胰腺癌腫瘤標(biāo)志物的研究進(jìn)展

梁天成,付文廣(綜述)，雷正明(審校)

(1.瀘州市中醫(yī)醫(yī)院外一科,四川 瀘州 646000； 2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽胰外科，四川 瀘州 646000)

胰腺癌是指發(fā)生于胰腺組織的惡性腫瘤，其中85%～90%是發(fā)生于胰腺導(dǎo)管的胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌[1]，是常見的消化道腫瘤之一，也是一種惡性程度較高的腫瘤。由于胰腺的解剖學(xué)位置以及胰腺癌本身的病理特點(diǎn)，胰腺癌早期臨床表現(xiàn)較為隱匿，患者就診時(shí)多為中、晚期，給治療帶來很大的困難，預(yù)后較差[2]。因此，如何早期確診胰腺癌成了臨床上一大難題。目前，胰腺癌的診斷同其他腫瘤一樣，除了根據(jù)病史、體征外，需結(jié)合相應(yīng)的輔助檢查手段，包括影像學(xué)診斷、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、細(xì)胞學(xué)及病理學(xué)檢查三大類[3]。由于影像學(xué)技術(shù)屬于定位診斷，細(xì)胞學(xué)及病理學(xué)檢查的診斷準(zhǔn)確率受操作者技術(shù)等因素影響，兩者都有較大的局限性，因此腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在胰腺癌的診斷及手術(shù)后監(jiān)測(cè)尤為重要。近年來，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在胰腺癌的診斷及手術(shù)后監(jiān)測(cè)一直是臨床研究的熱點(diǎn)[4]。目前用于胰腺癌臨床檢測(cè)的腫瘤標(biāo)志物主要有糖類抗原(carbohydrate antigen,CA19-9)、癌胚抗原、金屬蛋白酶組織抑制劑1(tiwwue inhibitor of metalloproteinase 1,TIMP-1)、細(xì)胞黏附因子1(cell adhension molecule-1,CAM-1)、骨保護(hù)素等[5]。

1 CA19-9

CA19-9是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，為細(xì)胞膜上的糖脂質(zhì)，相對(duì)分子質(zhì)量>1×106。因由鼠單克隆抗體116NS19-9識(shí)別而命名。在血清中它以唾液黏蛋白形式存在，分布于正常胎兒胰腺、膽囊、肝、腸和正常成年人胰腺、膽管上皮等處。因此，在新生兒及成人血中可測(cè)到一定濃度的CA19-9。

在一些病理狀態(tài)下，CA19-9增高。由于黏蛋白主要從肝臟清除，肝臟及膽管疾病通常導(dǎo)致假陽性，特別是出現(xiàn)黃膽時(shí)。肝硬化患者中20%～25%會(huì)超過參考上限[6]。慢性肝炎患者中這個(gè)數(shù)字僅為10%；肝外阻塞性黃疸中為54%，其中34%增加的水平超過參考上限的2倍，11.5%超過上限的10倍。在急性膽囊炎中，假陽性高達(dá)71%。故肝膽疾病中CA19-9可能非常高。在膽管結(jié)石伴膽管炎的病例中，CA19-9的水平可超過上限的1000倍。除了膽管的良性疾病，膽囊炎是引起CA19-9升高的另一個(gè)因素。在急性及慢性胰腺炎患者中觀察到CA19-9升高超過參考值上限，推測(cè)可能與膽管有關(guān)。有報(bào)道在急性胰腺炎中88%會(huì)超過上限，慢性胰腺炎為5%。而另一報(bào)道則表明40%的急性胰腺炎會(huì)超過上限[7]。最近，Stieber等[8]報(bào)道在良性的胃腸道疾病(包括肝硬化、克隆病、胃炎和膽囊炎)中，CA19-9升高超過正常值上限的10倍。在消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生時(shí)，血中CA19-9水平升高，在胰腺癌、肝膽系癌、胃癌、結(jié)直腸癌患者血中CA19-9可達(dá)正常均值的683、535、279、115倍。而陽性率以胰腺癌為最高，故CA19-9是迄今報(bào)道的對(duì)胰腺癌敏感性最高的標(biāo)志物。Brand等[9]在對(duì)333例胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌患者與胰腺良性病變患者、健康人和肺癌、直腸癌、乳腺癌患者的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌患者組的血清CA19-9高于各比較組，敏感性及特異性均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明CA19-9可作為胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌診斷較為理想的指標(biāo)。

