脂質(zhì)運載蛋白2聯(lián)系肥胖和心血管疾病的臨床證據(jù)和分子機(jī)制

吳光雨(綜述)，李華婷，賈偉平※(審校)

(1.蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部，江蘇 蘇州215000； 2.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 上海市糖尿病研究所 上海市糖尿病重點實驗室 上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心 上海市代謝病臨床醫(yī)學(xué)中心,上海 200233)

肥胖與心血管疾病發(fā)病率和病死率的升高密切相關(guān)。對57個前瞻性研究、合計約90萬例成人的數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)為30～35 kg/m2的人群的中位生存期較BMI正常者減少2～4年；如果BMI達(dá)到40～45 kg/m2，中位生存期則減少8～10年，病死率的遞增與心血管疾病的發(fā)生直接相關(guān)[1]。聯(lián)系肥胖與心血管疾病分子機(jī)制的研究是目前代謝研究的熱點。肥胖，尤其是腹型肥胖，是一種慢性炎性狀態(tài)，腹內(nèi)脂肪在此狀態(tài)的形成和發(fā)展中起關(guān)鍵作用。在肥胖人群中，脂肪組織體積增大合并炎性細(xì)胞浸潤，并分泌大量促炎脂肪因子，脂肪因子在肥胖與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的“橋梁”作用。脂質(zhì)運載蛋白2(lipocain-2，LCN2)與代謝紊亂及心血管疾病高度相關(guān)[2]。

1 LCN2的來源和結(jié)構(gòu)

LCN2，又名中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)或噬鐵蛋白，主要由脂肪細(xì)胞分泌，其他還包括肝細(xì)胞、活化的淋巴細(xì)胞及多種上皮細(xì)胞，如氣道上皮、肺上皮、胃黏膜上皮細(xì)胞等[3-4]。LCN2在活體內(nèi)的存在形式有3種：單體、同源二聚體及與基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)結(jié)合的異源二聚體[5]。LCN2屬于脂質(zhì)運載蛋白家族，該家族能夠結(jié)合疏水性小分子和某些特定的細(xì)胞膜受體，還能與可溶性大分子組成復(fù)合物。LCN2的蛋白折疊方式與家族內(nèi)其他成員相同，但它具有一個獨特的、較大的且具有極性的結(jié)合位點[6]。LCN2與脂質(zhì)運載蛋白家族常見的配體，如白三烯B4、血小板活化因子的結(jié)合較弱，目前其高親和力的內(nèi)源性配體還未發(fā)現(xiàn)[7]。研究發(fā)現(xiàn)，LCN2通過調(diào)節(jié)鐵代謝參與細(xì)菌感染的固有免疫[8]。此外，LCN2能夠誘導(dǎo)多種細(xì)胞凋亡，提示其參與了腫瘤的發(fā)生過程[9]。

2 LCN2聯(lián)系肥胖和心血管疾病的臨床證據(jù)

2.1LCN2與肥胖 成人及青春期前的肥胖患者其血清LCN2水平升高[10-11]。LCN2的血清水平與腰圍、體脂含量、收縮壓、空腹血糖、胰島素水平、空腹三酰甘油水平及炎性標(biāo)志物呈正相關(guān)[12]。脂負(fù)荷后LCN2水平的急性升高也與空腹胰島素水平、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)及負(fù)荷后三酰甘油的水平相關(guān)。肥胖者體質(zhì)量下降后，LCN2的改變與飲食中飽和脂肪酸的比例改變相關(guān)[13]。

2.2LCN2與代謝性疾病 對2519例中國人進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，糖耐量異常和新診斷的2型糖尿病患者血清LCN2水平顯著高于糖代謝正常的人群[14]。用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)和穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞功能評價，2型糖尿病患者循環(huán)LCN2水平與胰島素抵抗呈正相關(guān)，與β細(xì)胞功能呈負(fù)相關(guān)[14-15]。2型糖尿病患者體內(nèi)LCN2的水平還與空腹三酰甘油和脂多糖結(jié)合蛋白水平呈正相關(guān)[13]。糖尿病患者經(jīng)羅格列酮治療后，血清LCN2的下降水平與胰島素敏感性改善及高敏C反應(yīng)蛋白水平下降顯著相關(guān)[12]。

