對(duì)一例兒童急性淋巴細(xì)胞白血病真菌感染的藥學(xué)服務(wù)

果茵茵，趙 慧，李來元

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院藥劑科，蘭州 730030)

侵襲性肺曲霉菌病主要發(fā)生在免疫受損的病人，如中性粒細(xì)胞缺乏、造血干細(xì)胞實(shí)體器官移植、長(zhǎng)期大劑量激素治療、血液腫瘤、細(xì)胞毒類藥物化療、晚期獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)等。此類病人免疫功能受損，容易發(fā)生感染，因此細(xì)致周密的藥學(xué)監(jiān)護(hù)尤為重要。本文介紹一例臨床藥師對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病繼發(fā)肺曲霉病治療過程的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并對(duì)此類病人的藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行總結(jié)。

1 病史摘要

患兒，男性，8歲，漢族，明確診斷為急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)3月余，擬再次化療?；純?012-06-26首次入院，入院前1月因“感冒”后出現(xiàn)間斷發(fā)熱，最高體溫為39 ℃，無寒戰(zhàn)，伴咳嗽咳痰，痰量少，易咳出，就診于當(dāng)?shù)卦\所，予抗感染、抗病毒等治療(具體藥物不詳)，上述癥狀好轉(zhuǎn)。首次入院前一周無明顯誘因上述癥狀加重，伴納差，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予清開靈、抗病毒口服液治療，癥狀未緩解，至蘭州大學(xué)第二醫(yī)院門診就診。門診血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)105.7×109/L，血紅蛋白(HGB)56 g/L，血小板(PLT)32×109/L，外周血涂片觀察有核細(xì)胞可見，原始細(xì)胞占92%。胸部正位片未見明顯異常。遂以“急性白血病”收住入院。入院后骨穿刺顯示： ALL骨髓象，相關(guān)基因陰性，染色體示：t(8；14)，明確診斷為ALL，給予長(zhǎng)春新堿、柔紅霉素、左門冬酰胺酶和潑尼松(VDLP)誘導(dǎo)緩解方案化療28 d后，復(fù)查骨穿刺示：完全緩解骨髓象，再予以環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、巰嘌呤(CAM)鞏固方案化療7 d，及抗感染(頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、伏立康唑注射液)約2個(gè)月。后復(fù)查：WBC 9.58×109/L，中性粒細(xì)胞(N)0.78，HGB 99 g/L，PLT 506×109/L。繼續(xù)予兩療程大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合亞葉酸鈣預(yù)防中樞性白血病，當(dāng)時(shí)腦脊液查找幼稚細(xì)胞結(jié)果未回報(bào)，療程結(jié)束后患兒出院。本次入院前3 d，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果回報(bào)示：腦脊液可見5個(gè)幼稚細(xì)胞，考慮中樞性白血病復(fù)發(fā)，患兒遂以“急性淋巴細(xì)胞白血病”收住入院。該患兒否認(rèn)肝炎及結(jié)核病史，無手術(shù)外傷史。

2 主要治療經(jīng)過和藥學(xué)服務(wù)

該患兒2012-09-24入院時(shí)無發(fā)熱、咳嗽咳痰，查體：雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，血常規(guī)：WBC 4.72×109/L，N 0.54，HGB 101 g/L，PLT 138×109/L。本次住院后每5 d進(jìn)行一次腰椎穿刺，共進(jìn)行8次腰椎穿刺，并鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤12.5 mg、地塞米松5.0 mg、阿糖胞苷35 mg治療中樞性白血病。2012-11-06患兒第8次化療結(jié)束，此時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫為40 ℃。血常規(guī)示：WBC 0.12×109/L，N 0，HGB 77 g/L，PLT 44×109/L，咽拭子細(xì)菌、真菌培養(yǎng)為陰性，腦脊液生化及常規(guī)檢查為正常，培養(yǎng)為陰性。

