巨噬細(xì)胞抑制因子1在消化道腫瘤中的研究進(jìn)展

李 倩(綜述)，侯亞平(審校)

(湖南省馬王堆醫(yī)院中醫(yī)科，長(zhǎng)沙 410016)

巨噬細(xì)胞抑制因子1(macrophage inhibitory gytokine 1,MIC-1)是人轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族中的一個(gè)重要成員，在胃癌、腸癌、胰腺癌、前列腺癌等多種上皮來(lái)源的腫瘤中存在高表達(dá)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，MIC-1與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，并有可能作為一種新的腫瘤標(biāo)志物在腫瘤的診斷、治療、預(yù)后評(píng)估中起作用。現(xiàn)就MIC-1在消化道腫瘤中的表達(dá)及其研究進(jìn)展予以綜述。

1 MIC-1概述

MIC-1也被稱為生長(zhǎng)分化因子15，因其能夠顯著抑制活化巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子α而得名。MIC-1基因由308個(gè)氨基酸多肽組成，是相對(duì)分子質(zhì)量為25×103的蛋白，被堿性氨基酸蛋白酶切割成為兩個(gè)112氨基酸成熟區(qū)[1]。在正常生理?xiàng)l件下MIC-1主要以前體形式存在于細(xì)胞內(nèi)，高表達(dá)于胎盤(pán)組織，在胃、結(jié)腸、前列腺、肝、胰腺、肺等組織中呈低表達(dá)甚至不表達(dá)。但在病理?xiàng)l件下(如腫瘤、急性損傷或炎癥時(shí))呈明顯高表達(dá)[2]，MIC-1被水解后釋放到血液中作為一種細(xì)胞因子作用于細(xì)胞表面受體發(fā)揮作用[3]。

2 MIC-1在消化道腫瘤中的表達(dá)

2.1MIC-1在食管癌中的表達(dá) 付超等[4]研究顯示，食管癌患者血清MIC-1水平顯著高于正常對(duì)照組及食管良性疾病對(duì)照組，同時(shí)根據(jù)受試者工作特征曲線比較了它與癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、CA199的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)當(dāng)設(shè)定臨界值為550 ng/L時(shí)，診斷食管癌靈敏度和特異度達(dá)到最佳，分別為82.3%和76.7%，因此認(rèn)為MIC-1在食管癌早期診斷中具有重要的研究前景。賀飛[5]研究了MIC-1及尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator，uPA)在食管鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在食管黏膜組織、癌旁不典型增生組織和鱗狀細(xì)胞癌組織中MIC-1及uPA的陽(yáng)性表達(dá)及mRNA相對(duì)含量均依次升高，且隨著組織的分化程度降低，兩者蛋白及mRNA表達(dá)逐漸增高，TNM分期在Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者其表達(dá)率均高于分期在Ⅰ～Ⅱ級(jí)者。同時(shí)伴隨有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者其MIC-1和uPA表達(dá)亦顯著高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，提示MIC-1的表達(dá)與食管癌的發(fā)生及惡性程度均存在一定的關(guān)聯(lián)。

2.2MIC-1在胃癌中的表達(dá) 欒天燕等[6]通過(guò)對(duì)患者正常胃黏膜、胃炎及胃癌組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，MIC-1及uPA蛋白在胃癌組織中的表達(dá)分別為68.4%和67.1%，顯著高于正常胃黏膜和胃炎組織，認(rèn)為MIC-1可能通過(guò)上調(diào)uPA系統(tǒng)增強(qiáng)胃癌腫瘤細(xì)胞的侵襲性。同時(shí)通過(guò)對(duì)46例胃癌患者3年隨訪發(fā)現(xiàn)，MIC-1陽(yáng)性表達(dá)組生存率顯著低于陰性組。管華琴等[7]應(yīng)用半定量反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)法分別研究了MIC-1 mRNA在胃癌癌組織、癌旁5 cm內(nèi)組織、癌旁10 cm外組織及胃癌前病變黏膜組織中的表達(dá)，結(jié)果顯示MIC-1 mRNA在胃癌組織中的表達(dá)陽(yáng)性率和相對(duì)表達(dá)量均顯著高于癌旁組織及癌前病變組織。

