新型降糖藥
——二肽基肽酶-IV抑制劑臨床應(yīng)用進(jìn)展

栗娜綜述 王戰(zhàn)建審校

綜 述

新型降糖藥
——二肽基肽酶-IV抑制劑臨床應(yīng)用進(jìn)展

栗娜綜述 王戰(zhàn)建審校

胰高血糖素樣肽-1；二肽基肽酶-IV；二肽基肽酶-IV抑制劑；糖尿病

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及人們生活方式的改變，糖尿病的患病率逐年上升，目前我國總體糖尿病患病率9.7%[1]。雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類和α糖苷酶抑制劑為傳統(tǒng)的口服降糖藥[2]。新型口服降糖藥二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑的降糖機(jī)制與傳統(tǒng)藥物有所不同，其以葡萄糖濃度依賴性通過減少腸促胰素的降解針對α、β細(xì)胞進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，臨床療效確切，現(xiàn)就DPP-IV抑制劑的研究進(jìn)展予以綜述。

1 腸促胰素系統(tǒng)的生物學(xué)作用

與靜脈輸注葡萄糖相比，口服葡萄糖的胰島素應(yīng)答明顯增強(qiáng)，這種現(xiàn)象稱為“腸促胰素效應(yīng)”。腸促胰素(incretin)是人體進(jìn)餐后由腸道細(xì)胞分泌的多肽類激素，是2型糖尿病治療的新靶點(diǎn)，包括由回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和由十二指腸的K細(xì)胞分泌的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)。GLP-1通過與胰島β細(xì)胞的GLP-1受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用，GLP-1的主要生物學(xué)作用包括：(1)調(diào)節(jié)血糖：刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，GLP-1占到腸促胰素餐后胰島素分泌效應(yīng)的50%～70%[3]。(2)刺激β細(xì)胞增殖、抑制其凋亡，維持β細(xì)胞的數(shù)量和功能。(3)抑制胃腸道蠕動和胃液分泌,延緩胃內(nèi)容物排空。(4)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抑制食欲增加飽脹感，從而減少攝食。與GLP-1不同的是，GIP沒有抑制胰高血糖素釋放和延緩胃排空的作用，但可以刺激脂類的合成，并延緩胰島素的清除[4]。2型糖尿病患者的GLP-1分泌受損，GIP的分泌水平未見明顯減少，但其促胰島素分泌作用卻嚴(yán)重受損，可能與胰島β細(xì)胞表面GIP受體表達(dá)減少有關(guān)[5]，因此GLP-1在2型糖尿病患者中發(fā)揮著更為重要的作用。

2 DPP-IV的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性

DPP-IV是一種跨膜絲氨酸蛋白酶，廣泛存在于人體血漿、腎臟、肝臟、胰臟、淋巴細(xì)胞中，此外在腸道血管內(nèi)皮細(xì)胞中也有高表達(dá)。

人類DPP-IV單鏈由胞質(zhì)區(qū)、跨膜區(qū)、高度糖基化區(qū)、半胱氨酸富集區(qū)和催化區(qū)5個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)域組成[6]。DPP-IV能特異性的降解多肽鏈N末端第2位的氨基酸殘基脯氨酸或丙氨酸，從而使其失活。腸促胰素GLP-1和GIP在N末端第二位含有丙氨酸，因而在DPP-IV的作用下很容易降解從而喪失生理活性[7]，大大縮短了腸促胰素的半衰期，使得GLP-1的半衰期僅為1～2 min，GIP為7 min[8]。

