體外靜脈轉(zhuǎn)流技術(shù)在肝臟移植中的選擇與應(yīng)用的研究進(jìn)展

侯建存(綜述)，張雅敏(審校)

(天津市第一中心醫(yī)院器官移植科，天津 300192)

體外靜脈轉(zhuǎn)流(veno-venous bypass，VVB)技術(shù)是在肝臟移植手術(shù)尚未十分成熟時期逐漸興起的一種肝臟移植輔助技術(shù)，它的主要作用是克服因門靜脈及下腔靜脈血流阻斷而造成的血流動力學(xué)紊亂。早期由于VVB技術(shù)并發(fā)癥較高，在一定程度上限制了其應(yīng)用，近年來由于VVB技術(shù)不斷改進(jìn)，并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低[1]。與此同時，肝臟移植外科技術(shù)及肝臟移植麻醉也日臻成熟，VVB技術(shù)的部分優(yōu)點(diǎn)被精湛的外科技術(shù)和熟練的麻醉技術(shù)所代替，因此目前國內(nèi)外移植中心對于VVB技術(shù)在肝臟移植中適應(yīng)證的選擇及應(yīng)用存在巨大爭議[2-3]。特別是在歐美等國家，部分臨床中心全部采用背馱式肝臟移植[4]；部分臨床中心將VVB應(yīng)用于選擇病例；同時少數(shù)中心除了兒童外全部病例都采用VVB。

1 無肝期血流動力學(xué)改變與VVB的作用

經(jīng)典式肝臟移植在無肝期需要進(jìn)行下腔靜脈及門靜脈阻斷，造成身體下部腔靜脈引流區(qū)靜脈回流及腹腔臟器靜脈回流受阻，導(dǎo)致中心靜脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓和心輸出量的突然變化。這種血流動力學(xué)改變的程度主要取決于側(cè)支循環(huán)和心臟心功能儲備情況。一些自然存在的側(cè)支靜脈，如奇靜脈、硬膜外靜脈叢及腹壁淺靜脈的血流代償作用有限。下腔靜脈阻斷可導(dǎo)致心臟指數(shù)減少約50%，但通過全身血管阻力(systemic vascular resistance,SVR)增加和增快心率，平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)一般都維持相對穩(wěn)定，而這種代償能力有很大的個體差異性[5]。通常情況下大多數(shù)患者可以耐受約1 h下腔靜脈阻斷，超過這個時限，血氧飽和度以及MAP下降等失代償?shù)谋憩F(xiàn)就越來越明顯。下腔靜脈阻斷后，腎臟血液流出道受阻導(dǎo)致腎靜脈壓增高，由于同時伴有MAP降低，此時腎臟灌注壓下降可達(dá)50%以上。肝硬化的患者食管胃底及脾區(qū)存在較大的門體側(cè)支靜脈，因此耐受門靜脈阻斷時間較長，這些側(cè)支靜脈也使肝硬化患者在進(jìn)行腔靜脈阻斷時靜脈回流明顯改善，心輸出量下降不明顯。阻斷門靜脈血流可導(dǎo)致門靜脈血管床靜脈壓力增高，脾臟血流灌注減少，腸道充血水腫，菌群易位甚至出現(xiàn)腸道出血[6]。

VVB 可以維持無肝期靜脈回流及心臟充盈壓，從而維持血流動力學(xué)穩(wěn)定。但VVB只能改善而不是完全防止心輸出量下降及SVR增高。研究報道即使在應(yīng)用VVB的情況下，心輸出量仍可下降25%，SVR增高50%，并且心臟充盈壓有輕微改善或無改善[7]。經(jīng)典式肝移植中，腔靜脈阻斷水平以下靜脈壓力可達(dá)24～38 mm Hg[8]，說明VVB可使腔靜脈回流部分緩解，即使采用轉(zhuǎn)流泵等促進(jìn)靜脈回流的措施，靜脈回流仍不可能達(dá)到未阻斷時水平，因此也就不可能保證下肢及腹部器官的充分灌注。

