胃食管反流病的研究進展

陶佳麗(綜述)，朱海杭(審校)

(揚州大學臨床醫(yī)學院/揚州市蘇北人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 揚州 225001)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是指胃內(nèi)容物反流入食管而引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病[1]，2006年《中國胃食管反流病共識意見》將其分為非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)、反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)和Barrett食管(BE)三大臨床類型。NERD占50%～70%[2]，東亞地區(qū)RE患病率為3.4%～16.3%[3]，而內(nèi)鏡下診斷為GERD的患者中BE發(fā)病率為10%～15%[4]。癥狀、胃鏡檢查、24 h食管pH監(jiān)測及質子泵抑制劑診斷性試驗是臨床診斷GERD的主要方法。雖然新型技術如高分辨率放大內(nèi)鏡、染色內(nèi)鏡、阻抗-pH監(jiān)測、內(nèi)鏡窄帶成像術、超聲等為GERD的診斷提供了更多選擇，但目前關于GERD國際尚無統(tǒng)一診斷標準，不過總體而言，診斷更傾向于以癥狀為主，體現(xiàn)了以患者為中心的原則。

1 GERD危險因素

年齡與GERD發(fā)病率存在正相關關系[5]。Mosiienko等[6]指出，自主神經(jīng)功能紊亂是青年 GERD的致病因素，約1/3的GERD患者存在心理問題。高體質量指數(shù)患者腹內(nèi)壓增高，使食管下段括約肌(lower esophageal sphincter,LES)短暫松弛時間延長，導致反流，肥胖者的食管酸暴露概率也相對較高[7]，且易出現(xiàn)迷走神經(jīng)功能紊亂，使膽汁和胰酶分泌增多，從而加重反流物對食管黏膜損害，因而高體質量指數(shù)致使GERD發(fā)病風險升高。飲酒者GERD發(fā)病率呈上升趨勢，且飲酒可誘發(fā)GERD發(fā)作，Labebnz等[8]發(fā)現(xiàn)常飲酒者與嚴重RE呈正相關，乙醇可通過刺激胃泌素分泌、增加酸分泌、增加LES一過性松弛(transient lower esophageal sphincter relaxations,TLESR)、損害食管動力和胃排空等途徑引發(fā)GERD[9]。盡管有報道吸煙與非吸煙者食管pH監(jiān)測陽性率并無顯著差異，且吸煙者在吸煙后食管酸反流較吸煙前相比并未明顯增加[10]，但目前更多報道仍持肯定態(tài)度，認為吸煙是無癥狀GERD 患者的非獨立相關因素[11]。Aiyer等[12]報道，吸煙可加重反流相關的BE，并通過過氧化錳歧化酶的丟失、核因子κB和環(huán)氧加酶2的過度表達等機制而潛在促進BE到食管腺癌的進展。此外，睡眠時食管的酸清除時間和酸-黏膜接觸時間延長，故夜間頻發(fā)的胃食管反流比白天頻發(fā)的胃食管反流對睡眠質量、生活質量的影響更明顯[13]。

2 GERD發(fā)病機制

2.1抗反流屏障 抗反流屏障是指食管和胃交接部分，包括LES、膈肌角、膈食管韌帶、食管和胃底間的銳角(His角)等，抗反流屏障的結構和功能缺陷可造成病理性胃食管反流，其中公認的最重要的解剖結構是LES，其功能狀態(tài)直接影響GERD的發(fā)生、發(fā)展。

2.2食管廓清作用 正常食管自發(fā)和繼發(fā)性蠕動收縮可將大部分生理性反流物排入胃內(nèi)，剩余的則由唾液緩慢中和。NERD患者存在明顯的食管蠕動波幅減低及蠕動傳導速度減慢，是一組異質性而且通過不同機制產(chǎn)生相似反流癥狀的一種疾病[2],GERD中存在病理性酸反流者較易出現(xiàn)食管運動功能障礙[14]。食管動力學紊亂是RE重要發(fā)病機制之一，但食管運動功能障礙是反流的結果還是原因尚存爭議[15]。有學者認為，NERD和RE患者的食管各項動力學指標不存在顯著性差異[16]。BE患者也存在食管清除能力障礙，從而致使食管黏膜暴露于致?lián)p傷因子而促使黏膜化生[17]。