2.3LCN2與心血管疾病 在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者中，血清LCN2水平的升高與動脈粥樣硬化獨立相關(guān)。LCN2與腹內(nèi)脂肪面積、收縮壓及胰島素抵抗呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇的水平呈負(fù)相關(guān)[16]。更為重要的是，LCN2水平與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的嚴(yán)重程度相關(guān)，隨病變血管數(shù)量的增加而上升[10]。采用頸動脈、股動脈及髂動脈血管超聲測得的動脈內(nèi)膜中層厚度診斷的亞臨床動脈粥樣硬化患者，其血清LCN2水平較正常人群升高，且與頸動脈及股動脈內(nèi)膜中層厚度呈正相關(guān)[17]。在壞死區(qū)域及梗死組織周圍，LCN2局部水平也升高，在高分辨率核磁成像中可以作為新型的高危斑塊的成像目標(biāo)[18]。此外，一項前瞻性試驗表明，在老年慢性心力衰竭患者中，基線LCN2水平升高的患者2年后的病死率顯著高于其他患者[19]。

3 LCN2聯(lián)系肥胖和心血管疾病的分子機(jī)制

3.1LCN2與炎性反應(yīng) LCN2在炎性反應(yīng)和炎癥狀態(tài)中升高。巨噬細(xì)胞培養(yǎng)液可激活肝細(xì)胞的炎性通路，并誘導(dǎo)LCN2水平升高17倍[20]。一系列的促炎因子能夠促進(jìn)LCN2分泌，如脂多糖、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-17和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)[21-23]。在原代腎成纖維細(xì)胞中，脂多糖初期通過激活蛋白1 (activator protein 1，AP-1)途徑誘導(dǎo)LCN2表達(dá)，后期通過CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白δ(CCAAT/enhancer binding protein δ,C/EBPδ)途徑誘導(dǎo)LCN2發(fā)生較為持久的表達(dá)，兩種途徑都依賴于IL-1受體相關(guān)激酶1[24]。IL-1β通過依賴核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)途徑誘導(dǎo)LCN2 mRNA的表達(dá)。同樣，在人類及大鼠的血管平滑肌細(xì)胞中，LCN2 mRNA及蛋白表達(dá)水平的上升也依賴于NF-κB途徑[23]。

一項體外試驗結(jié)果提示，LCN2具有抗炎作用。LCN2能對抗TNF-α對脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的作用，降低脂多糖刺激下巨噬細(xì)胞中炎性因子的表達(dá)[3]。同時，LCN2在脂肪細(xì)胞中，通過上調(diào)過氧化物酶體增生物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR-γ)和其目標(biāo)基因的水平，增加脂聯(lián)素和瘦素分泌，增加脂肪酸合成和脂蛋白脂酶的表達(dá)及合成[3]。在其隨后的體內(nèi)實驗中，LCN2剔除小鼠脂肪組織中的單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein1，MCP-1)和TNF-α表達(dá)上調(diào)[26]。但另外的一些動物實驗的結(jié)果與此相反[27]：LCN2基因剔除小鼠的脂肪組織中炎性標(biāo)志物和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物顯著降低。年齡增加或給予高脂飲食后，小鼠脂肪組織中12-脂氧合酶表達(dá)增加，而在LCN2剔除的小鼠中，12-脂氧合酶的表達(dá)降低，且TNF-α生成減少。還有研究結(jié)果表明，雌性LCN2剔除的小鼠的脂肪組織中IL-6的表達(dá)降低[28]。心臟移植術(shù)再灌注后浸潤的粒細(xì)胞的數(shù)量在LCN2剔除小鼠中也降低，提示LCN2可能對炎性反應(yīng)有始動作用[29]。

