腸道菌群失調(diào)的研究進(jìn)展

劉 慧(綜述)，孫 濤(審校)

(中國人民解放軍海軍總醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100048)

近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)在腸道菌群檢測方面的應(yīng)用，菌群失調(diào)與疾病的相關(guān)性研究及其在發(fā)病機(jī)制中的作用逐漸引起了人們的廣泛重視，擴(kuò)大了菌群失調(diào)相關(guān)知識(shí)的范圍，并達(dá)到了新的認(rèn)知高度。但對于菌群失調(diào)的研究仍存在一些不足，如無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，致病的具體途徑，與疾病的因果關(guān)系等。因此，關(guān)注腸道菌群失調(diào)的研究動(dòng)態(tài)及新進(jìn)展，無論是對于基礎(chǔ)研究還是臨床應(yīng)用，均具有重要的意義。

1 腸道菌群概述

正常人體腸道內(nèi)寄居著數(shù)量龐大、種類繁多的微生物，以細(xì)菌為主，統(tǒng)稱為腸道菌群，其細(xì)胞總數(shù)高達(dá)1014、種類>1000種，是人體細(xì)胞總和的10倍[1]。細(xì)菌依據(jù)其需氧程度不同可分為厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌，腸道菌群以厭氧菌居多。腸道菌群與人體之間的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，貫穿于人體各種生理活動(dòng)和病理過程，已成為人體不可或缺的一部分[2]。正常情況下，腸道各菌種與宿主相互依存、相互制約，維持一種動(dòng)態(tài)的生態(tài)平衡，一旦受到宿主及外環(huán)境變化的影響，平衡狀態(tài)就會(huì)被打破，形成破壞生理性組合、生成病理性組合，從而造成腸道菌群失調(diào)[3]。

2 腸道菌群分類

2.1比例失調(diào) 按嚴(yán)重程度可分為3度，Ⅰ度:細(xì)菌定量上發(fā)生改變，無明顯或僅有輕微臨床癥狀，病變?yōu)闀簳r(shí)性和可逆性，去除引起菌群失調(diào)的病因后可自行恢復(fù);Ⅱ度:腸道菌群失調(diào)臨床癥狀明顯，為不可逆性，去除病因后仍維持菌群失調(diào)的狀態(tài);Ⅲ度:腸道正常菌群被過度繁殖的過路菌所替代，引起感染癥狀，又稱菌群交替癥。

2.2定位轉(zhuǎn)移 又稱易位，是指腸道細(xì)菌及其產(chǎn)物越過腸道黏膜屏障向腸系膜淋巴結(jié)、肝、脾、腎等腸外組織遷移的過程。小腸細(xì)菌過度生長、腸道通透性增高及機(jī)體免疫防御功能低下是易位發(fā)生、發(fā)展的主要原因[4]。定位轉(zhuǎn)移可分為橫向轉(zhuǎn)移和縱向轉(zhuǎn)移兩類:橫向轉(zhuǎn)移是指腸道正常菌群由原位向周圍轉(zhuǎn)移，如大腸菌群向小腸轉(zhuǎn)移;縱向轉(zhuǎn)移是指腸道正常菌群由原位向腸黏膜深層乃至全身轉(zhuǎn)移，如細(xì)菌通過黏膜屏障進(jìn)入血液。目前主要的防治措施包括營養(yǎng)支持、增強(qiáng)腸黏膜屏障功能、選擇性腸道去污染、腸道微生態(tài)制劑及抗氧化劑等。

2.3自身感染 當(dāng)機(jī)體抵抗力低下時(shí)，腸道的正常菌群可以轉(zhuǎn)化為條件致病菌引起機(jī)體感染。自身感染多見于免疫功能受損或危重病患者，通常是腸道菌群比例失調(diào)和定位轉(zhuǎn)移共同作用的結(jié)果。

3 致病因素

引起腸道菌群失調(diào)的原因復(fù)雜多樣，主要包括藥物、飲食、年齡、腸道動(dòng)力異常及免疫功能障礙等。

3.1藥物因素 抗生素、免疫抑制劑、細(xì)胞毒性藥物、激素及抗腫瘤等藥物的應(yīng)用均可引起腸道菌群失調(diào)。尤其是長期使用廣譜抗生素可使腸道敏感菌被抑制，耐藥菌過量繁殖，這是導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)最常見的原因。Ladirat等[5]研究發(fā)現(xiàn)，抗生素所致腸道菌群失調(diào)的水平與用藥劑量相關(guān)，高劑量組菌群變化更明顯。Rehman等[6]研究發(fā)現(xiàn)，益生菌有穩(wěn)定并增加腸道優(yōu)勢菌在腸道菌群中的作用，這使醫(yī)師在考慮腸道微生態(tài)平衡的基礎(chǔ)上，合理使用抗生素的認(rèn)識(shí)更加深入。