3 DPP-IV抑制劑的作用機(jī)制

β細(xì)胞功能缺陷是2型糖尿病發(fā)病的必要條件，而α細(xì)胞釋放過多胰高血糖素導(dǎo)致肝臟葡萄糖輸出過多也是2型糖尿病的發(fā)病條件。因此，2型糖尿病患者胰島素分泌不足和胰高血糖素分泌增加共同導(dǎo)致血糖升高[9]。GLP-1可以補(bǔ)充β細(xì)胞的胰島素儲存量、防止β細(xì)胞衰竭，可能與通過增加胰島素mRNA的穩(wěn)定性、上調(diào)胰島素的基因轉(zhuǎn)錄和生物合成有關(guān)，并且可以有效抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素。DPP-IV抑制劑具有與DPP-IV的天然底物GLP-1相似的結(jié)構(gòu)，因而可競爭性的與DPP-IV的活性部位結(jié)合，防止GLP-1被DPP-IV水解，減少GLP-1的降解，增加其在血液中的濃度，發(fā)揮其促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌、刺激β細(xì)胞增殖、延緩胃內(nèi)容物排空、抑制食欲、減少攝食的腸促胰素生物學(xué)作用，從而改善血糖控制。研究表明口服DPP-IV抑制劑后活性GLP-1水平升高進(jìn)而以葡萄糖依賴的形式刺激了胰島素的釋放并促進(jìn)了β細(xì)胞的增殖、新生，抑制了β細(xì)胞的凋亡[10]。Dunning等[11]研究顯示，在接受DPP-IV抑制劑維格列汀治療4周后，2型糖尿病患者血循環(huán)中GLP-1的濃度顯著升高，而標(biāo)準(zhǔn)餐后的血漿胰高血糖素水平和血糖水平顯著下降。還有動物研究表明，使用DPP-IV抑制劑長期治療，胰島β細(xì)胞分化、增生，數(shù)量呈劑量依賴性增加，并伴隨胰島素含量增多。Takeda等[12]也發(fā)現(xiàn)，小鼠注射鏈脲佐菌素引發(fā)糖尿病后，出現(xiàn)α細(xì)胞的增生，而在接受DPP-IV抑制劑治療的小鼠中未見此現(xiàn)象，說明DPP-IV抑制劑對α細(xì)胞有一定程度的抑制作用。由此可見，DPP-IV抑制劑針對2型糖尿病患者存在的胰島素分泌減少和胰高血糖素分泌增加，對胰腺α、β細(xì)胞均能進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，故具有良好的降糖效果和臨床應(yīng)用前景。

4 DPP-IV抑制劑臨床應(yīng)用

目前DPP-IV抑制劑在我國上市的主要藥物有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀。此幾種藥物服藥時(shí)間與進(jìn)食無關(guān)，維格列汀需每天2次給藥，余者均為每天給藥1次。不同DPP-IV抑制劑之間在半衰期、達(dá)峰時(shí)間、口服生物利用度及蛋白結(jié)合率等方面存在一定差異。

4.1 臨床療效 不論單用DPP-IV抑制劑或與雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類或胰島素等降糖藥物合用時(shí)，均可明顯改善2型糖尿病患者的空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。研究證實(shí)，總體來看DPP-IV抑制劑降低HbA1c的能力中等，降幅約為0.5%～1.0%[13]。

4.1.1 單獨(dú)用藥： 在中國、印度和韓國進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)，納入該試驗(yàn)530例糖尿病患者的HbA1c平均水平為8.7%，分別口服西格列汀100 mg和安慰劑，每天1次。18周后，與安慰劑組比較，西格列汀組的HbA1c、FPG、餐后2 h血糖分別降低1.0%、30.6 mg/dl和55.8 mg/dl，HbA1c<7%的患者有20.6%，明顯高于安慰劑組的5.3%，以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)[14]。

Rosenstock等[15]對飲食和運(yùn)動控制不佳的2型糖尿病患者予沙格列汀單藥口服，此為一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，共納入401例患者，HbA1c水平7.0%～10.0%，隨機(jī)分為沙格列汀2.5、5、10 mg等3個(gè)劑量組和安慰劑4組，均每天給藥一次。結(jié)果表明，沙格列汀3個(gè)不同劑量組患者的HbA1c由基線值7.9%分別降低0.43%、0.46%和0.54%，F(xiàn)PG分別降低15.0、9.0和17.0 mg/dl，而安慰劑組HbA1c卻升高0.19%，F(xiàn)PG升高6.0 mg/dl，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。沙格列汀降低HbA1c的作用在各年齡、性別、種族、體質(zhì)量指數(shù)、地理分布和糖尿病病程的患者中均一致，適用于大多數(shù)2型糖尿病患者。

許多臨床研究證實(shí)了阿格列汀的安全性和有效性，持續(xù)26周阿格列汀治療能使HbA1c降低0.4%～1.0%，當(dāng)與二甲雙胍、格列本脲、吡格列酮等藥物合用時(shí)無需調(diào)整劑量[16]。一項(xiàng)針對阿格列汀的回顧性研究表明，單獨(dú)使用阿格列汀能有效降低2型糖尿病患者的血糖和HbA1c，阿格列汀12.5 mg和25 mg每天1次，分別使HbA1c降低0.56%和0.59%，而且對體質(zhì)量的影響是中性的[17]。