3.2LCN2與胰島素抵抗 細(xì)胞及動物實驗結(jié)果證明，LCN2在胰島素抵抗的發(fā)生中起重要作用。在3T3-L1脂肪細(xì)胞系中，通過RNA干擾降低LCN2的表達(dá)水平可增強(qiáng)胰島素刺激下葡萄糖的攝取，而給予外源性重組LCN2干預(yù)能增加肝細(xì)胞葡萄糖的產(chǎn)生[22]。這些現(xiàn)象表明，LCN2在胰島素抵抗和高血糖的形成中可能起始動作用。在肥胖動物模型中，循環(huán)中LCN2的水平升高，且肝組織中LCN2 mRNA的表達(dá)增加[22]。衰老、高脂誘導(dǎo)肥胖及基因缺陷致肥胖等情況下，LCN2剔除小鼠的空腹血糖及循環(huán)中胰島素水平較野生型小鼠顯著降低，而胰島素敏感性升高。LCN2剔除對胰島素敏感性的保護(hù)作用與其對脂肪組織中12-脂氧合酶及TNF-α的調(diào)節(jié)有關(guān)[27]。但是，在另外兩項給予高脂飲食的動物實驗中，LCN2剔除小鼠有不同的糖代謝表型。其中一項研究發(fā)現(xiàn)，剔除LCN2后，給予高脂飲食的雄性小鼠的糖耐量改善，但無論是雌性還是雄性LCN2剔除小鼠的胰島素敏感性均未上升[28]；另一項研究則發(fā)現(xiàn)，LCN2剔除加劇了高脂飲食所致的有害作用如血脂異常、脂肪肝、胰島素抵抗及線粒體氧化能力降低[26]。研究者認(rèn)為研究結(jié)果不同可能與以下2點有關(guān)：首先，不同實驗LCN2剔除外顯子的切除范圍不同，這可能是導(dǎo)致表型不同的主要原因；其次，不同實驗給予的高脂飲食的組分及飼養(yǎng)環(huán)境的溫度和潔凈程度不同，引起循環(huán)中脂多糖水平的差異，這可能也是矛盾結(jié)果的原因之一[28]。

總之，雖然LCN2與胰島素抵抗有著直接聯(lián)系，但是具體作用機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究。現(xiàn)有的研究表明，翻譯后修飾可能參與了LCN2的分泌調(diào)節(jié)及其在代謝應(yīng)激中的作用。

3.3LCN2與脂代謝 LCN2是PPAR-γ激活的選擇性調(diào)節(jié)劑。羅格列酮能夠改善野生型和LCN2剔除小鼠胰島素的敏感性，經(jīng)25 d羅格列酮治療后，LCN2剔除小鼠空腹血糖、空腹非酯化脂肪酸、空腹三酰甘油均降低，但羅格列酮引起的脂肪沉積及對脂肪酸穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用如增加體質(zhì)量、促進(jìn)皮下脂肪組織和肝臟脂肪積聚以及脂肪合成等在LCN2剔除后均顯著下降，其機(jī)制與LCN2剔除降低了羅格列酮對脂肪合成的促進(jìn)作用、升高其誘導(dǎo)棕色脂肪組織內(nèi)非酯化脂肪酸的攝取及氧化有關(guān)[30]。此研究結(jié)果表明，LCN2參與了肥胖發(fā)生過程中能量的消耗及脂代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。

3.4局部LCN2與粥樣斑塊形成 載脂蛋白E剔除和低密度脂蛋白受體剔除小鼠會自發(fā)性產(chǎn)生動脈粥樣硬化，在此過程中，動脈粥樣斑塊中LCN2的表達(dá)顯著升高[31]。在大鼠頸動脈損傷模型中，血管成形術(shù)后大鼠頸動脈內(nèi)膜通過激活NF-κB 途徑高表達(dá)LCN2[23]。LCN2在心肌細(xì)胞中表達(dá)的升高與固有免疫系統(tǒng)的激活如Toll樣受體2和4、IL-1β、X線和H2O2等的刺激有關(guān)[32-33]。IL-1β還能夠刺激血管平滑肌細(xì)胞分泌LCN2[23]。