2 VVB適應(yīng)證的選擇

2.1試驗(yàn)性血流阻斷后血流動力學(xué)不穩(wěn)定 文獻(xiàn)報道，無肝期心輸出量下降50%以上可使圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和病死率增高[9]。因此，大多數(shù)中心將試驗(yàn)性血流阻斷后血流動力學(xué)不穩(wěn)定作為VVB的適應(yīng)證，但具體的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)各中心間差異很大。Veroli等[9]報道，將肝臟血流阻斷5 min后MAP下降30%以上或心臟指數(shù)下降超過50%作為應(yīng)用VVB的標(biāo)準(zhǔn)。但后來Schwarz等[5]對182例肝臟移植患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，心輸出量下降超過50%組與未超過50%組的受者圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及病死率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而且兩組間液體用量及正性肌力藥物的應(yīng)用情況亦無統(tǒng)計學(xué)意義。Wall等[10]報道，心輸出量降低50%、血壓下降21%時其受者病死率與常規(guī)應(yīng)用VVB相當(dāng)。因此，這些學(xué)者對試驗(yàn)性血流阻斷后心輸出量下降50%時應(yīng)用VVB的這一觀點(diǎn)提出質(zhì)疑。由于各個中心應(yīng)用VVB的標(biāo)準(zhǔn)不同[心輸出量下降和(或)MAP下降]以及試驗(yàn)性血流阻斷前的處理方式不同[補(bǔ)液和(或)應(yīng)用正性肌力藥物]，使得目前各個中心發(fā)表的文獻(xiàn)之間很難進(jìn)行比較得出確定性結(jié)論。無肝期血流阻斷前補(bǔ)液或輸注血液制品可以緩解因血流阻斷而造成的心臟前負(fù)荷突然下降，因而對試驗(yàn)性血流阻斷的標(biāo)準(zhǔn)有很大影響。此外，采用試驗(yàn)性血流阻斷來決定是否行VVB，這必然要中斷肝臟移植手術(shù)來進(jìn)行VVB，這也是大多數(shù)外科醫(yī)師所不愿意接受的，從而在一定程度上限制了其應(yīng)用[11]。

2.2心臟功能不全 伴有心臟功能受損的疾病，如肺動脈高壓、心肌梗死后心室功能受損、缺血性心臟病及心肌病等也被一些學(xué)者作為VVB適應(yīng)證。肺動脈高壓患者，若在無肝期輸注大量液體來糾正血流動力學(xué)變化可能會導(dǎo)致急性右心室功能不全，在移植肝臟血流復(fù)流后會使低血壓進(jìn)一步惡化。心肌病患者左心室功能受損，對無肝期急性SVR增高代償能力有限，不能像心功能正常患者那樣增加足夠心排血量來進(jìn)行代償。無肝期低血壓的心臟代償機(jī)制，如SVR增高和心率增快會加劇冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的心肌缺血。因此，VVB對于這些不能耐受無肝期的患者是有益的[12]。然而，目前缺乏該方面的相關(guān)報道。

2.3腎臟功能不全 大多數(shù)移植中心對于腎臟功能受損的患者采用VVB，目的是防止因無肝期血流阻斷造成的腎功能進(jìn)一步惡化，并在一定程度上減少移植術(shù)后腎臟支持治療。目前已經(jīng)明確的術(shù)后腎功能不全影響因素，包括術(shù)前存在腎功能不全、術(shù)中嚴(yán)重的血流動力學(xué)紊亂、應(yīng)用腎損害藥物(如免疫抑制劑、抗生素)以及術(shù)中大量輸注血液。因此，學(xué)者設(shè)想通過VVB減輕血流動力學(xué)紊亂，維持MAP，改善腎臟灌注壓從而在肝臟移植過程中對腎功能進(jìn)行保護(hù)，有研究報道肝臟移植術(shù)中無肝期內(nèi)尿量在一定范圍內(nèi)與腎臟灌注壓呈線性關(guān)系[13]。

