子宮內膜異位癥診斷的研究進展

劉 哲，楊 帆，程 波(綜述)，何榮霞(審校)

(蘭州大學第二醫(yī)院婦產科，蘭州 730000)

子宮內膜異位癥(endometriosis,EMT)是指具有活性的子宮內膜組織(腺體和間質)出現(xiàn)在子宮內膜以外的部位。EMT是一種常見的婦科良性疾病，影響著10%～15%育齡期女性的健康[1]。雖然該病在病理上呈良性表現(xiàn)，但是具有類似惡性腫瘤種植、侵蝕及遠處轉移的能力。迄今為止，異位子宮內膜的來源尚未完全闡明，經血逆流學說是目前最為廣泛接受的學說。當前該疾病尚無可靠的診斷指標，因此EMT的診斷成為近幾年國內外研究的熱點。

1 與EMT相關的生物標志物

隨著分子生物學及免疫學技術的發(fā)展，對EMT的基礎研究也進入了更深的層次，May等[2]通過對血清、血漿及尿液中EMT相關生物學標志物診斷準確性進行評估發(fā)現(xiàn)，外周血免疫標志物較易測量且可協(xié)助臨床診斷(至少可排除EMT)并可降低早期病變的誤診率。由于大部分EMT的確診依賴外科手術，部分患者經歷多年的病痛后才會接受診治。無創(chuàng)性診斷方法(如生物標志物)易于被廣大醫(yī)患接受，如標志物同時具有診斷及療效評估的作用，那么意義將更大。

1.1自身抗體 自身抗體，即機體自身的耐受完整性遭到破壞，視自身組織為“異物”，發(fā)生自身免疫反應而產生的抗體。1987年Gleicher等[3]首次提出EMT是一種自身免疫性疾病。抗子宮內膜抗體是一種以子宮內膜為靶抗原并引起一系列免疫病理反應的自身抗體，為EMT的標志性抗體。Eisenberg等[4]的研究表明，抗子宮內膜抗體可能在EMT所引發(fā)的不孕癥中起重要作用?？棺訉m內膜抗體的檢測方法簡便、費用低，但對于EMT僅有初篩的作用[5]。

較早的研究顯示一些自身免疫反應可引起EMT，因而尋找血清自身免疫抗體(如抗烯醇化酶的自身抗體、抗PDIK1L自身抗體等)可能有助于EMT的診斷[4]。2010年，Nabeta等[6]和Yi等[7]的研究表明，抗PDIK1L自身抗體、胰島素樣生長因子2信使RNA結合蛋白1(IGFII mRAN-bingding protein 1，IMP-1)、細胞周期蛋白B1自身抗體可以作為EMT診斷的標志物。2011年，Nabeta等[8]通過二維凝膠電泳和免疫印跡檢測血清抗突出融合蛋白5自身抗體與血清癌抗原125(canaer antigen 125，CA125)診斷EMT的特異度和靈敏度分別為87.8%和53.6%、85.4%和36.2%。

1.2維生素結合蛋白 維生素E結合蛋白(Afamin)為維生素E特定的血管外載體蛋白，它存在于卵泡液中，其水平與維生素E水平顯著相關。另外，Afamin可能與卵母細胞發(fā)育有一定關系。Seeber等[9]的研究表明，在輕度EMT的腹水中Afamin表達水平升高，且氧化應激反應的增強與維生素E抗氧化作用減弱有關，并可能成為EMT患者不孕的預測指標。Ferrero等[10]通過二維凝膠電泳檢測EMT患者腹水中維生素D結合蛋白的水平，發(fā)現(xiàn)維生素D結合蛋白顯著升高。Cho等[11]發(fā)現(xiàn)，EMT患者尿液中維生素D結合蛋白水平升高。維生素結合蛋白的研究為EMT的診斷開辟了新思路。

1.3CA125 CA125是一種高分子抗原決定簇，正?？杀磉_于體腔上皮，如宮頸管內膜、子宮內膜、輸卵管內膜、盆腔腹膜及胎盤組織等，在正常情況下的體液(如乳汁、羊水及腹腔液等)中，其水平也有顯著升高。在表淺或深部浸潤性EMT、子宮肌瘤、子宮腺肌癥、盆腔炎性疾病等病理或生理情況下(月經期間或早期妊娠)血清CA125的水平升高[12]。Muyldermans等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在中重度EMT患者血清中CA125水平顯著升高，而在輕度EMT(黃體期)患者中卻輕度升高或不升高。血清CA125對Ⅲ期和Ⅳ期EMT具有較高的敏感性，對輕型EMT診斷不敏感[14]。

1.4卵泡抑素-激活素A系統(tǒng) 異位與原位子宮內膜具有相同的特征，但異位內膜對類固醇激素的反應更加靈敏。卵泡抑素和激活素A均可由原位及異位的子宮內膜組織生成，其中卵泡抑素基因在分泌期的表達水平顯著高于增殖期。卵泡抑素和激活素A均可用可靠、經濟的方法測量其在外周血中的水平，因此它們可作為EMT潛在的診斷標志物。

