阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與認(rèn)知障礙

陳 瑤(綜述)，李 兵(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科，重慶 400016)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種睡眠依賴性的呼吸疾病,指睡眠中反復(fù)發(fā)生上氣道塌陷阻塞導(dǎo)致的呼吸暫停和通氣不足。根據(jù)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)得出的呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)≥5次/h，同時(shí)伴有打鼾、呼吸不規(guī)律、嗜睡等癥狀；或雖無(wú)上述癥狀，但AHI≥10次/h，同時(shí)有一個(gè)及以上重要器官受損即可診斷為OSAHS。OSAHS對(duì)認(rèn)知功能有不利的影響,但其發(fā)生機(jī)制還未完全闡明。智力、注意、記憶、執(zhí)行功能等方面的認(rèn)知障礙已經(jīng)在OSAHS患者中發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知與個(gè)體的工作表現(xiàn)、社會(huì)功能和日常活動(dòng)有密切聯(lián)系，因而受到人們的特別關(guān)注。經(jīng)過(guò)積極的治療后，患者上述認(rèn)知障礙有所緩解。

1 OSAHS的流行病學(xué)研究

OSAHS在一般人群中的男性患病率為4%，女性為2%[1]。對(duì)我國(guó)居民的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，OSAHS的患病率約為3.62%[2]。在Bixler等[3]的研究中，10.5%的參與者AHI≥10次/h，但同時(shí)伴有癥狀的只有3.3%，表明部分人群有呼吸紊亂事件，但是沒(méi)有OSAHS的臨床癥狀。Young等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)AHI逐漸增高，這可能是由于上呼吸道解剖形態(tài)及其功能的改變[5]，或是由于患者存在其他系統(tǒng)的合并癥所致。如果這種現(xiàn)象是一種對(duì)身體沒(méi)有不利影響的正常老化，那么診斷OSAHS的AHI應(yīng)該隨著年齡的變化而進(jìn)行調(diào)整[3]。

2 OSAHS患者認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)

多方面的認(rèn)知障礙已經(jīng)在OSAHS患者中發(fā)現(xiàn)[6]，其程度多表現(xiàn)為輕度認(rèn)知障礙，且損害的程度隨著OSAHS的加重而加重，但Boland等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，其加重的程度與疾病的嚴(yán)重程度并不呈線性關(guān)系。Lim等[8]提出，雖然OSAHS患者的白天嗜睡及低氧血癥可使患者認(rèn)知功能下降，但患者常伴有的高血壓、糖尿病等其他系統(tǒng)的合并癥也有同樣的作用。下面就從智力、注意、記憶、執(zhí)行功能這四個(gè)方面對(duì)患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.1智力方面 Beebe等[9]對(duì)25項(xiàng)關(guān)于OSAHS患者認(rèn)知功能的研究行Meta分析，發(fā)現(xiàn)OSAHS對(duì)智力沒(méi)有明顯影響。在Alchanatis等[10]的研究中，高智商人群(IQ≥90百分位)的OSAHS患者在其他認(rèn)知功能上與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示高智商對(duì)OSAHS患者的認(rèn)知具有保護(hù)作用。

2.2注意方面 Tippin等[11]、Shpirer等[12]通過(guò)神經(jīng)心理測(cè)試和試驗(yàn)證明，OSAHS患者的注意下降表現(xiàn)為警覺(jué)性降低、日間嗜睡增加、持續(xù)注意的能力降低等，并可導(dǎo)致車(chē)禍?zhǔn)鹿实陌l(fā)生率增加。

2.3記憶方面 Bawden等[13]認(rèn)為，OSAHS患者的短期記憶和長(zhǎng)期記憶均有損傷。Na?gelé等[14]認(rèn)為，OSAHS患者記憶損傷程度為輕度，它與OSAHS的嚴(yán)重程度并不始終一致，且并不是所有記憶都會(huì)受到影響，如視覺(jué)記憶[15]就無(wú)明顯損傷。

2.4執(zhí)行功能 其主要表現(xiàn)在語(yǔ)言流利、計(jì)劃、連續(xù)思維、判斷和構(gòu)建能力。Lis等[16]的研究顯示OSAHS患者執(zhí)行功能有損傷；但Verstraeten等[17]的研究發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能沒(méi)有明顯損傷，這可能是由于OSAHS的嚴(yán)重程度不同所致。輕度患者認(rèn)知功能損傷較為局限，重度患者更為明顯[18]。