2.3十二指腸胃反流 當幽門括約肌或oddi括約肌功能障礙時，發(fā)生病理性十二指腸胃反流，該反流有兩種形式，一種以膽汁反流為主，另一種以胰液反流為主，反流液成分含有膽汁酸、胰淀粉酶、胰脂肪酶等成分，對消化道黏膜造成不同程度的損傷。

2.4致?lián)p傷因子 正常胃液致?lián)p傷因子主要是胃酸及胃蛋白酶，當存在十二指腸胃反流時，反流物中的膽汁酸、淀粉酶、脂肪酶等成分也不同程度參與損傷。食管黏膜受損程度與反流物的質、量及其與黏膜的接觸時間、部位有關。胃蛋白酶的最適pH<3，動物研究證實酸與低濃度胃蛋白酶結合會致嚴重的食管黏膜的損傷，且損傷程度與酸和胃蛋白酶暴露程度呈正相關,這種損傷機制與酶的水解性質有關[18]。實驗表明，RE患者的食管下段24 h pH測定異常率顯著高于NERD患者，且RE患者對質子泵抑制劑的療效優(yōu)于NERD[19]，表明RE的酸反流程度可能高于NERD。十二指腸反流液成分(如膽汁酸、胰淀粉酶等)均可影響胃液的pH值，破壞胃黏液屏障及胃黏膜細胞膜脂雙層,再與其他因素聯(lián)合作用，最終表現(xiàn)為消化道黏膜的炎癥、糜爛、出血及潰瘍[20]。

2.5合并食管裂孔疝 食管裂孔疝是部分胃經(jīng)膈食管裂孔進入胸腔的疾病。徐敏[21]報道，食管裂孔疝易合并RE，并隨RE分級加重而比率增高，其機制主要是損害膈角的抗反流作用，延遲反流物從食管的清除，并能降低LES壓。

2.6Hp感染 目前對于Hp感染與GERD相關性尚存爭議。傳統(tǒng)認為Hp感染可增加反流液酸度及反流量而加重RE發(fā)生、發(fā)展[22]，但近期有學者指出，Hp感染與GERD和BE的發(fā)生、發(fā)展無關[27]，甚至有多項研究提示Hp感染對RE有一定的保護作用[23]。

2.7遺傳及精神心理因素 同卵孿生個體同時患有GERD的機會大于異卵孿生個體，表明遺傳因素也占有一席之地。Hu等[24]發(fā)現(xiàn)，與小兒胃食管反流相關的基因胃食管反流位于染色體Bq 14上，位置可能靠近單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)160或SNP168。應激性RE可能是因為應激誘導同步收縮、加重反流，延遲食管內(nèi)酸的清除。RE中有部分患者合并有精神心理異常,多與胃燒灼癥狀相關，可能是通過腦-腸軸引起食管內(nèi)臟高敏感性,表現(xiàn)為患者對抑酸劑療效差[25]。Baker等[26]對51例GERD患者和43例正常者的分析發(fā)現(xiàn)，GERD患者在抑郁、軀體化、焦慮等方面與正常對照有區(qū)別，這類患者具有廣泛的心理不適。

2.8其他因素 如硬皮病可影響LES和食管廓清功能促進GERD發(fā)生，妊娠可導致孕婦體內(nèi)雌激素及孕酮水平升高，LES壓力降低，且妊娠子宮增大引起腹內(nèi)壓、胃內(nèi)壓升高、胃腸轉運時間延緩等也可造成反流促使GERD發(fā)生[27]。

3 LES、賁門松弛與GERD

LES是抗反流屏障的最主要構成，為食管末段3～4 cm長的環(huán)形肌束，包括LES靜息壓和LES腹內(nèi)段長度，正常生理結構的LES靜息狀態(tài)下壓力為15～30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，一旦該段壓力絕對或相對降低、頻發(fā)松弛，即發(fā)生病理性反流。LES抗反流功能受神經(jīng)及激素的控制與影響，某些激素(如胃泌素、蛙皮素等)可使LES收縮，而縮膽囊素、胰高血糖素、血管活性腸肽等可使LES松弛。LES長度越短，越容易發(fā)生反流[28]，局部結構的破壞也可使其壓力下降，如賁門失遲緩癥患者手術后易發(fā)生胃內(nèi)容物反流。有研究認為，RE患者的 LES靜息壓力顯著下降[14]，而有學者指出LES功能不全及食管蠕動功能障礙可能不是NERD及輕度RE(食管炎洛杉磯分級LA-A)的主要致病因素，與RE有關的食管動力異常主要為無效食管運動[29]。近年關于TLESR的報道較多，正常人吞咽時引起LES松弛，食物順壓力差進入胃內(nèi)，而TLESR則指非吞咽情況下LES的自發(fā)性松弛，其松弛時間明顯長于吞咽時LES的松弛時間。有報道指出，GERD并不是TLESR紊亂性疾病，而更多地與LES近端反流程度有關[30]。BE患者也存在抗反流屏障缺陷，致使食管黏膜長期暴露于反流物中而促成BE甚至食管黏膜上皮化生[17]，這也可能是食管腺癌的發(fā)生基礎。