3.2飲食習(xí)慣 飲食習(xí)慣能影響腸道菌群的種類和數(shù)量，不良的飲食習(xí)慣會(huì)破壞腸道菌群的平衡。Moreira等[7]闡述了高脂飲食會(huì)改變腸道菌群。Lane等[8]報(bào)道了在低渣飲食中加入纖維對保存腸道結(jié)構(gòu)及功能有益。因此，調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)、養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣對維持腸道菌群動(dòng)態(tài)平衡有重要的作用。

3.3年齡因素 腸道菌群隨年齡的變化而變化，有研究表明老年人腸道內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量顯著減少，腸桿菌、腸球菌數(shù)量增加，腸道定植抗力下降。老年人腸道菌群失調(diào)可能與退行性及感染性疾病的易患性增加相關(guān)。因此，在老年腸道菌群失調(diào)相關(guān)疾病中適當(dāng)應(yīng)用微生態(tài)制劑有利于老年人身體健康的恢復(fù)。

3.4腸道動(dòng)力異常 正常的腸道運(yùn)動(dòng)是阻止腸道菌群失調(diào)的一個(gè)重要手段。小腸消化期和消化間期的正常運(yùn)動(dòng)具有清除細(xì)菌的作用，小腸動(dòng)力障礙時(shí)，小腸移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度減弱，小腸轉(zhuǎn)運(yùn)速度及食物推進(jìn)速度減緩，致使細(xì)菌在腸道內(nèi)滯留時(shí)間過長、大量繁殖，促進(jìn)了腸道菌群失調(diào)的形成[9-10]。

3.5腸道免疫功能障礙 黏膜固有層的漿細(xì)胞是腸道正常免疫功能的主要來源，漿細(xì)胞能產(chǎn)生大量對腸道細(xì)菌有抑制作用的免疫球蛋白。分泌型免疫球蛋白A是腸黏膜主要的免疫球蛋白，對黏膜抵抗固有及入侵的病原體有重要作用，亦是阻止腸道細(xì)菌移位的重要環(huán)節(jié)[11]。當(dāng)腸道免疫功能出現(xiàn)能障礙時(shí)，分泌型免疫球蛋白A缺乏，腸道細(xì)菌會(huì)因失去監(jiān)控而過度繁殖，造成腸道菌群失調(diào)。

3.6其他 外傷、重癥感染、手術(shù)、化學(xué)物品、精神疾病、腫瘤等均可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。

4 臨床表現(xiàn)

腸道菌群失調(diào)主要表現(xiàn)為腹瀉(稀水便或黏液便，有時(shí)帶有膿血)、腹痛、腹脹、腸鳴，可伴有發(fā)熱、惡心、嘔吐、水電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥，重癥患者可出現(xiàn)休克癥狀。常見的細(xì)菌性腸炎有白假絲酵母菌性腸炎、金黃色葡萄球菌腸炎、難辨梭狀芽孢桿菌腸炎、銅綠假單胞菌腸道感染、變形桿菌腸道感染及肺炎克雷伯菌腸道感染等[12]。

5 相關(guān)疾病

研究顯示多種疾病均伴有腸道菌群的失調(diào)[13]，腸道菌群失調(diào)亦可引起腸內(nèi)外的多種疾病，腸道菌群失調(diào)與這些疾病相互作用、互為因果，兩者之間深層次的探討已成為研究熱點(diǎn)。

5.1炎癥性腸病 克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎統(tǒng)稱為炎癥性腸病，是一類慢性非特異性腸道炎癥性疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未十分明確，多認(rèn)為與遺傳、免疫以及環(huán)境等因素相關(guān)。近年來越來越多的研究顯示，腸道菌群改變與炎癥性腸病密切相關(guān)[14]。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥性腸病患者腸道菌群的組成較健康人有顯著的不同，且疾病的不同時(shí)期菌群組成也存在差異[15]。

