成纖維細胞生長因子的研究進展

紀孝偉，吳春玲(綜述)，王興臣(審校)

(1.山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，濟南 250001； 2.山東大學附屬濟南市中心醫(yī)院腎臟病/血液凈化中心，濟南 250013)

成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)是一種能調(diào)節(jié)細胞增殖、分化的多肽家族，其系統(tǒng)由多個受體和配體組成，在機體內(nèi)的許多組織和器官內(nèi)均有分布。其中以堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)和酸性成纖維生長因子的研究最為活躍。FGF是一種多功能的非特異性活躍物質(zhì)，對來源于中胚層和神經(jīng)外胚層的多種細胞有促進DNA和細胞分裂的作用，并且可以延緩細胞的衰老。該文就FGF的組成、分布、功能及其臨床作用予以綜述。

1 FGF系統(tǒng)的組成和分布

人類FGF系統(tǒng)有22個配體和5個受體組成。成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)屬于酪氨酸激酶受體家族，在細胞外的第三個免疫球蛋白樣區(qū)可以被剪切成不同的突變體。在海馬的CA2和CA3區(qū)FGFR1表達量最高，在皮質(zhì)表達則相對較少。與FGFR1的分布不同，F(xiàn)GFR2和FGFR3在海馬星形細胞的表達量少[1]。FGFR2的表達量隨著年齡的增長而增加，F(xiàn)GFR3主要在間腦和端腦的神經(jīng)膠質(zhì)細胞中表達，且成年前后其表達量相對不變。

FGF的配體是由120個氨基酸組成，根據(jù)氨基酸末梢是否存在信號肽FGF又可以進一步分成非分泌型和分泌型。FGF1和FGF2是整個FGF家族中的原始型配體。FGF1主要是在神經(jīng)元中表達，對神經(jīng)細胞成熟和分化起作用，而FGF2在神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元中均有表達，F(xiàn)GF2在腦發(fā)育過程中的主要作用是促進神經(jīng)干細胞的增殖以進一步分化為神經(jīng)膠質(zhì)細胞或神經(jīng)元。FGF4和FGF8都在中腦產(chǎn)生，它們相互協(xié)調(diào)誘導多巴胺能和5-羥色胺能神經(jīng)元的發(fā)育。FGF8在胚胎早期即出現(xiàn)，但是FGF8的作用與其位置的一致性并沒有被明確[2]。FGF6廣泛分布于線蟲到人類的各種生物的各個生長發(fā)育階段，絕大部分表達于肌源性細胞，包括骨骼肌細胞和心肌細胞，在肌肉的生成和肌細胞的再生中有重要作用。FGF11、FGF12、FGF13、FGF14這四種生長因子被認為有同源性，它們的共同特點是只有細胞內(nèi)的作用而不與FGFR結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)[3]，F(xiàn)GF20僅存在于成年人的腦組織中，尤其是小腦組織中表達量較高，其在一些腫瘤組織中也有表達。FGF23屬于FGF19亞科，是多肽激素FGF家族的新成員。FGF23蛋白由251個氨基酸殘基組成，其N端的24個氨基酸形成信號肽，因此FGF23屬于分泌型蛋白；作為重要的磷含量調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)GF23過表達能導致低磷血癥。

2 FGF在臨床中的應用

2.1FGF的神經(jīng)修復作用 FGF是干細胞增殖、新皮質(zhì)發(fā)育及成人神經(jīng)元成活和生長的重要因素，在大腦的發(fā)育過程中起到非常重要的作用，可以誘導神經(jīng)板的前體細胞向5-羥色胺能神經(jīng)元和多巴胺能神經(jīng)元分化[4-5]，被認為與神經(jīng)可塑性有關(guān)，其基因表達異?？赡軙е律窠?jīng)可塑性受損。FGF2是神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和中樞神經(jīng)內(nèi)皮細胞的營養(yǎng)因子，可阻止缺血性腦組織中抗細胞凋亡蛋白Bcl-2的下調(diào)，并且通過激活相關(guān)機制來限制大腦的興奮性損傷[6]。動物實驗結(jié)果表明[7-8]，F(xiàn)GF2通過神經(jīng)保護作用或擴血管作用提高卒中后神經(jīng)系統(tǒng)的功能，被認為有利于卒中后抑郁的恢復。李俠等[9]研究發(fā)現(xiàn),腦出血抑郁大鼠腦內(nèi)bFGF表達下降，經(jīng)過頤腦解郁方干預后大鼠腦內(nèi)bFGF表達水平有所升高，且干預大鼠的抑郁癥狀明顯緩解，因此認為bFGF有利于腦內(nèi)神經(jīng)元的修復與再生，從而起到治療抑郁的目的。Shin等[5]研究小鼠實驗模型過度表達缺失酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的FGFR1突變體，這種FGFR1能夠有效阻斷FGF系統(tǒng)的信號轉(zhuǎn)導。該突變體被前體細胞從胚胎第15天開始表達，導致圍生期腦室下區(qū)厚度降低。實驗小鼠皮質(zhì)厚度變薄，成年后皮質(zhì)投射縮短和皮質(zhì)板狀結(jié)構(gòu)遭到破壞，不能維持外板放射狀的神經(jīng)膠質(zhì)纖維。在第Ⅴ層錐體神經(jīng)元的數(shù)量也減少，該變化被認為與小鼠的過度活動有關(guān)。該研究認為，發(fā)育過程中FGF的信號傳遞與錐體神經(jīng)細胞能否正確進入皮質(zhì)區(qū)有關(guān)，這種皮質(zhì)的異常發(fā)育增加了抑郁癥的易患性。張化彪等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在腦出血引起的缺血性損傷過程中，可能會釋放出一些化學成分來刺激bFGF的表達，并發(fā)揮神經(jīng)保護作用，加速大鼠神經(jīng)功能的恢復。Dayer等[11]通過對大腦的實時成像研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)祖細胞中FGF2的過度表達可以顯著增強皮質(zhì)區(qū)等腦組織細胞的移行能力，并且在進行移植后FGF2過度表達的神經(jīng)祖細胞的移行及增殖能力仍可以得以保存，將FGF2過度表達的神經(jīng)祖細胞移植到缺血皮質(zhì)區(qū)后，該細胞可以進入到受損腦組織中并促進損傷區(qū)域的修復。研究發(fā)現(xiàn)，bFGF能維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能并延緩細胞老化，并能使較多的神經(jīng)元在病理狀態(tài)下得以生存，促進腦損傷后的早期修復，這種早期的表達使腦神經(jīng)功能得到了最大程度的恢復[12-13]。