2 癌胚抗原

癌胚抗原是屬于免疫球蛋白家族3的高分子質(zhì)量糖蛋白類，屬于癌胚胎性抗原，只在胚胎期產(chǎn)生，其主要來源于胎兒的胃、腸道和血液。出生后，癌胚抗原的產(chǎn)生被抑制，在正常成人的腸道、胰腺和肝組織中也有少量存在。因此，在正常成人的血液中癌胚抗原很難被測(cè)出。

此抗原表達(dá)于多種器官，包括胃、大腸、肺和胰腺。當(dāng)這些器官發(fā)生炎性變或者壞死時(shí)釋放較多的癌胚抗原使血中該物質(zhì)水平超過參考值的上限。在胰腺炎、十二指腸憩室炎、胃潰瘍患者血中癌胚抗原的水平可達(dá)參考值上限的4～5倍[10]。癌胚抗原的升高也常見于影響其代謝和消除器官的疾病(如肝和腎)，患者腎衰竭時(shí)其血中癌胚抗原水平相對(duì)升高，并與肌酐的水平相關(guān)[11]。另外，在炎癥性腸病，由細(xì)菌、真菌和結(jié)核菌感染引起的肺炎、慢性阻塞性肺病、特發(fā)性肺纖維化，爆發(fā)性肝炎、梗阻性黃疸、良性膽管腫瘤等肝膽疾病以及甲狀腺功能減退患者的血中可檢測(cè)出較高水平的癌胚抗原[12]。在多種腫瘤，如大腸癌、胃癌、肺癌及卵巢癌等發(fā)生時(shí)，血癌胚抗原均不同程度地增高。目前，癌胚抗原與結(jié)腸癌的關(guān)系研究較多，癌胚抗原的測(cè)定主要用于指導(dǎo)結(jié)腸癌患者的治療及隨訪[13]。

最近,Brand等[9]研究發(fā)現(xiàn)，胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌患者組的血清癌胚抗原顯著高于胰腺良性病變患者及健康人。因此，癌胚抗原可作為胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌診斷的重要指標(biāo)。

3 TIMP-1

細(xì)胞外基質(zhì)在維持正常組織與功能以及細(xì)胞生長(zhǎng)、分化過程中起著非常重要的作用,它處于不斷新陳代謝、降解重構(gòu)的動(dòng)態(tài)平衡中。基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)是一類降解細(xì)胞外基質(zhì)的一類多肽家族，MMP高表達(dá)能促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖。TIMP是降解細(xì)胞外基質(zhì)的重要酶類,幾乎能降解細(xì)胞外基質(zhì)的所有成分。TIMP-1是表達(dá)于組織中常見的一種糖蛋白，TIMP家族抑制MMP家族的功能，調(diào)節(jié)后者發(fā)揮正常的功能，兩者共同維護(hù)細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)態(tài)。而TIMP是MMP的天然抑制物,是一組能抑制MMP活性的多功能因子。MMP和TIMP之間的平衡關(guān)系在調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)定中有重要作用。

Brew等[14]研究發(fā)現(xiàn)，TIMP在組織細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移、血管新生、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抗細(xì)胞凋亡及染色體重構(gòu)等過程中起重要作用。因而，在機(jī)體疾病過程中，尤其腫瘤發(fā)生時(shí)，血中TIMP-1將會(huì)發(fā)生變化。Kemik等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌患者血中MMP-1、TIMP-1水平增高，尤其是進(jìn)展期增高更明顯。Dechaphunkul等[16]研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性、進(jìn)展期乳腺癌患者血中的TIMP-1水平增高，推測(cè)TIMP-1在乳腺癌的細(xì)胞遷徙及血管新生中可能起了較大的作用，并將TIMP-1作為判斷乳腺癌預(yù)后的重要指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)[9]，胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌患者組的血清TIMP-1顯著高于胰腺良性病變患者及健康人，表明TIMP-1可作為胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌診斷的指標(biāo)之一。