3 認(rèn)知障礙發(fā)生的機(jī)制

3.1睡眠結(jié)構(gòu)紊亂和日間嗜睡 睡眠結(jié)構(gòu)紊亂表現(xiàn)為覺(jué)醒次數(shù)增多，有效、深度及快動(dòng)眼睡眠減少等，它們對(duì)記憶、警覺(jué)、注意、執(zhí)行力等有影響[19-20]。在Sportiche等[21]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂使實(shí)驗(yàn)鼠的認(rèn)知功能降低，并減少其大腦神經(jīng)元的發(fā)生。日間過(guò)度嗜睡可對(duì)注意、執(zhí)行功能產(chǎn)生影響[22]，在Ohayon等[23]對(duì)老齡人群的調(diào)查中證實(shí)，日間過(guò)度嗜睡增加了認(rèn)知功能損害的發(fā)生。

3.2低氧血癥 長(zhǎng)期的慢性間歇性低氧使OSAHS患者的認(rèn)知功能下降[12，24]，在McCoy等[25]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了此觀點(diǎn)。反復(fù)的低氧血癥使人體缺氧，導(dǎo)致多個(gè)器官受到損害，特別是氧需求量較大的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，一些大腦區(qū)域，如海馬、小腦等對(duì)缺氧更為敏感。Beebe等[26]提出，低氧血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂可以損傷大腦神經(jīng)元，造成前額葉皮質(zhì)功能失調(diào)，進(jìn)而令執(zhí)行功能下降。

3.3腦血流動(dòng)力學(xué)異常、生化代謝紊亂 血氧飽和度下降可刺激血管收縮及紅細(xì)胞增多，使血液黏稠、流動(dòng)緩慢，加重大腦的缺氧[27]。OSAHS患者血清胰島素樣生長(zhǎng)因子1水平降低，海馬區(qū)神經(jīng)元內(nèi)肌酸化合物的含量減少，肽類(lèi)及相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)如內(nèi)皮素、γ-氨基丁酸、5-羥色胺、多巴胺、乙酰膽堿等發(fā)生改變。徐雁等[28]認(rèn)為，胰島素樣生長(zhǎng)因子1水平的降低可能是患者認(rèn)知功能損害的一個(gè)原因。

4 OSAHS患者的神經(jīng)圖像改變

近幾十年來(lái)，隨著功能性神經(jīng)成像研究的發(fā)展，越來(lái)越多的學(xué)者參與到OSAHS患者神經(jīng)生理學(xué)改變與認(rèn)知關(guān)系的研究中。Macey等[29]通過(guò)磁共振成像和體素形態(tài)測(cè)量學(xué)發(fā)現(xiàn)，與記憶和執(zhí)行力相關(guān)的額葉、海馬等區(qū)域的灰質(zhì)減少。更多敏感的方法，如磁共振波譜成像、功能磁共振成像、正電子發(fā)射斷層掃描等[30-32]也已經(jīng)運(yùn)用于其中，發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知功能有關(guān)的額葉、顳部及頂枕部、丘腦、海馬、基底神經(jīng)節(jié)、小腦等區(qū)域的灰質(zhì)減少，楔前葉、扣帶回中后部、頂枕部及額葉皮質(zhì)的代謝水平下降，灰質(zhì)及代謝改變均以右半大腦為主，代謝改變較灰質(zhì)改變局限。Yaouhi等[32]發(fā)現(xiàn)，在沒(méi)有明顯認(rèn)知功能損害的患者，其腦內(nèi)多個(gè)區(qū)域的灰質(zhì)量和代謝水平已經(jīng)發(fā)生改變，提示大腦結(jié)構(gòu)的改變發(fā)生于明顯的神經(jīng)認(rèn)知損傷之前。一種對(duì)此現(xiàn)象的解釋是認(rèn)知功能儲(chǔ)備，這在Castronovo等[31]的研究中已經(jīng)被證實(shí)，表現(xiàn)為OSAHS患者在靜止?fàn)顟B(tài)下前額皮質(zhì)的代謝降低，在任務(wù)活動(dòng)中上述部位的代謝活性提高。