該患兒此時(shí)處于化療后低細(xì)胞期，出現(xiàn)發(fā)熱，考慮感染的可能性大，藥師結(jié)合本院病原體檢出情況，建議使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉0.85 g，q12 h抗感染治療，另外考慮該患兒具有真菌感染的高危因素，遂給予伏立康唑片200 mg，po，q12 h，并強(qiáng)調(diào)加強(qiáng)患兒漱口，防止真菌性口腔炎的發(fā)生。本院血液科連續(xù)幾個(gè)月微生物培養(yǎng)以產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)的大腸桿菌為主，根據(jù)《產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí)》，藥師最初選擇含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方劑，可以覆蓋該菌以及其他的陰性桿菌，但該藥物具有N-甲基四氮唑側(cè)鏈，可影響維生素K的合成和吸收，并且可能降低血小板，目前患兒PLT 44×109/L，因此需謹(jǐn)防患兒出血，如牙齦出血、鼻衄、全身有無出血點(diǎn)。

2012-11-10患兒最高體溫39.8 ℃，精神差，無明顯咳嗽咳痰，肺部聽診：雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，余無不適。WBC 0.16×109/L，N 0.12，HGB 65 g/L，PLT 18×109/L。藥師認(rèn)為，本院血液科近幾個(gè)月檢出菌中產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)的大腸桿菌排名第一，頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉用了3 d效果不佳，考慮到可能混雜產(chǎn)染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)的菌株，建議升級(jí)采用亞胺培南0.3 g，q6 h，加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)AmpC酶陰性桿菌的覆蓋。

2012-11-12患兒仍發(fā)熱，最高體溫39 ℃，查體情況同前，WBC 0.60×109/L，N 0.37，HGB 67 g/L，PLT 50×109/L，藥師建議加用萬古霉素0.4 g，q12 h以擴(kuò)大抗菌范圍。亞胺培南可以覆蓋常見的陰性桿菌及陽(yáng)性球菌，但對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)無效。該患兒在先后使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、亞胺培南后癥狀皆無緩解，咽拭子培養(yǎng)、血培養(yǎng)都未提供病原學(xué)依據(jù)，藥師從藥物抗菌譜考慮僅耐藥的陽(yáng)性球菌未覆蓋，因此建議經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用萬古霉素治療。從2012-11-12開始隔日給予5 mg地塞米松，每日給予布洛芬混懸液。用藥后3 d內(nèi)患兒病情穩(wěn)定，無發(fā)熱。因此主管醫(yī)師停用亞胺培南和伏立康唑，單用萬古霉素治療。此時(shí)停用兩種抗菌藥物，藥師認(rèn)為地塞米松和布洛芬對(duì)患兒的體溫有影響。

2012-11-20患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫達(dá)38.5 ℃，伴咳嗽、咳痰、流涕，查體咽充血，肺部聽診呼吸音粗，余無明顯異常。WBC 5.68×109/L，N 0.84，HGB 72 g/L，PLT 114×109/L，胸片示：雙肺紋理增多。此時(shí)萬古霉素已使用8 d，遂停用。2012-11-24患兒體溫最高達(dá)40 ℃，發(fā)熱前伴寒戰(zhàn)，無明顯咳嗽、咳痰，WBC 11.55×109/L，N 0.64，HGB 51 g/L，PLT 168×109/L，降鈣素原0.3 ng/ml(0～0.046 ng/ml)，C-反應(yīng)蛋白24.48 mg/L，紅細(xì)胞沉降率(ESR) 119.0 mm/h。臨床藥師認(rèn)為該患兒長(zhǎng)期接受化療，免疫力低下，可能合并多種細(xì)菌感染，但感染部位不明確，建議：(1)再送血培養(yǎng)、咽拭子培養(yǎng)；(2)不排除亞胺培南停用過早，萬古霉素抗菌譜過窄，患兒在治療過程中出現(xiàn)新的感染，建議再次應(yīng)用亞胺培南0.3 g，q8 h，同時(shí)給予伏立康唑片200 mg，po，q12 h；(3)患兒血象已恢復(fù)，出現(xiàn)咽充血、流涕，可能為病毒感染，可予單磷酸阿糖腺苷抗病毒治療；(4)復(fù)查心臟彩超，排除感染性心內(nèi)膜炎的可能。