賁門是食管與胃的連接部分，賁門在解剖學上相鄰于LES,功能上起到抗反流作用，正常人于胃鏡檢查時內(nèi)鏡倒轉觀察可見賁門緊緊包繞鏡身。賁門松弛在國內(nèi)人群中普遍發(fā)生，有數(shù)據(jù)表明GERD患者的賁門較正常人傾向于松弛[31]，賁門松弛患者較正常人更容易發(fā)生酸反流，且賁門松弛程度與酸反流嚴重程度相關[32]。對GERD、食管裂孔疝的研究已經(jīng)表明此兩者易合并賁門松弛，GERD患者和正常人胃食管連接處的解剖學上也存在一定的差異[33]。此外，由于病毒感染、食管運動神經(jīng)功能失調(diào)、遺傳易患性等因素，導致賁門痙攣(即賁門失遲緩癥)，吞咽時食管正常蠕動消失，LES不松弛，上段食管腔擴大，食管拉長彎曲，食物易潴留積存于擴大的食管腔內(nèi)，從而造成不同程度的炎癥、BE甚至癌變的可能。胃擴張及腹內(nèi)壓增高易降低賁門的抗反流功能[28]，LES壓力及其腹內(nèi)長度是保持賁門功能、拮抗腹內(nèi)壓進而抗反流的重要因素，而對LES壓力及位置正常者，也會有反流的存在，這可能是因為賁門功能失調(diào)，不足以抵抗胃內(nèi)壓的緣故。一項以豬為模型的實驗結果表明，賁門松弛時LES功能是減弱的，通過實驗改善賁門松弛時，LES功能可恢復，而LES壓力降低也影響胃食管連接處的抗反流功能，從而增加GERD易患性[34]。

目前，一些減少LES松弛的藥物，包括膽囊收縮素A拮抗劑(如右旋氯谷胺)、一氧化氮合酶抑制劑、5-羥色胺拮抗劑、辣椒素[35]等已成為治療GERD的新方向，但臨床現(xiàn)有藥物療效欠滿意，難以取代質子泵抑制劑的地位。膈肌生物反饋治療等可增強GERD患者胃食管連接處屏障功能，減少酸暴露時間及對酸抑制劑的依賴程度。一些增強LES功能的手術，如胃底折疊術、內(nèi)鏡下腔內(nèi)黏膜縫合術、內(nèi)鏡下注射術(如液態(tài)聚合物乙烯-亞乙基-乙醇注射到賁門部)等對難治性GERD、反復發(fā)作性食管炎伴巨大裂孔疝或出現(xiàn)并發(fā)癥患者效果可靠[36]。最近有研究報道，LES射頻消融術能顯著改善反流癥狀[37]，呼吸機訓練法可增加胸腔壓力從而升高LES壓力[38]，LES電刺激法可減輕胃食管反流癥狀及酸反流[39]，這些新研究成果或可成為GERD藥物及外科手術治療的替代方式。

4 小 結

GERD是一種多因素引起的上消化道動力紊亂性疾病，國內(nèi)人群發(fā)病率逐年升高，其病因繁多、發(fā)病機制復雜，近年來較新的病因研究包括精神心理及遺傳因素、TLESR、賁門松弛等，新型診斷技術也層出不窮，但目前國際上尚未形成統(tǒng)一的診斷標準，其治療仍以改善患者的臨床癥狀為主。隨著更多流行病學因素的補充以及相關分子生物學研究的進展，GERD的病理生理機制會更清楚地被認識，相信在不久的將來，更多新型診斷及治療技術將被應用于實踐，為GERD患者帶來福音。

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