放射性腸炎治療的研究進展

吳慧華(綜述)，吳子剛※，王愛英(審校)

(1.北京大學深圳醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 深圳 518000; 2.北京大學附屬第三醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100083)

放射性腸炎(radiation enteritis，RE)是腹腔、盆腔或腹膜后惡性腫瘤經(jīng)過放射后引起的腸道并發(fā)癥，可以累及小腸、結(jié)腸和直腸。國內(nèi)外文獻報道的RE發(fā)生率差異較大，為5%～17%[1]。由于盆腔放療的病例較多，以女性較多見，男女比例約為1∶9，由于近年來放療技術(shù)的廣泛應用，放療已經(jīng)成為惡性腫瘤綜合治療的一個重要部分，放療劑量的增加及患者生存時間的延長，導致其發(fā)病率也有增加趨勢[2]。因此，RE的治療已成為近年來研究的熱點。

1 RE的病理改變及臨床表現(xiàn)

RE的主要病理改變?yōu)槟c黏膜和血管結(jié)締組織受到放射性損傷[3]。急性病變在照射期即可發(fā)生，上皮細胞變性脫落，毛細血管擴張，腸壁充血水腫。亞急性期病變在照射后2～12個月發(fā)生，黏膜下小動脈內(nèi)皮細胞腫脹，形成閉塞性脈管炎，黏膜下層纖維增生，平滑肌透明變性。急性和亞急性病變最終使受累腸道黏膜糜爛、潰瘍，腸壁增厚攣縮，腸腔狹窄，腸系膜縮短僵硬，腸壁穿孔或瘺管形成，成為慢性病變。急性期腸道毒性越重，后期腸道損傷的風險越高，但發(fā)生后期損傷的時間和急性病變無明確關(guān)系[4]。臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、里急后重、肛門墜痛、黏液血便等。輕者癥狀?？梢阅褪?，重者癥狀則持續(xù)很長時間，并伴慢性出血，最后可能發(fā)展為直腸狹窄或形成腸瘺。

2 RE的內(nèi)科治療進展

2.1營養(yǎng)支持 營養(yǎng)支持治療在RE中具有重要的作用，腸內(nèi)腸外營養(yǎng)支持的治療價值已得到廣泛認可。由于早期有較嚴重的腹瀉，甚至伴有消化道出血，需要腸道休息，因此禁食并給予腸外營養(yǎng)是合理的選擇。腸外營養(yǎng)治療患者的5年生存率為64%[5]。但是，長期禁食給予腸外營養(yǎng)可引起腸黏膜萎縮，腸壁通透性增高，故當患者腹脹及頻繁稀便等癥狀得到控制后應及時由腸外營養(yǎng)向腸內(nèi)營養(yǎng)過度，最終以腸內(nèi)營養(yǎng)形式供給患者能量。因為腸內(nèi)營養(yǎng)符合腸道生理功能，有利于受損的腸黏膜及上皮細胞的修復，保持腸道黏膜的屏障作用，維持正常腸道菌群，減少腸道感染的發(fā)生率[5]。

2.2谷氨酰胺 谷氨酰胺是胃腸道黏膜細胞的特殊營養(yǎng)物質(zhì)，在維持胃腸道黏膜正常結(jié)構(gòu)功能、提高腸道免疫力等方面發(fā)揮重要作用。體內(nèi)谷氨酰胺含量減少可導致腸黏膜萎縮、功能減退。實驗表明，服用谷氨酰胺的大鼠，其小腸絨毛的數(shù)量及厚度遠高于未服用者[6]。但Membrive Conejo等[7]最新研究發(fā)現(xiàn)，在放療期間預防性使用谷氨酰胺并不能有效降低RE腹瀉癥狀的發(fā)生率。

2.3生長激素 生長激素通過影響細胞分裂周期及增加細胞數(shù)量，以此來促進細胞的增殖，從而促進腸絨毛的生長和修復。由于生長激素有促進腫瘤細胞再生的作用，在治療上需慎重選擇，只有當RE對患者生存威脅超過腫瘤復發(fā)影響時，才給予生長激素治療。Alexandrides等[8]通過動物實驗研究顯示，生長激素具有促進腸道黏膜恢復，降低細菌移位率的作用，但目前尚無應用于臨床的相關(guān)文獻報道。