最早匹茲堡研究小組報道，非靜脈轉(zhuǎn)流組肝臟移植術(shù)后3 d內(nèi)血肌酐平均增高30 mg/L而靜脈轉(zhuǎn)流組僅為15 mg/L，并且57例非靜脈轉(zhuǎn)流患者中有6例在移植術(shù)后1周內(nèi)需行血液透析治療，而靜脈轉(zhuǎn)流組無需進(jìn)行血液透析病例[14]。但之后的研究不能復(fù)制該結(jié)果。1996年Johnson等[15]報道，VVB組和非VVB組患者術(shù)后的血肌酐水平與需要透析患者的比例無明顯差異。Sakai等[16]通過前瞻性隨機(jī)對照研究將77例肝臟移植患者分為VVB組和非VVB組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非VVB組術(shù)中菊粉清除率顯著下降，尿液中β2微球蛋白及N-乙?；?β-D氨基葡糖苷酶水平顯著增高，說明VVB減輕無肝期造成的腎功能損害，然而這種作用在術(shù)后24 h就不復(fù)存在了，而兩組患者術(shù)后所需透析比例亦無明顯差異。Cabezuelo等[17]曾對經(jīng)典轉(zhuǎn)流式肝臟移植與背馱式肝臟移植病例進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)經(jīng)典式肝臟移植技術(shù)是術(shù)后腎功能不全的獨(dú)立危險因素。此外，應(yīng)用VVB、再灌注后綜合征、輸注新鮮冰凍血漿及冷沉淀也是術(shù)后腎功能不全的危險因素，而采用背馱式肝臟移植術(shù)式可以降低術(shù)后腎功能不全的發(fā)生率。Kim等[18]通過臨床比較分析認(rèn)為，術(shù)前腎功能正常的患者術(shù)中可不必采用VVB。目前尚缺乏關(guān)于術(shù)前存在腎臟功能不全患者單獨(dú)應(yīng)用VVB與否的研究報道，因此VVB對于腎功能不全患者肝臟移植的保護(hù)作用，仍需進(jìn)一步研究。

2.4暴發(fā)性肝衰竭 大約75%的暴發(fā)性肝衰竭患者伴有腦水腫。肝臟移植過程中諸多因素均可減少腦血流灌注，從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。暴發(fā)性肝衰竭患者由于缺乏足夠的側(cè)支循環(huán)，無肝期血流阻斷可導(dǎo)致顯著的血壓下降，使大腦血流灌注減少；為了維持血流動力學(xué)穩(wěn)定而大量輸液，可造成容量負(fù)荷過度，影響大腦血流流出，加重腦水腫；移植肝臟血流復(fù)流后產(chǎn)生的大量酸性代謝產(chǎn)物及CO2可以使腦血管擴(kuò)張，加重顱內(nèi)高壓[19]。因此，設(shè)想常規(guī)應(yīng)用VVB來維持無肝期血流動力學(xué)穩(wěn)定，減輕因腦水腫所引起的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。

然而，Prager等[20]對10例采用非轉(zhuǎn)流肝臟移植的暴發(fā)性肝衰竭病例進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)并未出現(xiàn)術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，并認(rèn)為通過血管活性藥物控制血壓及采取積極的腦保護(hù)措施(如硫噴妥鈉)等，可以不采用VVB。有研究報道VVB可產(chǎn)生系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加而加重腦水腫[19]。與背馱式肝臟移植比較，VVB在移植肝臟血流復(fù)流后可產(chǎn)生更高的血二氧化碳分壓及血?dú)潆x子濃度，更易加重腦水腫，而背馱式肝臟移植技術(shù)可以在肝臟移植術(shù)中很好地維持血流動力學(xué)穩(wěn)定及腎臟灌注壓[21]。

2.5嚴(yán)重的門靜脈高壓 存在嚴(yán)重的門靜脈高壓患者采用VVB可以降低門靜脈壓力，并可減輕因門靜脈阻斷造成的腸系膜血管床淤血。門靜脈阻斷后高門脈壓力可由心輸出量下降及內(nèi)臟血管收縮輕度代償，此外肝硬化患者存在的側(cè)支循環(huán)靜脈也可對高門脈壓力起到一定代償作用。因此，當(dāng)門靜脈壓力較高而缺乏有效的側(cè)支循環(huán)以及在肝后存在大量曲張靜脈，使肝臟切除過程中大量出血時，應(yīng)用VVB是一個較佳選擇[22]，但目前尚缺乏關(guān)于VVB與門靜脈壓力間的相關(guān)文獻(xiàn)研究報道。

