近，人們發(fā)現(xiàn)了另一種新的小分子GCGR拮抗劑——GCGR拮抗劑1，它能夠阻止胰高血糖素與hGCGR結(jié)合以及胰高血糖素激發(fā)的環(huán)腺苷酸的增加[23]。GCGR拮抗劑1在人類肝臟細(xì)胞和hGCGR大鼠的肝細(xì)胞中能夠抑制肝糖原的分解，而用含有GCGR拮抗劑1的飼料喂養(yǎng)小鼠發(fā)現(xiàn)，小鼠的血糖水平顯著降低，并且體內(nèi)的胰高血糖素和胰升糖素樣多肽1也有一定程度的增加，與DPP-4抑制劑聯(lián)合時(shí)，效果會(huì)更加顯著。因此，GCGR拮抗劑可以在不改變?chǔ)良?xì)胞形態(tài)的基礎(chǔ)上，起到有效的降糖作用，是控制T2DM患者血糖的一個(gè)有效途徑，尤其是與DPP-4抑制劑聯(lián)合應(yīng)用[24]。

同時(shí)，胰高糖素在維持多種組織和器官的功能方面起著重要作用。盡管消除肝臟胰高血糖素的作用可以在一定程度上防止糖尿病患者高血糖的發(fā)生和β細(xì)胞破壞帶來(lái)的嚴(yán)重影響，但是完全消除胰高血糖素的作用則可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響[19]，如剔除胰高血糖素受體的小鼠的胎兒病死率增加，分泌的胰島素存在缺陷以及β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性減低等。

4 結(jié) 語(yǔ)

胰高血糖素在血糖穩(wěn)態(tài)方面具有重要的作用，不僅是因?yàn)樗陴囸I或者低血糖時(shí)肝臟葡萄糖的輸出作用，而且也因?yàn)樘悄虿』颊哐巧邥r(shí)所起的重要作用。在正常情況下，胰高血糖素與胰島素共同維持著血糖水平。然而，在糖尿病患者中，胰島素的分泌不足和(或)出現(xiàn)胰島素抵抗，胰高糖素的分泌過(guò)高，導(dǎo)致糖尿病高血糖的發(fā)生。因此，肝臟胰高血糖素抑制已成為治療糖尿病的一個(gè)重要方向。

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