2.4生長抑素 早期給予生長抑素的患者，如給予奧曲肽等可減少消化液的分泌及丟失，減輕消化液對創(chuàng)面的侵蝕作用，控制腹瀉及消化道出血，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，減輕腸道負擔，可以為患者完成連續(xù)放療提供較好保障[9]。Olga?等[10]在大鼠實驗中證實，使用奧曲肽組放射性照射大鼠與沒有使用奧曲肽組的放射性照射大鼠相比其腸道損傷指標水平顯著降低，進一步證明奧曲肽有減輕腸道損傷、抗炎等作用。

2.5黏膜保護劑 報道較多的是硫糖鋁，國內(nèi)外均有相關(guān)研究。Meta分析表明放療期間用硫糖鋁不能減少疾病的發(fā)生率，甚至可能加重腹瀉和出血，故在放射治療期間不推薦使用硫糖鋁[11]。八面蒙脫石散制劑能夠覆蓋消化道黏膜，與黏膜蛋白結(jié)合，增強黏膜屏障功能，防止胃蛋白酶、膽鹽、各種病毒、細菌及其毒素對消化道黏膜的侵害，維護黏膜生理功能，促進腸上皮組織恢復。以思密達保留灌腸治療放射性直腸炎為例，其有利于受損黏膜的修復，對局部有止血作用，且直腸內(nèi)用藥作用快，效果更可靠。

2.6復方角菜酸酯栓 復方角菜酸酯栓主要成分為角菜酸酯栓，是一種海藻提取物，能在黏膜表面形成一層膠性的膜狀結(jié)構(gòu)，將腸道內(nèi)容物與腸黏膜隔開，為受損的腸黏膜提供保護；它還能促進局部水腫的吸收，減輕炎性浸潤，對RE患者的腹瀉、黏液血便等癥狀有一定治療作用。內(nèi)鏡檢查評價也有改善[12]。

2.7水楊酸類藥物 水楊酸類藥物是二十烷類在黏膜合成過程中的阻止因子，二十烷類則被認為是炎癥的發(fā)生機制之一。Keskek等[13]在動物實驗中證實了前列腺素過氧化物合成酶2通路參與了RE的發(fā)生，通過抑制前列腺素過氧化物合成酶2的活性而抑制前列腺素E的合成，從而減少消化液的分泌，使用該種類藥物可以明顯減輕腸道損傷，顯著減輕腹痛、腹脹及腹瀉等癥狀。Kili?等[14]使用柳氮磺吡啶治療RE患者，結(jié)果顯示其能顯著減輕患者胃腸道癥狀。

2.8益生菌制劑 RE患者因長期存在腹痛、腹瀉、便秘、黏液膿血便等臨床表現(xiàn)，絕大多數(shù)患者存在菌群失調(diào)，因此調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)的治療至關(guān)重要。Seal等[15]在動物實驗中證實，預防性使用益生菌制劑，在調(diào)節(jié)腸道菌群同時，也對預防RE具有較好療效。Visich等[16]隨機臨床試驗顯示益生菌制劑可以有效降低腫瘤患者放療期間的腹瀉及腸炎的發(fā)生率。

2.9高壓氧治療 高壓氧對軟組織放射性損傷具有較好的療效，它可以刺激放射損傷區(qū)域的血管生成，增加損傷腸道的供氧，從而起到保護正常組織及促進損傷組織恢復作用[17]。有報道表明，對于常規(guī)內(nèi)科治療無效的頑固性放射性直腸炎，伴有腹痛、腹瀉或直腸出血，高壓氧有良好的效果，可以明顯改善癥狀[18-19]。Girnius等[19]用高壓氧治療9例因放療導致的頑固性出血性直腸炎患者，接受高壓氧治療前均嘗試過其他治療方法，結(jié)果7例治愈，2例好轉(zhuǎn)。Fink等[20]將RE患者在2.4個絕對大氣壓的高壓氧倉內(nèi)，接受90 min 100%純氧氣吸入治療，治療20次后，14例患者中10例治愈或好轉(zhuǎn)，有效率為71%。