腸道菌群在炎癥性腸病中發(fā)揮著不可小覷的作用，可能是其發(fā)生、發(fā)展的始動(dòng)和持續(xù)因素[16]。腸道菌群失調(diào)主要表現(xiàn)為腸道菌群種類、數(shù)量、比例、定位及生物學(xué)特性上的變化，腸道免疫系統(tǒng)對腸道內(nèi)這些已發(fā)生變化的菌群不能耐受；同時(shí)，腸道菌群失調(diào)引起腸道內(nèi)致病菌過度繁殖，損害腸黏膜屏障，分泌腸毒素使腸上皮通透性增高，腸腔內(nèi)細(xì)菌及其產(chǎn)物進(jìn)入腸黏膜固有層，導(dǎo)致黏膜免疫失調(diào)，從而誘發(fā)炎癥性腸病。

5.2腸易激綜合征 腸易激綜合征是一種常見的、多發(fā)的，以腹痛、腹脹、排便習(xí)慣改變以及糞便性狀異常為特點(diǎn)的腸功能紊亂性疾病，臨床上分為便秘型、腹瀉型和混合型。腸易激綜合征發(fā)病與胃腸道運(yùn)動(dòng)異常、內(nèi)臟感覺神經(jīng)障礙、免疫異常、腸道感染等因素密切相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。國內(nèi)外研究報(bào)道，腸易激綜合征患者多伴有不同程度的腸道菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)為雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)量減少，大腸埃希菌、類桿菌、腸桿菌等數(shù)量增加，腸道定植抗力明顯降低[17]。

腸道菌群失調(diào)在腸易激綜合征發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。腸道菌群失調(diào)致有益菌減少、致病菌增多，腸黏膜屏障障礙，腸道通透性增高，細(xì)菌及其抗原易于通過腸黏膜而誘發(fā)異常免疫反應(yīng)，激活炎性及免疫細(xì)胞，釋放大量炎性因子和各種活性物質(zhì)；腸道菌群失調(diào)、細(xì)菌移位致小腸，細(xì)菌過度生長，影響腸道運(yùn)動(dòng)，發(fā)酵腸道底物并產(chǎn)生大量氣體，影響脂肪及糖的吸收，最終引起腹痛、腹脹、腹瀉等一系列臨床癥狀，導(dǎo)致腸易激綜合征的發(fā)生。

5.3肝臟疾病 隨著腸道微生態(tài)學(xué)研究的深入及腸-肝軸概念的提出，肝臟疾病和腸道菌群失調(diào)之間的關(guān)系引起了人們廣泛的重視。肝病患者，包括慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化及其并發(fā)癥等均有不同程度的腸道菌群失調(diào)。楊林輝等[18]研究顯示，與正常對照及單純性脂肪肝組比較，非酒精性脂肪性肝炎組患者雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)量顯著減少，腸桿菌、腸球菌數(shù)量顯著增加。Liu等[19]利用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)分析肝硬化患者的腸道菌群，與健康對照組比較，腸桿菌和腸球菌數(shù)量顯著增加，腸道定植抗力下降。

肝病時(shí)發(fā)生腸道菌群失調(diào)的原因主要包括：肝病時(shí)消化管蠕動(dòng)減慢、延遲，抗體、溶菌酶及酸堿分泌減少，腸腔pH失調(diào)，有利于細(xì)菌增長，出現(xiàn)細(xì)菌易位；肝病致膽汁分泌減少，對外籍菌的抑制作用減弱引起腸道菌群失調(diào)；門靜脈壓力增高致腸道淤血、黏膜水腫，腸道通透性增高，易發(fā)生腸道細(xì)菌過度生長及內(nèi)毒素易位；庫普弗細(xì)胞對進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)的細(xì)菌及毒素的清除能力下降，使之直接進(jìn)入體循環(huán)而形成腸源性內(nèi)毒素血癥；此外，肝病時(shí)免疫功能低下、抗生素、制酸劑等藥物的應(yīng)用均可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。同時(shí)，腸道菌群失調(diào)又可進(jìn)一步造成肝臟損傷、加重肝功能障礙，形成惡性循環(huán)。腸道菌群失調(diào)致原籍菌失去優(yōu)勢，致病菌過度繁殖，內(nèi)毒素增多，細(xì)菌及內(nèi)毒素易位，最終導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素可通過影響肝臟排泄功能及損害肝細(xì)胞的方式造成肝臟損傷；腸道菌群失調(diào)使細(xì)菌及代謝產(chǎn)物易于通過受損的腸黏膜屏障，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)引起異常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡、壞死，加快病變惡化程度；腸道菌群失調(diào)致腸源性毒物生成增多，超過了肝臟的代謝能力而在腸道內(nèi)蓄積，易造成腸源性感染，促進(jìn)肝病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[20-21]。