卵泡抑素屬于轉化生長因子β家族的成員，是與激活素相拮抗的單體糖蛋白，其通過拮抗激活素A發(fā)揮重要的生理功能。卵泡抑素首先在卵泡液內發(fā)現(xiàn)，亦可表達于垂體、胎盤、腎上腺皮質、胰腺及子宮內膜等非卵巢組織，其在外周血中有兩種亞型：卵泡抑素315和卵泡抑素288。卵泡抑素-激活素A系統(tǒng)主要作為區(qū)域生長調節(jié)系統(tǒng)，通過自分泌和旁分泌方式調節(jié)多種細胞的增殖、分化和凋亡[15]。卵泡抑素在EMT發(fā)病機制中的作用仍不清楚，但是卵泡抑素-激活素A系統(tǒng)在子宮內膜組織分化、間質侵襲、免疫系統(tǒng)及凋亡中發(fā)揮的調節(jié)作用與EMT發(fā)生密切相關[16]。卵泡抑素-激活素A系統(tǒng)在子宮內膜的異常表達可導致復發(fā)性流產、無排卵性出血及EMT[17]。

激活素A在EMT患者子宮內膜無過表達現(xiàn)象，甚至在腹水及外周血中激活素A的表達水平仍不變[18]。Florio等[19]通過酶聯(lián)免疫吸附試驗發(fā)現(xiàn)，卵泡抑素在EMT患者外周血中的水平顯著升高，且在EMT早期診斷中具有較高的特異性和敏感性。另外，運用受試者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲線比較CA125和卵泡抑素對EMT的診斷靈敏度分別為44%和92%。綜上所述可推測，血清卵泡抑素水平可能會反映EMT的存在，卵泡抑素可成為EMT(尤其卵巢EMT)診斷的一種新的標志物。

2 腹腔鏡在EMT診治中的應用

腹腔鏡是EMT診斷的唯一 “金標準”，其在EMT診治中具有不可替代的作用。借助腹腔鏡，醫(yī)師可清晰地看到盆腔及腹腔內組織及臟器的情況，還可進行必要的手術治療，因此其對多種婦科疾病的診治具有獨特的優(yōu)勢。腹腔鏡對于EMT典型或非典型病灶具有可視性的優(yōu)點，但同時也具有創(chuàng)傷性、費用高、潛在的麻醉風險以及內臟組織和血管損傷等缺點[20]，因而阻礙了其在EMT診治中的推廣應用。國內研究表明，對于位置較深且呈腺肌瘤樣改變(可能與苗勒管殘跡化生有關)的EMT，腹腔鏡不能觀察其特征病灶，因而對此類EMT的診斷有局限性[21]。雖然腹腔鏡在EMT的診治方面占有重要地位，但其安全性有待進一步研究。

3 超聲對EMT的診斷價值

超聲檢查方便、價格低廉，為非侵入性，對疾病有較高的定位、定性價值，其已成為婦產科疾病重要檢查方法之一。近期報道稱，陰道超聲探頭具有掃描頻率高、分辨率高、圖像清晰等特點，對于EMT的診斷較準確，并避免患者充盈膀胱的痛苦[22]。Goncalves等[23]發(fā)現(xiàn)陰道超聲對于深部浸潤性EMT診斷的準確性有很大提高，可為臨床治療方案的制訂提供新策略。但Brosens等[24]的研究表明，陰道超聲僅可識別≥2 cm的EMT病灶。超聲檢查醫(yī)師的經驗、操作手法及設備的性能均可影響超聲對EMT診斷的價值。

4 小 結

EMT是性激素依賴性的慢性炎性疾病，流行病學統(tǒng)計EMT的發(fā)病年齡主要是在育齡期，該疾病的發(fā)生與遺傳、免疫、激素及環(huán)境等多種因素有關。EMT臨床表現(xiàn)為繼發(fā)性、漸進性痛經者占40%～60%、不孕癥者占20%～30%[25]。為避免延誤患者病情、降低誤診率，EMT的診斷水平有待進一步提高。腹腔鏡是當前EMT診治的重要方法，但考慮到操作為有創(chuàng)性、醫(yī)療技術的限制及患者經濟條件，腹腔鏡仍不能作為EMT診治的首選方法。迄今為止，CA125是臨床上最常用的婦科疾病的診斷指標，但CA125對于早期EMT的診斷具有局限性。血清自身抗體(抗烯醇化酶抗體、抗PDIK1抗體、抗IMP自身抗體、抗細胞周期蛋白B1及抗突出融合蛋白5自身抗體等)、血清或尿液維生素結合蛋白以及血清卵泡抑素等的水平在EMT患者中顯著升高，尤其是外周血卵泡抑素的表達，其在EMT早期診斷中具有較高的特異性和敏感性，并有可能為卵巢EMT標志物。隨著經濟的發(fā)展，進一步研究生物學標志物將為EMT的診斷提供更便捷、經濟的方法。

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