3 RE的內(nèi)鏡及手術(shù)治療

3.1內(nèi)鏡治療 內(nèi)鏡多用于治療以出血為主要癥狀的放射性直腸炎。內(nèi)鏡下可直接向出血處噴灑藥物，常用藥物有4%甲醛、云南白藥。近年來通過內(nèi)鏡下氬激光電灼止血也常用于出血性RE。氬氣是一種性能穩(wěn)定、無毒無味、對人體無害的惰性氣體。在高頻高壓的作用下被電離，產(chǎn)生均勻而密集的氬離子弧。這種氬離子弧具有極好的導電性，可連續(xù)傳遞電流到達組織，產(chǎn)生凝固效應從而達到組織止血的作用。與常規(guī)電刀相比，氬氣刀可以均勻、非接觸性、大面積的止血和凝固。由于氬氣刀的組織損傷深度限制在3 mm內(nèi)，更不易導致腸壁穿孔。Wolfsen等[21]單中心研究發(fā)現(xiàn)，氬氣刀治療消化道出血的成功率比普通電刀高。而Ben-Soussan等[22]研究發(fā)現(xiàn)，使用氬氣刀治療RE有可能并發(fā)腸穿孔而需要手術(shù)。

3.2手術(shù)治療 大約1/3的慢性RE患者在病程中需要手術(shù)治療，手術(shù)主要用于解除RE的并發(fā)癥，如嚴重潰瘍、穿孔、出血、狹窄、梗阻及腸瘺[23]。常用的手術(shù)方式包括腸切除及Ⅰ期腸腸吻合、短路吻合術(shù)和結(jié)腸造口術(shù)等。Meissner[24]回顧40余篇相關(guān)文獻后發(fā)現(xiàn)，若條件允許，切除病變腸管是最理想的手術(shù)方案，但缺點是吻合口瘺發(fā)生率為17%，相關(guān)病死率達14%。吻合口部位的選擇和切除腸段的長度是手術(shù)成功的關(guān)鍵。但由于放射性損害使腸管變脆弱，組織愈合和抗感染能力差，放射損傷區(qū)可發(fā)生嚴重腹腔粘連，若術(shù)式不當會出現(xiàn)吻合口漏和短腸綜合征等并發(fā)癥[25]，且術(shù)后病死率較高，可達9.2%[26]。Regimbeau等[26]對109例接受手術(shù)治療的慢性RE患者進行了平均40個月的隨訪研究，發(fā)生手術(shù)病死率為5%(6/109)，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為30%(33/109),腸切除術(shù)較保守手術(shù)病死率高，分別為5%(6/109)和0%，但結(jié)果無統(tǒng)計學意義。對于術(shù)后沒有腫瘤復發(fā)的患者，1年和5年的總體生存率分別達85%(93/109)和69%(75/109)，其中保守手術(shù)組和腸切除組患者術(shù)后5年生存率分別是51%(56/109)和71%(77/109)。目前認為若患者能夠耐受，應盡量爭取切除病變腸管，行Ⅰ期吻合，此術(shù)式遠期生存狀態(tài)明顯比短路手術(shù)好[24]。Amiot等[27]對107例慢性RE的患者進行長時間隨訪，發(fā)現(xiàn)這些患者廣泛病變腸管切除后，近2/3(73/109)的患者能夠脫離腸外營養(yǎng)支持。

4 干細胞移植

胃腸道黏膜上皮細胞終生不斷自我更新以維持其細胞增殖、衰老、凋亡的動態(tài)平衡，而這種動態(tài)平衡需要干細胞來調(diào)節(jié)，由此可見腸道干細胞在維持腸道結(jié)構(gòu)與功能的完整以及損傷后的修復中扮演重要的角色。近年有研究嘗試用小鼠邊緣群細胞修復放射性損傷的腸道，發(fā)現(xiàn)不僅能夠修復放射性損傷的腸黏膜，而且能夠分化為皮膚細胞，修復損傷的皮膚，亦證實了邊緣群細胞的可塑性[28]。腸道干細胞移植亦可能使部分RE患者避免外科手術(shù)。

5 展 望

由于人口老齡化的發(fā)展趨勢，腫瘤患者的人數(shù)也越來越多，同時放療技術(shù)的普遍推廣應用，RE發(fā)生率有增高的趨勢，但目前對于RE患者尚無顯著有效的治療方案，如能探索制訂出有效可靠的標準化治療方案具有重大意義。對于如何降低發(fā)病率，如何減輕發(fā)生時癥狀，如何降低嚴重并發(fā)癥發(fā)生率等更是缺少有效的研究，這些問題都有待于今后做進一步深入探索。

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