MIC-1在胃癌患者血清中亦呈高表達(dá)，王小兵等[8]通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)了179例不同臨床分期的胃癌患者，結(jié)果顯示胃癌患者血清MIC-1水平顯著高于正常對(duì)照和良性疾病組，并在早期胃癌(Ⅰ期和Ⅱ期)中，其診斷敏感性優(yōu)于CEA和CA199。李揚(yáng)帆等[9]研究了70例胃癌標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞浸潤(rùn)程度較深，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期胃癌組MIC-1蛋白陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于未浸潤(rùn)至漿膜、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌組。還比較了胃癌復(fù)發(fā)者和未復(fù)發(fā)者M(jìn)IC-1表達(dá)的差異，顯示在復(fù)發(fā)組陽(yáng)性表達(dá)率為87.2%，顯著高于非復(fù)發(fā)組的48.4%，但MIC-1的表達(dá)與性別、年齡、腫瘤大小無(wú)關(guān)。

2.3MIC-1在胰腺癌中的表達(dá) 胰腺癌起病隱匿，早期難以發(fā)現(xiàn)，同時(shí)因組織標(biāo)本難以獲得，臨床研究多從血清標(biāo)本入手。王小兵等[10]通過(guò)對(duì)552例不同臨床分期的胰腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者組血清MIC-1水平顯著高于胰腺良性腫瘤組、慢性胰腺炎組及正常健康對(duì)照組。該研究還發(fā)現(xiàn)早期胰腺癌患者血清MIC-1水平在手術(shù)后顯著下降，腫瘤進(jìn)展時(shí)又顯著升高。在研究中24例復(fù)發(fā)者或治療后進(jìn)展的患者M(jìn)IC-1水平都再次出現(xiàn)了升高，有的甚至高于治療前，而同比CEA和CA199無(wú)明顯變化。在早期診斷方面，MIC-1對(duì)Ⅰ期和Ⅱ期胰腺癌的診斷靈敏度達(dá)77.9%，遠(yuǎn)優(yōu)于CEA和CA199。邵長(zhǎng)君等[11]研究了171例胰腺癌患者血清MIC-1的表達(dá)，顯示MIC-1對(duì)胰腺癌的靈敏度和特異度分別為83.6%和88.9%，優(yōu)于CA1991和CA242。MIC-1在胰腺癌中的高表達(dá)，揭示了它在早期診斷方面的重要價(jià)值。

2.4MIC-1在腸癌中的表達(dá) 多項(xiàng)研究表明，MIC-1在腸癌組織及血清中呈高表達(dá)。Welsh等[12]用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)出結(jié)腸癌組織中有MIC-1表達(dá)，而正常結(jié)腸組織不表達(dá)。酶聯(lián)免疫吸附法顯示，結(jié)直腸腺瘤患者血清MIC-1水平也較正常組顯著升高，但低于結(jié)直腸癌水平，故認(rèn)為MIC-1水平的升高伴隨著整個(gè)腫瘤進(jìn)展過(guò)程。Brown等[13]報(bào)道腸癌患者不僅能特異性地表達(dá)MIC-1，而且與腸癌的臨床分期、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等特征密切相關(guān)，可作為評(píng)價(jià)腸癌浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)。鄭佳等[14]研究顯示，隨著直腸癌患者Dukes分期的增加，血清MIC-1的表達(dá)亦逐漸升高，在早期(A、B期)升高無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但C、D期MIC-1水平分別為(993±470) ng/L、(1644±940) ng/L，較A、B期的(560±210) ng/L、(660±354) ng/L顯著升高。王志宇等[15]研究顯示，73例直腸癌患者M(jìn)IC-1呈陽(yáng)性表達(dá)，并與直腸癌腫瘤臨床分期、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈顯著相關(guān)性，即分期越晚、腫瘤浸潤(rùn)越深，MIC-1的陽(yáng)性表達(dá)率越高。相關(guān)性分析還表明，MIC-1的表達(dá)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、p53的表達(dá)呈正相關(guān)，分析認(rèn)為MIC-1可能通過(guò)p53途徑上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，加速腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，同時(shí)促使腫瘤細(xì)胞分泌更多的血管生成因子，加速血管的生成，從而導(dǎo)致疾病惡性進(jìn)展。