2.6減少病肝切除過程中出血量 受體病肝切除過程中影響出血量的因素，包括門靜脈高壓、肝病所造成的凝血功能障礙以及腹部手術(shù)史等。最早有學(xué)者研究報道VVB可明顯減少血制品輸注，認(rèn)為VVB可以降低靜脈壓力，從而發(fā)揮一定的止血作用，但這篇報道采用的是非同期對照，在止血方法上存在不同[14]。Fan等[23]報道應(yīng)用VVB時輸注紅細(xì)胞較多，認(rèn)為這是由于增加纖維蛋白溶解、溶血以及血小板黏附到VVB管中所致。嚴(yán)律南等[24]報道，通過先轉(zhuǎn)流后游離肝臟的技術(shù)，術(shù)中輸血量顯著低于非VVB組。

3 VVB的并發(fā)癥

雖然隨著VVB技術(shù)的不斷改進(jìn)，其并發(fā)癥發(fā)生率逐漸降低，但仍有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的報道。美國曾對50家主要移植中心進(jìn)行調(diào)查后報道VVB并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)10%～30%，并且1例死于肺梗死[25]。VVB相關(guān)并發(fā)癥可分為循環(huán)通路并發(fā)癥及建立血管連接并發(fā)癥。與循環(huán)通路相關(guān)的并發(fā)癥主要有氣體栓塞、肺栓塞及低體溫。文獻(xiàn)報道轉(zhuǎn)流率低于1 L/min時則容易在轉(zhuǎn)流系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生血栓，通過全身肝素化及使用肝素包被的管路則可以顯著降低栓塞并發(fā)癥[14]。目前所有移植中心在VVB中加入熱交換裝置，低體溫并發(fā)癥顯著下降，并可在術(shù)中對體溫進(jìn)行控制。與血管進(jìn)行連接過程中出現(xiàn)的并發(fā)癥有淋巴漏、血腫、空氣栓塞、大血管損傷、神經(jīng)損傷、血管栓塞等[26]。局部切開建立連接通路的并發(fā)癥發(fā)生率約為10%，最常見的并發(fā)癥是淋巴漏，發(fā)生率為15.6%～18.6%，而臂叢神經(jīng)損傷的發(fā)生率約為2.5%[1]。采用經(jīng)皮穿刺技術(shù)并發(fā)癥很少，但這種技術(shù)仍有可能甚至威脅生命的并發(fā)癥。Budd等[27]回顧性分析312例使用大口徑套管(18～20 F)經(jīng)皮靜脈穿刺技術(shù)建立靜脈通路的患者，4例出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥：血胸3例(1.28%)和死亡1例(0.32%)。采用精細(xì)的操作及B超引導(dǎo)行靜脈穿刺可以更好地進(jìn)行血管定位并減少并發(fā)癥[28]。

再灌注后綜合征是指移植肝再灌注時由于系統(tǒng)血管擴(kuò)張及心肌抑制而產(chǎn)生一系列的血流動力學(xué)異常，該現(xiàn)象最早于1987年由Aggarwal等[29]報道，采用靜脈轉(zhuǎn)流技術(shù)的原位肝臟移植再灌注后綜合征發(fā)生率為30%。而Estrin等[13]報道，采用非轉(zhuǎn)流技術(shù)肝臟移植再灌注后綜合征發(fā)生率僅為3.7%，認(rèn)為這與在非VVB患者中增加液體輸入量有關(guān)。其他導(dǎo)致再灌注后綜合征發(fā)生率差異的原因包括：非靜脈轉(zhuǎn)流患者血流阻斷會導(dǎo)致血液中內(nèi)源性血管收縮因子水平增高；血液流經(jīng)體外轉(zhuǎn)流裝置激活炎性細(xì)胞因子及其他血管活性因子而導(dǎo)致系統(tǒng)性血管擴(kuò)張等[30]。