2.2FGF在內(nèi)臟發(fā)育中的作用 FGF能夠影響多種器官組織的形態(tài)發(fā)生、分化及功能，對多種器官的發(fā)育具有決定性作用。FGF4能促進成心肌細胞的分化和增殖，誘導墊間充質(zhì)的增殖，通過自分泌和旁分泌機制來調(diào)節(jié)心臟早期的發(fā)育[14]。FGF16基因剔除的小鼠心臟的質(zhì)量顯著下降，心肌細胞的數(shù)量也顯著減少，表明FGF16有促進心肌細胞增殖的作用[15]。在肺形態(tài)發(fā)生的早期，Nkx2.1與肺支氣管的發(fā)生和肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白的合成以及細胞分化緊密相關(guān)，而FGF1和FGF2能夠促進Nkx2.1的表達。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF9表達于肺的最外層、間皮層和肺的上皮層，它能夠調(diào)節(jié)肺間充質(zhì)細胞的增殖、分化和其他調(diào)控上皮發(fā)育因子的表達。FGF9還可以誘導Wnt來調(diào)控上皮細胞和間充質(zhì)細胞的增殖[16]。FGF7表達于腎基質(zhì)中，F(xiàn)GF7的受體FGFR2b表達于集合管和輸尿管芽系統(tǒng)，調(diào)節(jié)輸尿管芽的生長和體外腎單位形成的數(shù)量。當剔除FGF7基因后，輸尿管芽分支發(fā)生和腎單位的形成減少，腎臟體積和集合管的數(shù)量也減少[17]。

2.3FGF在其他方面的應用 FGF可以刺激間質(zhì)細胞、軟骨細胞、骨髓基質(zhì)細胞和成骨細胞的分裂，并且對間質(zhì)細胞的作用強于軟骨細胞和成骨細胞，可以協(xié)同骨形態(tài)發(fā)生蛋白誘導間質(zhì)細胞分化為軟骨細胞，并可以通過軟骨內(nèi)骨化形成骨組織，外源性的FGF對骨折后的修復有重要意義。唐欣等[18]研究發(fā)現(xiàn)，bFGF基因轉(zhuǎn)染后的骨髓基質(zhì)干細胞生長活力較強，認為FGF表達的上調(diào)能夠啟動促分裂原活化的蛋白激酶的信號通路，從而促進軟骨的形成，對損傷后的骨愈合起到一定的作用。秦兆冰等[19]對面神經(jīng)損傷后腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和FGF2的分布與表達的研究發(fā)現(xiàn)，在正常面神經(jīng)FGF2 mRNA的含量極少，僅在神經(jīng)髓鞘周圍的施萬細胞內(nèi)有微弱的表達，但是當面神經(jīng)受到損傷后，在受損神經(jīng)的遠、近側(cè)斷端FGF2 mRNA的表達均顯著升高，提示FGF2 mRNA在損傷面神經(jīng)端升高是神經(jīng)損傷的一種局部反應，其作用可能是通過刺激施萬細胞增生而調(diào)節(jié)髓鞘的形成。賴西南等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在傷口的愈合過程中，感覺神經(jīng)通過軸突反射釋放感覺神經(jīng)肽P物質(zhì)而上調(diào)局部肉芽組織中FGF2及受體mRNA的水平來加速傷口的愈合。李曼等[21]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，bFGF在中晚期食管癌中的陽性表達較早期顯著升高，這對食管癌的診斷有一定的價值。

3 小 結(jié)

FGF在醫(yī)學的各個領(lǐng)域均發(fā)揮著重要的作用，其能夠影響多種器官組織的形態(tài)發(fā)生、分化及功能，對多種器官的發(fā)育具有決定性作用，如FGF是干細胞增殖、新皮質(zhì)發(fā)育及成人神經(jīng)元成活和生長的重要因素，在大腦的發(fā)育過程中起到非常重要的作用。相信隨著科學技術(shù)的發(fā)展和分子生物學技術(shù)的不斷進步，F(xiàn)GF有望成為一種新的治療手段。

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