4.1.2 聯(lián)合用藥： (1)與二甲雙胍聯(lián)用。DPP-IV抑制劑可增加胰島素分泌，二甲雙胍有增加胰島素敏感性的作用，二者在降糖作用機(jī)制上互補(bǔ)，有協(xié)同降糖作用。一項(xiàng)評價(jià)DPP-IV抑制劑聯(lián)合二甲雙胍作為2型糖尿病患者起始治療的有效性和安全性的Meta分析表明，與二甲雙胍單藥治療相比，DPP-IV抑制劑聯(lián)合二甲雙胍起始治療更有效降低HbA1c、FPG(P<0.01)，體質(zhì)量明顯減輕，低血糖風(fēng)險(xiǎn)未見明顯增加(P=0.82)[18]。鄭恂等[19]研究表明，對病程<3年、單獨(dú)使用二甲雙胍治療>3個(gè)月血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者加用西格列汀100 mg/d，治療12周，與治療前相比，加用西格列汀治療后，空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c均顯著下降(P<0.01)，體質(zhì)量無明顯變化(P>0.05)，未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。(2)與磺脲類聯(lián)用。對血糖控制不理想的2型糖尿病患者隨機(jī)分為沙格列汀2.5、5 mg加格列本脲組和格列本脲劑量遞增組(最大劑量15 mg/d)，沙格列汀2個(gè)劑量組HbA1c分別降低0.54%、0.64%，F(xiàn)PG分別下降7.0、10.0 mg/dl，而格列本脲劑量遞增組HbA1c增加0.08%，F(xiàn)PG上升1 mg/dl，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。(3)與噻唑烷二酮類聯(lián)用。對單用吡格列酮30 mg或40 mg/d血糖仍控制不佳(HbA1c水平7.0%～10.0%)的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為西格列汀100 mg/d和安慰劑組，吡格列酮按原劑量服用，24周后加用西格列汀組HbA1c下降0.77%，F(xiàn)PG下降17.7 mg/dl，與安慰劑組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)，HbA1c≤7%的比例分別為45.4%、23.0%[21]。(4)與胰島素聯(lián)用。單用胰島素或胰島素加二甲雙胍血糖仍控制不良的2型糖尿病患者390例，隨機(jī)為阿格列汀12.5 mg、25 mg和安慰劑組，胰島素或二甲雙胍仍按原劑量使用，阿格列汀12.5 mg、25 mg組HbA1c下降0.63%、0.71%，安慰劑組僅下降0.13%(P<0.01)，3組間體質(zhì)量及發(fā)生低血糖患者所占比例無明顯差別[22]。

4.2 安全性 DPP-IV抑制劑主要以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌，因此單用低血糖發(fā)生率低，有研究證明西格列汀與磺脲類藥物及胰島素聯(lián)合使用時(shí)會增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]，但減少磺脲類或胰島素劑量可降低低血糖發(fā)生率。由于延緩胃排空和抑制攝食中樞，因此不引起體質(zhì)量增加。常見不良反應(yīng)有上呼吸道感染、頭痛、咽炎，其他少見不良反應(yīng)有過敏、肝毒性、咳嗽及血管性水腫，發(fā)生機(jī)制未明，但一般反應(yīng)較輕，患者耐受性良好。雖然有研究指出DPP-IV抑制劑有增加急性胰腺炎的可能，但尚不能確定是否DPP-IV抑制劑的使用直接導(dǎo)致急性胰腺炎發(fā)生增加[23]。為保證安全，DPP-IV抑制劑不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者，不推薦用于妊娠期、哺乳期婦女和兒童。