5 OSAHS的治療方式

OSAHS的治療主要是通過(guò)解除上呼吸道阻塞、改善通氣，達(dá)到延長(zhǎng)生命、減少疾病困擾的目的。

5.1行為矯正 行為治療通常作為OSAHS治療的輔助治療方式，如果患者不能耐受持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)、手術(shù)，或OSAHS為輕度，行為治療可以作為獨(dú)立的治療方式。這種治療的主要方法是消除或減少可能形成或加重OSAHS的危險(xiǎn)因素，如睡眠姿勢(shì)從仰臥位改為側(cè)臥位、運(yùn)動(dòng)、戒煙酒、不服用鎮(zhèn)靜催眠或肌肉松弛藥物、控制體質(zhì)量等，其中最有效的是減肥。

5.2藥物治療 目前尚無(wú)確切療效的藥物，中樞神經(jīng)興奮藥物莫達(dá)非尼因能改善OSAHS患者的記憶、注意和警覺(jué)而逐漸受到重視，已被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于OSAHS的輔助治療，配合CPAP治療有良好的耐受性。

5.3CPAP 它是最好的非侵襲性醫(yī)治方式，能明顯減少日間嗜睡、降低工作及交通事故發(fā)生率，提高總體健康水平，提高記憶、注意、執(zhí)行功能等[33-35]。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，CPAP不能提高患者的執(zhí)行功能[36]，Kylstra等[37]的Meta分析顯示，CPAP只能輕微地改善患者注意及日間嗜睡的癥狀。在排除沒(méi)有充分治療的影響后，Zimmermann等[38]研究發(fā)現(xiàn)，CPAP的治療效果有時(shí)間依賴性，但是在每日?qǐng)?jiān)持6 h CPAP治療的患者中，仍有約1/3的患者認(rèn)知功能沒(méi)有明顯改善，表明就算使用最佳的CPAP治療方法，也不是所有的患者都能恢復(fù)至正常，這可能是由于大腦存在永久性損傷所致。Canessa等[35]對(duì)17例嚴(yán)重OSAHS患者在3個(gè)月的CPAP治療前后分別行影像學(xué)檢查，治療前患者海馬、左側(cè)頂葉后部、右側(cè)額上回灰質(zhì)減少，治療后上述大腦區(qū)域的灰質(zhì)體積較治療前有增加，但是沒(méi)有完全恢復(fù)至正常水平。

5.4手術(shù) 適用于有明顯上呼吸道解剖畸形的患者，但應(yīng)根據(jù)阻塞部位的嚴(yán)重程度、手術(shù)的難易程度和阻塞部位對(duì)呼吸暫停的影響情況而選擇適合患者的手術(shù)方式。目前臨床上較常采用的是懸雍垂腭咽成形術(shù)，它針對(duì)的是口咽部狹窄患者。手術(shù)成功的指標(biāo)是指術(shù)后AHI較術(shù)前下降50%及以上，或是AHI<20次/h，手術(shù)成功率約為66.4%[39]。

5.5口腔矯正器 它治療OSAHS的方法主要是通過(guò)改變下頜的位置、抬高軟腭、牽引舌前移，使上呼吸道周?chē)浗M織、擴(kuò)張肌發(fā)生改變，從而達(dá)到擴(kuò)大或穩(wěn)定上呼吸道的目的。它能使呼吸暫停、打鼾、嗜睡等得到好轉(zhuǎn)，與CPAP比較，雖然作用相對(duì)較差，但是它比CPAP的耐受性好。此方法多用于無(wú)法忍受CPAP及不愿手術(shù)治療的輕、中度患者。

6 結(jié) 語(yǔ)

目前大多關(guān)于認(rèn)知的研究是在小樣本上進(jìn)行的，并且在同一研究中使用了許多獨(dú)立的認(rèn)知測(cè)試，因此大多數(shù)對(duì)OSAHS患者認(rèn)知障礙的研究存在一定的局限性。對(duì)OSAHS與認(rèn)知關(guān)系的研究起步較晚，在很多領(lǐng)域都需要更為細(xì)致及深入的研究。進(jìn)一步明確OSAHS認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制及其治療方法，對(duì)預(yù)防、診斷和治療OSAHS患者的認(rèn)知障礙具有非常重要的意義。

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