4 CAM-1

CAM-1是一類調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互結(jié)合、起黏附作用的膜表面糖蛋白。根據(jù)其編碼基因結(jié)構(gòu)同源性及產(chǎn)物的功能特點(diǎn)，可分為整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族、鈣黏蛋白家族及一些尚未歸類的黏附分子。CAM-1是免疫球蛋白超家族的成員之一,是存在于多種細(xì)胞表面的誘導(dǎo)性細(xì)胞黏附糖蛋白。致炎因子、細(xì)胞應(yīng)激、感染等主要通過激活CAM-1基因的轉(zhuǎn)錄,增加CAM-1的表達(dá)。核因子κB在激活CAM-1啟動(dòng)子中起主要作用,其通過特異性的蛋白的相互作用,同其轉(zhuǎn)錄因子和共激活因子一起參與CAM-1的表達(dá)的調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)CAM-1表達(dá)的主要細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路包括蛋白激酶C、絲裂原激活蛋白激酶、酪氨酸激酶/轉(zhuǎn)移因子通路等。Tian等[17]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血中CAM-1增高，胃癌患者手術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)血中CAM-1也增高，因此CAM-1可用于胃癌的診斷及預(yù)后的判斷等。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌患者組的血清CAM-1顯著高于胰腺良性病變患者及健康人，因此，CAM-1也可作為胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌診斷的指標(biāo)[9]。

5 骨保護(hù)素

骨保護(hù)素又稱破骨細(xì)胞抑制因子，是一種生長(zhǎng)因子受體，屬于腫瘤壞死因子受體家族。骨保護(hù)素是破骨細(xì)胞分化因子的誘導(dǎo)受體，通過與破骨細(xì)胞分化因子的結(jié)合減少破骨細(xì)胞的產(chǎn)生。骨保護(hù)素在體內(nèi)參與骨組織的生成及破骨等作用，使得骨組織保持了正常動(dòng)態(tài)平衡。如果該平衡被打破將出現(xiàn)病理狀態(tài)，如骨關(guān)節(jié)的硬化、退行性變、骨質(zhì)疏松等。近年來，越來越多的研究表明骨保護(hù)素與機(jī)體諸多疾病有關(guān)[18]。Augoulea等[19]在研究中發(fā)現(xiàn)，骨保護(hù)素可作為冠狀動(dòng)脈硬化和心血管疾病的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。也有研究表明，骨保護(hù)素除了參與骨組織的腫瘤發(fā)生、發(fā)展外，也參與機(jī)體其他腫瘤骨轉(zhuǎn)移、腫瘤細(xì)胞的凋亡等過程[20]。Ney等[21]研究表明，乳腺癌的發(fā)生可能與骨保護(hù)素的基因多態(tài)性有關(guān)。

Reid等[22]研究表明，乳腺癌細(xì)胞可通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生骨保護(hù)素，使患者血中骨保護(hù)素增高。最近，Brand等[9]在對(duì)胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌患者與胰腺良性病變患者及健康人的對(duì)比研究中還發(fā)現(xiàn)，胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌患者組的血清骨保護(hù)素顯著高于胰腺良性病變患者及健康人，表明骨保護(hù)素也可作為胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌診斷的指標(biāo)之一。

6 小 結(jié)

近年來，通過不懈的努力，學(xué)者們已經(jīng)在眾多的腫瘤標(biāo)志物中找到了對(duì)于胰腺癌敏感性、特異性較高的標(biāo)志物，如CA19-9、癌胚抗原、TIMP-1、CAM-1、骨保護(hù)素等，其中CA19-9尤為理想。但由于其他疾病狀態(tài)下的干擾、檢測(cè)手段等因素的影響，CA19-9仍不能作為唯一的指標(biāo)。目前，這些腫瘤標(biāo)志物主要用于胰腺癌的篩查、對(duì)胰腺癌患者的治療進(jìn)行監(jiān)測(cè)和胰腺癌復(fù)發(fā)的早期診斷。因此，找到更為確切的亞型或者理想的組合檢測(cè)方式，甚至發(fā)現(xiàn)新的腫瘤標(biāo)志物是學(xué)者們今后努力的方向。

[1] Ottenhof NA,de Wilde RF,Maitra A,etal.Molecular characteristics of pancreatic ductal adenocarcinoma[J].Patholog Res Int,2011,2011:620601

[2] Long H,Li Q,Wang Y,etal.Effective combination gene therapy using CEACAM6-shRNA and the fusion suicide gene yCDglyTK for pancreatic carcinoma in vitro[J].Exp Ther Med，2013，5(1):155-161.