最受關(guān)注的是DPP-IV抑制劑的心血管安全性，由于羅格列酮事件美國FDA要求從2008年12月開始降糖藥物在上市前需要提供心血管安全性數(shù)據(jù)，并且上市后還要提供額外安全數(shù)據(jù)以保證用藥安全。Johansen等[24]研究利格列汀在2型糖尿病患者中使用的心血管安全性，此為一項(xiàng)納入8項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)的回顧性研究，共5 239例受試者，3 319例接受利格列汀治療，1 920例接受對照藥物治療，復(fù)合終點(diǎn)事件包括心血管死亡、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛的住院治療，結(jié)果顯示利格列汀組相比對照組顯著降低心血管事件的發(fā)生率(0.3%vs.1.2%)[24]。維格列汀除降糖外還具有調(diào)脂、抗炎、抗氧化等益處，可能有利于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)[25]。既往有研究表明沙格列汀可能減少2型糖尿病患者心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，近期Scirica BM等公布了SAVOR-TIMI 53試驗(yàn)的研究結(jié)果，該試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲，安慰劑對照研究，評價(jià)沙格列汀對糖尿病患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，本研究共納入16 492例曾發(fā)生心血管事件或有心血管事件危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者，對受試者分別給予沙格列汀或安慰劑治療，醫(yī)師可根據(jù)臨床情況對受試者的降糖藥和其他藥物進(jìn)行調(diào)整，主要終點(diǎn)事件包括心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中，中位隨訪時(shí)間2.1年時(shí)主要終點(diǎn)事件發(fā)生率2組間未見明顯差異(沙格列汀組7.3% vs.對照組7.2%)，表明沙格列汀既沒降低也沒增加缺血性事件發(fā)生，但次要終點(diǎn)事件心力衰竭住院率沙格列汀組高于安慰劑組患者(3.5% vs.2.8%)。提醒臨床醫(yī)師在沙格列汀改善血糖的基礎(chǔ)上，必須采取其他降低心血管事件危險(xiǎn)的措施[26]。White等[27]進(jìn)行的EXAMINE研究評價(jià)阿格列汀的心血管安全性，共納入近期發(fā)生急性心肌梗死或需住院的不穩(wěn)定型心絞痛的2型糖尿病患者5 380例，隨機(jī)分為阿格列汀組(6.25～25 mg/d)2 679例和安慰劑組2 701例，主要終點(diǎn)為心血管源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的復(fù)合終點(diǎn)事件，中位隨訪時(shí)間18個(gè)月時(shí)，阿格列汀組和安慰劑組主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率相似(11.3% vs.11.8%)，同樣證明阿格列汀既不增加也不降低心血管事件發(fā)病率和病死率[27]。針對西格列汀對心血管事件影響的TECOS研究目前正在進(jìn)行中，來自38個(gè)國家14 000例2型糖尿病患者，年齡≥50歲，既往有心腦血管、外周血管疾病病史，使用單藥或多藥聯(lián)合降糖治療，HbA1c6.5%～8.0%，在原有降糖治療基礎(chǔ)上，按1∶1隨機(jī)分安慰劑組和西格列汀組(100 mg/d，中度腎功能不全者50 mg/d)，主要心血管事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和需住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛，直至觀察到有1 300例患者發(fā)生主要心血管事件，預(yù)計(jì)2014年底結(jié)束[28]。

4.3 肝腎功能不全時(shí)藥物劑量調(diào)整 上述DPP-IV抑制劑主要通過腎臟排泄，但利格列汀由肝腸循環(huán)排泄，故利格列汀在腎功能不全時(shí)無需調(diào)整劑量，所有上述DPP-IV抑制劑在輕度腎功能不全時(shí)無需調(diào)整劑量，對中重度腎功能不全的患者應(yīng)注意減量。存在肝功能不全時(shí)禁用維格列汀，因利格列汀在肝臟的主要代謝產(chǎn)物CD1790無藥理活性，對肝功能不全的患者無需調(diào)整利格列汀的劑量[29]。

5 小 結(jié)

綜上，DPP-IV抑制劑針對α、β細(xì)胞進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，單用或與其他降糖藥物聯(lián)用均顯示出良好的降糖效果且耐受性和安全性較好，在肝腎功能不全時(shí)注意對藥物劑量調(diào)整。目前DPP-IV抑制劑已被國內(nèi)外多個(gè)組織和機(jī)構(gòu)納入2型糖尿病治療路徑。DPP-IV抑制劑的出現(xiàn)，為糖尿病患者提供了更多的選擇余地，相信隨著對其臨床使用經(jīng)驗(yàn)的逐漸豐富，會為更多的2型糖尿病患者帶來福音。

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