2012-11-30患兒仍發(fā)熱，血生化無異常，咽拭子培養(yǎng)為陰性。亞胺培南及伏立康唑已使用一周，臨床決定停用，再次單用萬古霉素治療。該患兒反復(fù)使用第三代頭孢菌素及碳青霉烯類抗菌藥物皆無效，且多次咽拭子、血培養(yǎng)為陰性，故可判斷該患兒不是感染陰性桿菌，因此藥師同意停用亞胺培南，但對(duì)于停用伏立康唑存有異議。2012-12-03患兒仍間斷發(fā)熱，體溫波動(dòng)在37～39.6 ℃，發(fā)熱前無寒戰(zhàn)，伴咳嗽、咳痰，WBC 2.89×109/L，N 0.73，單核白細(xì)胞0.16，HGB 93 g/L，PLT 317×109/L，痰培養(yǎng)為陰性；胸部CT示左肺感染，左肺上有一小空洞，空洞內(nèi)有圓球形陰影，因此考慮是肺曲霉菌感染。但該患兒曾口服伏立康唑片治療無效，需考慮伏立康唑?yàn)榉蔷€性代謝的藥物，在疾病狀態(tài)下，吸收過程改變，片劑的生物利用度減少，因此在常規(guī)劑量時(shí)效果欠佳，建議使用伏立康唑靜脈制劑或卡泊芬凈。另外，建議外地進(jìn)行1，3-β-D-葡聚糖實(shí)驗(yàn)(G實(shí)驗(yàn))，檢測(cè)念珠菌，以及半乳糖甘露聚糖抗原檢測(cè)實(shí)驗(yàn)(GM實(shí)驗(yàn))，檢測(cè)曲霉菌(甘肅省尚未開展這些項(xiàng)目的檢測(cè))。權(quán)衡利弊后醫(yī)師選擇使用卡泊芬凈45 mg，qd，使用7 d，患兒體溫始終波動(dòng)在38.5 ℃左右。2012-12-10患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫達(dá)39.5 ℃，出現(xiàn)呼吸衰竭，血氧飽和度波動(dòng)在86%～91%(吸氧時(shí))。藥師建議將卡泊芬凈更換為伏立康唑注射液160 mg，ivgtt，q12 h，加強(qiáng)對(duì)肺曲霉菌的治療力度。2012-12-12復(fù)查胸部CT：雙肺紋理增粗，增多，模糊，可見斑片狀密度增高影，以右肺為著，白血病肺浸潤(rùn)可能性大，合并雙肺感染不排除，右側(cè)胸腔積液。藥師建議使用卡泊芬凈聯(lián)合伏立康唑。

因患兒家屬要求出院，回當(dāng)?shù)乩^續(xù)該方案治療，該方案共應(yīng)用14 d，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查胸部CT示：肺部感染吸收較前完全，因考慮到患兒家庭經(jīng)濟(jì)條件，建議使用伊曲康唑口服液3～5 mg/kg，bid治療6周。2013-01-05回訪患兒情況，患兒精神狀態(tài)恢復(fù)良好，再無發(fā)熱等癥狀。

3 討 論

3.1 抗真菌方案的制定及治療時(shí)機(jī) 該患兒化療后低細(xì)胞期出現(xiàn)發(fā)熱，排除藥物不良反應(yīng)(ADRs)，感染的可能性大，但此時(shí)病原體尚不明確。對(duì)于粒細(xì)胞缺乏的病人，《臨床藥物治療學(xué)》及相關(guān)指南明確指出抗感染需廣覆蓋可能的病原體，結(jié)合本院產(chǎn)ESBL大腸桿菌排名居首，首次選擇頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉應(yīng)為合理，但此時(shí)藥師觀察到該患兒曾于上次化療后真菌感染，且粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)下，真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增大[1]，故建議預(yù)防性抗真菌治療。在藥物品種的選擇上，氟康唑抗菌譜窄，僅對(duì)念珠菌屬有效，但不包括克柔念珠菌，對(duì)光滑假絲酵母菌的作用不明確，對(duì)曲霉菌感染無效。另外，本院光滑假絲酵母菌的檢出率高，該患兒上次出院前曾使用伏立康唑注射劑治愈，因此藥師建議選擇伏立康唑片作為預(yù)防用藥。