[3] Maitra A,Hruban RH.Pancreatic cancer[J].Annu Rev Pathol,2008,3:157-188.

[4] Bhat K,Wang F,Ma Q,etal.Advances in biomarker research for pancreatic cancer[J].Curr Pharm Des,2012,18(17):2439-2451.

[5] Goggins M.Markers of Pancreatic cancer:Working towards early detection[J].Clin Cancer Res,2011,17(4):635-637.

[6] Duraker N,Hot S,Polat Y,etal.CEA,CA19-9,and CA125 in the differential diagnosis of benign and malignant pancreatic diseases with or without jaundice[J].J Surg Oncol,2007,95(2):142-147.

[7] Yue T,Partyka K,Maupin KA,etal.Identification of blood-protein carriers of the CA 19-9 antigen and characterization of prevalence in pancreatic diseases[J].Proteomics,2011,11(18):3665-3674.

[8] Stieber P,Molina R,Gion M,etal.Alternative antibody for the detection of CA19-9 antigen:a European multicenter study for the evaluation of the analytical and clinical performance of the Access GI Monitor assay on the UniCel Dxl 800 Immunoassay System[J].Clin Chem Lab Med,2008,46(5):600-611.

[9] Brand RE,Nolen BM,Zeh HJ,etal.Serum biomarker panels for the detection of pancreatic cancer[J].Clin Cancer Res,2011,17(4):805-816.

[10] Leung TK,Lee CM,Wang FC,etal.Difficulty with diagnosis of malignant pancreatic neoplasms coexisting with chronic pancreatitis[J].World Gastroenterol,2005,11(32):5075-5078.

[11] Ozsahin SL,Cases A,Brentana L,etal.Tumour markers in patients with chronic renal failure[J].Int J Biol Markers,1990,5(2):85-88.

[12] Malati T.Tumour markers:An overview[J].Indian J Clin Biochem,2007,22(2):17-31.

[13] Verberne CJ,Nijboer CH,de Bock GH,etal.Evaluation of the use of decision-support software in carcino-embryonic antigen(CEA)-based follow-up of patients with colorectal cancer[J].BMC Med Inform Decis Mak,2012,12:14.

[14] Brew K,Nagase H.The tissue inhibitors of metalloproteinases(TIMPs):An ancient family with structural and functional diversity[J].Biochim Biophys Acta,2010,1803(1):55-71.

[15] Kemik O,Kemik AS,Sümer A,etal.Levels of matrix metalloproteinase-1 and tissue inhibitors of metalloproteinase-1 in gastric cancer[J].World J Gastroenterol,2011,17(16):2109-2112.

[16] Dechaphunkul A,Phukaoloun M,Kanjanapradit K,etal.Prognostic significance of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in breast cancer[J].Int J Breast Cancer,2012,2012:290854.

[17] Tian MM,Sun Y,Li ZW,etal.Polymorphisms of ICAM-1 are associated with gastric cancer risk and prognosis[J].World J Gastroenterol,2012,18(4):368-374.

[18] Morena M,Jaussent I,Halkovich A,etal.Bone biomarkers help grading severity of coronary calcifications in non dialysis chronic kidney disease patients[J].PLoS One,2012,7(5):36175.

[19] Augoulea A,Vrachnis N,Lambrinoudaki I,etal.Osteoprotegerin as a marker of atherosclerosis in diabetic patients[J].Int J Endocrinol,2013,2013:182060.

[20] Roshandel D,Holliday KL,Pye SR,etal.Influence of Polymorphisms in the RANKL/RANK/OPG Signaling Pathway on Volumetric Bone Mineral Density and Bone Geometry at the Forearm in Men[J].Calcif Tissue Int,2011,89(6):446-455.

[21] Ney JT，Juhasz-Boess I，Gruenhage F，etal.Genetic polymorphism of the OPG gene associated with breast cancer[J].BMC Cancer，2013,13:40.

[22] Reid PE,Brown NJ,Holen I.Breast cancer cells stimulate osteoprotegerin(OPG) production by endothelial cells through direct cell contact[J].Mol Cancer,2009,8:49.