4 VVB臨床應(yīng)用效果評價

4.1VVB的常規(guī)應(yīng)用與選擇性應(yīng)用 1996年，Johnson等[15]對150例選擇性應(yīng)用VVB的肝臟移植病例資料進(jìn)行回顧性分析，VVB的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)為試驗(yàn)性阻斷下腔靜脈2 min出現(xiàn)血流動力學(xué)不穩(wěn)定。62例患者未采用VVB，74例采用VVB。兩組患者術(shù)后30 d、6個月及1年的病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Khan等[31]對兩個時間段共計547例患者(1986～1992年，215例；1994～1996年，332例)進(jìn)行比較分析，在前一個時間段常規(guī)應(yīng)用VVB而后一個時間段選擇性應(yīng)用VVB。采用VVB的標(biāo)準(zhǔn)為試驗(yàn)性阻斷下腔靜脈5 min出現(xiàn)血流動力學(xué)不穩(wěn)定MAP<60 mm Hg以及病肝切除過程中大量失血的患者。前一個時間段患者1年存活率為71.9%，而后一個時間段為89.7%，再移植率分別為9.7%和3.9%。由于這種比較是非同期比較，因此不能明確說明VVB的作用，而肝臟移植臨床效果改善可能與外科技術(shù)和麻醉技術(shù)改善相關(guān)。由于理論上選擇應(yīng)用VVB的適應(yīng)證較多，目前仍缺乏對于同一種適應(yīng)證選擇應(yīng)用VVB的大樣本隨機(jī)對照研究來證明這種技術(shù)的優(yōu)劣。

4.2VVB與背馱式肝臟移植技術(shù) 背馱式肝臟移植術(shù)式最早由Calne等[32]于1968年提出，之后經(jīng)過不斷改良，目前該技術(shù)已日趨成熟。部分移植中心開始采用背馱式肝臟移植技術(shù)，并且術(shù)中行暫時門腔靜脈分流來取代VVB技術(shù)[33]。但由于下腔靜脈仍要進(jìn)行不完全阻斷，這必定對血流動力學(xué)產(chǎn)生一定影響。值得提出的是，目前雖然背馱式肝臟移植在歐美等國家廣泛應(yīng)用，仍有部分移植中心常規(guī)應(yīng)用VVB。Sakai等[16]對426例原位肝臟移植病例進(jìn)行回顧性分析，其中經(jīng)典式肝臟移植聯(lián)合VVB 104例，背馱式肝臟移植聯(lián)合VVB 148例，單純行背馱式肝臟移植174例，結(jié)果顯示單純行背馱式肝臟移植術(shù)術(shù)中輸血量較少，并且術(shù)后腎衰竭發(fā)生率較低，患者及移植物存活率較高，而背馱式肝臟移植聯(lián)合VVB次之。但這篇文獻(xiàn)未能指出背馱式肝臟移植聯(lián)合VVB的適應(yīng)證選擇標(biāo)準(zhǔn)，因此可能存在病例選擇上的偏倚。

5 小 結(jié)

經(jīng)典非轉(zhuǎn)流術(shù)式肝移植與背馱式術(shù)式肝移植技術(shù)日臻成熟，而作為肝臟移植輔助技術(shù)的VVB則是一把“雙刃劍”，合理選擇VVB適應(yīng)證并且注意VVB的一些固有特點(diǎn)，必定能體現(xiàn)VVB的優(yōu)勢。加之VVB具有維持血流動力學(xué)穩(wěn)定、維持體溫、降低門靜脈壓力、進(jìn)行液體容量管理及可進(jìn)行血液透析等優(yōu)點(diǎn)，與肝移植過程合理配合能使手術(shù)過程更加平穩(wěn)，進(jìn)一步改善臨床療效。但目前VVB適應(yīng)證選擇尚不明確，仍缺乏VVB適應(yīng)證選擇以及關(guān)于不同術(shù)式間VVB應(yīng)用與否的大樣本隨機(jī)對照研究。

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