患兒在抗細(xì)菌及真菌治療下病情一度好轉(zhuǎn)，因此于治療d 11停用伏立康唑及亞胺培南，但患兒于停藥后的d 4再次出現(xiàn)發(fā)熱，評(píng)估臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，效果不理想的原因?yàn)椋?1)反復(fù)更換藥品導(dǎo)致耐藥菌株的出現(xiàn)，如全耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌或真菌；(2)該患兒并非感染性發(fā)熱，但2012-12-12胸部CT診斷為白血病肺浸潤(rùn)，從而導(dǎo)致發(fā)熱。對(duì)此，藥師與臨床醫(yī)師進(jìn)行交流，醫(yī)師答復(fù)CT報(bào)告可能存在偏差，該患兒骨髓穿刺結(jié)果證實(shí)病情穩(wěn)定，白血病并未復(fù)發(fā)，從影像學(xué)上來說也不符合白血病肺浸潤(rùn)。結(jié)合患兒感染癥狀及CT表現(xiàn)更傾向于曲霉菌的感染?；谠摶純涸磸?fù)多次使用伏立康唑片劑治療但效果欠佳的考慮，醫(yī)師首先選擇了卡泊芬凈?？ú捶覂魹榧拙仡惪拐婢幬铮饔脵C(jī)制與三唑類不同，且藥物相互作用小，對(duì)肝臟的影響??；伏立康唑是三唑類抗真菌劑，藥動(dòng)學(xué)為非線性代謝，主要在肝臟通過細(xì)胞色素P450 同工酶CYP2C19 進(jìn)行代謝，與許多藥物存在相互作用，且在亞洲人群中藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異較大[2]。藥師對(duì)此有保留意見，2008 年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)臨床使用指南中指出：治療侵襲性肺曲霉菌病首選伏立康唑，備選兩性霉素B脂質(zhì)體、卡泊芬凈、米卡芬凈、伊曲康唑等[3]。大量的文獻(xiàn)也證實(shí)伏立康唑是治療曲霉菌感染的有效藥物，且安全性好。之前患兒使用伏立康唑片效果不好，可能與疾病狀態(tài)下，藥物的吸收及生物利用度發(fā)生改變有關(guān)。也有文獻(xiàn)報(bào)道，兒童與成人相比，對(duì)伏立康唑的消除更強(qiáng)，因此目前國(guó)外建議伏立康唑首日8 mg/kg，bid，之后7 mg/kg維持[4]。

兒童侵襲性真菌感染病死率高，盡早準(zhǔn)確的治療可以減少患兒的病死率。因此，經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療尤為重要。高危真菌感染患兒，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)提示真菌感染時(shí)，在積極尋找病因的同時(shí)，應(yīng)開始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。該患兒在治療初期藥師建議使用伏立康唑治療，但該藥物停用過早導(dǎo)致病情的惡化。另外，白血病患兒真菌感染影像學(xué)資料可能變化較大，多肺紋理增多，滲出明顯，此項(xiàng)與白血病肺部浸潤(rùn)相似，因此在閱讀資料時(shí)需結(jié)合患兒病史綜合得出結(jié)論。

3.2 抗真菌方案的聯(lián)合使用及療程 該患兒治療后期病情惡化，血氧飽和度低，胸部CT示感染加重，此時(shí)依據(jù)我國(guó)2009年《兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南》[5]，建議聯(lián)合兩種抗真菌藥物，以提高治療效果。故藥師提議使用伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈，避免聯(lián)合兩性霉素B，以防止兩性霉素B包括脂質(zhì)體對(duì)患兒腎功能的損害。

抗真菌治療的時(shí)間長(zhǎng)短，因病情而異，患侵襲性肺部真菌病的患兒一般均在免疫功能低下的情況下發(fā)病，給藥時(shí)間不宜過短，一般要6～12周，甚至更長(zhǎng)，一般治療至臨床癥狀消失，影像學(xué)示病變基本吸收。該患兒住院期間抗真菌治療并未達(dá)到療程，僅臨床癥狀緩解，因此在患兒的出院教育時(shí)著重說明治療的必要性，建議繼續(xù)聯(lián)合治療，但因患兒家庭經(jīng)濟(jì)狀況原因，推薦使用伊曲康唑口服液治療。

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