3 MIC-1在消化道腫瘤中的作用機(jī)制

在上述研究中MIC-1的表達(dá)與食管、胃、腸、胰腺腫瘤的發(fā)展、分期、預(yù)后具有顯著相關(guān)性，表明MIC-1在促進(jìn)腫瘤進(jìn)展中起到積極作用，其作用機(jī)制可能通過(guò)多種途徑實(shí)現(xiàn)。Graichen等[16]認(rèn)為，MIC-1是通過(guò)抑制細(xì)胞周期蛋白(cyclinD1)抑癌基因的表達(dá)而促進(jìn)胃腸道固體瘤的發(fā)生。Huh等[17]認(rèn)為可能是通過(guò)V600EB-Raf信號(hào)通路促進(jìn)MIC-1的表達(dá)，促使腫瘤細(xì)胞增殖。Kim等[18]認(rèn)為MIC-1還可通過(guò)促進(jìn)調(diào)蛋白2受體的超激活，以及表皮生長(zhǎng)因子受體、調(diào)蛋白2等酪氨酸磷酸化從而激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2和蛋白激酶，增強(qiáng)腫瘤侵襲性和轉(zhuǎn)移能力。還有研究表明[19]，MIC-1促進(jìn)腫瘤惡化進(jìn)展的機(jī)制可能為MIC-1抑制了聯(lián)蛋白δ1基因的表達(dá),通過(guò)增強(qiáng)蛋白水解酶活性，增加間質(zhì)膠原的降解，從而降低癌細(xì)胞的黏附力，促進(jìn)癌細(xì)胞的分離、遷徙和轉(zhuǎn)移。

同時(shí)又有部分研究認(rèn)為MIC-1具有抑制腫瘤的作用，杜中紅等[20]報(bào)道其機(jī)制主要是抗腫瘤形成和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)現(xiàn)，MIC-1可誘導(dǎo)p53磷酸化并且加強(qiáng)p21抑制細(xì)胞生長(zhǎng)作用，通過(guò)膜1型基質(zhì)金屬蛋白酶裂解MIC-1前體并加強(qiáng)MIC-1的作用。Jang等[21]研究表明，蘇林酸是一種最強(qiáng)的MIC-1誘導(dǎo)劑，在缺乏內(nèi)源性環(huán)加氧酶2的胃癌細(xì)胞株SUN601中，蘇林酸所誘導(dǎo)表達(dá)的MIC-1與腫瘤細(xì)胞凋亡增加和細(xì)胞活力下降密切相關(guān)。在Baek等[22]用HCT-116結(jié)腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染子異種嫁接的裸鼠模型中，MIC-1的超常表達(dá)導(dǎo)致了癌細(xì)胞活力的下降以及腫瘤體積明顯縮小，其機(jī)制尚未完全明了，可能與通過(guò)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β通路促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的凋亡有關(guān)。

MIC-1的作用遠(yuǎn)不止這些，研究還表明MIC-1與腫瘤相關(guān)性厭食和體質(zhì)量下降也存在一定關(guān)系，高水平的血清MIC-1表達(dá)能導(dǎo)致腫瘤患者食欲、體質(zhì)量的迅速下降。超常表達(dá)MIC-1的腫瘤大鼠，其攝食量比正常大鼠減少32%，而被相應(yīng)的抗體阻斷以后，食欲和體質(zhì)量下降均能被逆轉(zhuǎn)，其中每注射1 mg MIC-mAb就能使體質(zhì)量增加約14%，而在連續(xù)使用17 d后，體質(zhì)量基本能恢復(fù)。其作用機(jī)制可能是通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體 Ⅱ 作用于下丘腦弓狀核，從而介導(dǎo)對(duì)食欲的控制，導(dǎo)致食欲下降，體質(zhì)量減輕[23]。

4 展 望

MIC-1在食管、胃、胰腺、腸多種消化道腫瘤中均呈高表達(dá)，且研究顯示與腫瘤的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織的浸潤(rùn)均存在相關(guān)性，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后密切相關(guān)。同時(shí)作為一種新的消化道腫瘤標(biāo)志物顯示出了自己的優(yōu)越性，尤其是在胃癌及胰腺癌的診斷中，其敏感性及特異性均優(yōu)于現(xiàn)有的CEA和CA199，具有重要的臨床價(jià)值。MIC-1在腫瘤的演進(jìn)過(guò)程中所表現(xiàn)出來(lái)的促癌作用與抑癌作用可能與不同階段腫瘤的特性以及不同因子介導(dǎo)的微環(huán)境有關(guān)，同時(shí)與MIC-1基因的多態(tài)性亦存在一定的關(guān)系。

可見(jiàn)，MIC-1的生物學(xué)特性以及它在腫瘤中的作用機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，其特異性受體仍不是很明確，有待進(jìn)一步深入研究。

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