5.4糖尿病 糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，主要原因?yàn)轶w內(nèi)胰島素分泌絕對或相對不足，引起糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致高血糖、糖尿，以多飲、多食、多尿及體質(zhì)量下降為主要臨床表現(xiàn)。腸道菌群與糖尿病關(guān)系密切。Roesch等[22]研究發(fā)現(xiàn)，患糖尿病小鼠腸道中乳桿菌屬和雙歧桿菌屬的數(shù)量顯著低于非糖尿病小鼠。Furet等[23]研究報(bào)道，與健康對照組相比，2型糖尿病患者腸道中雙歧桿菌整體數(shù)量顯著減少。

腸道菌群失調(diào)在糖尿病的發(fā)病過程中起著相當(dāng)重要的作用。腸道菌群失調(diào)時(shí)，腸道屏障功能受損，腸道通透性增高，激活腸黏膜免疫異常，使得免疫耐受失敗，導(dǎo)致1型糖尿病自身免疫[24]。腸道菌群失調(diào)致有益菌減少，其發(fā)酵、消化食物的作用下降，同時(shí)促進(jìn)脂肪沉積，改變物質(zhì)代謝，破壞能量內(nèi)穩(wěn)態(tài)，最終導(dǎo)致胰島素抵抗及2型糖尿病的發(fā)生[25]。

5.5多器官功能衰竭 多器官功能衰竭是指機(jī)體在經(jīng)受嚴(yán)重?fù)p害后，發(fā)生兩個(gè)或兩個(gè)以上器官功能障礙甚至功能衰竭，是一種病因繁多、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、病死率極高的臨床綜合征。有研究發(fā)現(xiàn)，在多臟器功能不全的狀態(tài)下腸道菌群發(fā)生明顯改變，主要表現(xiàn)為需氧菌數(shù)量增多，專性厭氧菌數(shù)量顯著減少，革蘭陰性桿菌和雙歧桿菌的比例倒置[26]。腸道菌群失調(diào)，致病菌過量繁殖，內(nèi)毒素產(chǎn)生增多，細(xì)菌及內(nèi)毒素易位，引發(fā)內(nèi)源性感染及內(nèi)毒素血癥，激活細(xì)胞因子，釋放炎性介質(zhì)，引起全身炎性反應(yīng)綜合征，如未能終止其發(fā)展，則可累積全身臟器，進(jìn)一步引起多臟器功能不全，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭。

6 治 療

6.1治療基礎(chǔ)病 積極治療基礎(chǔ)疾病，如胃腸功能紊亂、肝腎功能受損、糖尿病等，及時(shí)糾正正常菌群的微生態(tài)環(huán)境失調(diào)。

6.2去除誘因 特異性病原因子、器官移植后使用免疫抑制劑、腫瘤患者行放療等均可誘發(fā)腸道菌群失調(diào)，在去除這些誘因的基礎(chǔ)上扶持正常菌群，有利于腸道菌群的恢復(fù)。

6.3合理使用抗生素 根據(jù)菌群分析及抗菌藥物敏感試驗(yàn)，選擇合適的抗生素，確定合理的治療方案，采取恰當(dāng)?shù)念A(yù)防和治療措施，以減少或杜絕因?yàn)E用抗生素所致的腸道菌群失調(diào)及耐藥菌株的擴(kuò)散和傳播。

6.4應(yīng)用微生態(tài)制劑 常用的微生態(tài)制劑有雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌等活菌制劑。微生態(tài)制劑可通過競爭性抑制作用與致病菌爭奪腸黏膜的黏附點(diǎn)，占據(jù)優(yōu)勢，參與構(gòu)建生物屏障。增加有益菌的數(shù)量不僅可調(diào)控腸道菌群的平衡，而且能增強(qiáng)機(jī)體的免疫力。

7 小 結(jié)

腸道菌群與人體密不可分，正常情況下，參與機(jī)體一系列生命活動(dòng)，對維持機(jī)體健康起著不可或缺的作用，一旦這種平衡狀態(tài)被打破，則會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，引發(fā)腸內(nèi)外各種疾病，同時(shí)參與各種疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，其已成為治療的潛在靶點(diǎn)。腸道菌群這一人體“神秘器官”的面紗已被揭開，隨著對其本質(zhì)的探討、認(rèn)識(shí)及利用的不斷深入，勢必掀起一輪新的研究熱潮。

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