局部LCN2水平的升高參與了動脈粥樣硬化的發(fā)展。LCN2與基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinases-9,MMP-9)共存于大鼠動脈粥樣硬化斑塊和損傷的血管內(nèi)膜中[23]。人類頸動脈內(nèi)膜剝離術(shù)標(biāo)本的免疫組織化學(xué)證明，巨噬細(xì)胞與升高的LCN2和MMP-9共存[31]。在動脈粥樣硬化斑塊中，尤其是有內(nèi)出血和中心性壞死的斑塊中，中性粒細(xì)胞中LCN2和MMP-9的表達(dá)上調(diào)[18]。MMP-9是一種參與降解細(xì)胞外基質(zhì)的酶，其對細(xì)胞外基質(zhì)的降解作用存在于多種生理過程中，如胚胎發(fā)育、生殖生理及組織重構(gòu)。同時，MMP-9也被認(rèn)為是慢性炎癥及動脈粥樣硬化的關(guān)鍵酶[34]。在人類動脈粥樣硬化斑塊中，LCN2及LCN2/MMP-9復(fù)合物水平的升高與一系列改變相平行，包括IL-6、IL-8的升高，脂質(zhì)成分的增多，巨噬細(xì)胞數(shù)量的上升及平滑肌細(xì)胞數(shù)量的下降等[18]。酶譜法還證明，斑塊中富含LCN2和MMP-9的區(qū)域表現(xiàn)出高蛋白水解活性[31]。LCN2可與MMP-9結(jié)合，形成穩(wěn)定的異二聚體，從而抑制了MMP-9的失活，導(dǎo)致MMP-9水解活性及所致膠原蛋白降解增強(qiáng)[35]。LCN2和MMP-9復(fù)合物調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)重組，可能還介導(dǎo)了心肌纖維化和血管的損傷過程[23,36]。

3.5LCN2與內(nèi)皮功能紊亂 野生小鼠在給予高脂飲食后收縮壓升高，而LCN2剔除小鼠無此改變，其機(jī)制與LCN2剔除后改善了內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)，表現(xiàn)為給予LCN2剔除小鼠高脂飲食后，胰島素刺激的內(nèi)皮依賴性舒張增加及乙酰膽堿所致內(nèi)皮依賴性收縮減少。向小鼠體內(nèi)注入外源性LCN2后可導(dǎo)致動脈血管中內(nèi)皮型一氧化氮合酶解偶聯(lián)、環(huán)加氧酶表達(dá)升高，改善作用被中和。LCN2引起的內(nèi)皮功能紊亂可能與調(diào)節(jié)細(xì)胞色素C450 2C9的活性有關(guān)[37]。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，LCN2可表達(dá)于腦血管的內(nèi)皮細(xì)胞，脂多糖刺激后部分與環(huán)加氧酶2共表達(dá)，雌性LCN2敲除小鼠環(huán)加氧酶2 mRNA的表達(dá)下降[25]。

3.6LCN2與心肌損傷 研究發(fā)現(xiàn)，LCN2通過升高細(xì)胞內(nèi)鐵含量、增加促凋亡蛋白Bax的移位，直接誘導(dǎo)大鼠心肌細(xì)胞凋亡[32]。向小鼠注射重組LCN2 14 d后，心肌細(xì)胞凋亡增多，并引起急性炎性反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致代償性心臟功能參數(shù)改變[38]。在梗死后心力衰竭的大鼠心肌細(xì)胞中，LCN2的表達(dá)水平同樣上升，且非缺血區(qū)域心肌的LCN2表達(dá)隨著梗死后時間的增加而上升，提示LCN2參與慢性心力衰竭的發(fā)展過程。心肌細(xì)胞中，鹽皮質(zhì)激素受體過表達(dá)能夠強(qiáng)烈誘導(dǎo)小鼠心肌中LCN2基因的表達(dá)，向小鼠體內(nèi)注射醛固酮也可使LCN2的表達(dá)升高，提示LCN2可能成為鹽皮質(zhì)激素依賴性心血管系統(tǒng)損傷的標(biāo)志物[39]。

4 小 結(jié)

流行病學(xué)研究提示，肥胖、代謝綜合征及心血管疾病密切相關(guān)[1]。LCN2在肥胖及代謝性疾病中的表達(dá)升高，與冠狀動脈硬化性心臟病、動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度、心力衰竭患者的病死率相關(guān)，提示其作為代謝相關(guān)性心血管疾病診斷與預(yù)后標(biāo)志物的可能，但還需大規(guī)模的前瞻性研究證實。細(xì)胞和動物實驗提示，LCN2可能通過參與炎性反應(yīng)、糖脂代謝及作用于心肌及血管內(nèi)皮等多種途徑影響心血管功能，其可能是聯(lián)系肥胖與心血管疾病發(fā)病的重要組成部分?，F(xiàn)有的研究對LCN2在炎性反應(yīng)和胰島素抵抗中所起的作用部分有矛盾之處，且LCN2與其他脂肪因子及炎性因子的相互作用還不甚清晰，這些都有待于進(jìn)一步的研究。

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