腸道菌群與肥胖關(guān)系的研究進(jìn)展

黃曉飛(綜述)，陸穎理(審校)

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200025； 2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200011)

隨著人們生活水平的提高，肥胖的發(fā)病率日益增加，現(xiàn)已成為困擾世界各國(guó)的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。肥胖對(duì)健康有多種負(fù)面影響，肥胖與2型糖尿病、心血管系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)疾病等的發(fā)病有密切關(guān)系，嚴(yán)重影響人們生活水平。肥胖的病因至今尚未完全明確，一般認(rèn)為肥胖是在遺傳因素與環(huán)境因素兩方面共同介導(dǎo)下產(chǎn)生。近來(lái)越來(lái)越多的研究表明，人體腸道菌群在肥胖的發(fā)病過(guò)程中也起到重要的作用。本文就腸道菌群與肥胖關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1 人體腸道菌群概述

正常人體的胃腸道內(nèi)寄居著數(shù)量繁多的微生物，構(gòu)成了一個(gè)巨大而復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)。據(jù)估計(jì)，人體腸道中約含有1013～1014個(gè)微生物，這些微生物所編碼的基因總數(shù)約是人體基因總數(shù)的100倍[1]。由于培養(yǎng)條件的限制，使用傳統(tǒng)的細(xì)菌培養(yǎng)技術(shù)只能分離得到大約30%的腸道微生物，這也限制了研究者對(duì)腸道菌群的深入了解。近年來(lái)，根據(jù)細(xì)菌16S rRNA基因序列分析，發(fā)現(xiàn)腸道菌群的種類超過(guò)1000種，絕大部分為厭氧菌[2]。現(xiàn)已鑒定出腸道菌群主要分布在以下9個(gè)門中：厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、疣微菌門、放線菌門、梭桿菌門、藍(lán)藻菌門、螺旋體門以及黏膠球形菌門，其中厚壁菌門和擬桿菌門占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)[3]。腸道菌群在胃腸道中的分布并不均衡，從胃內(nèi)的集落形成單位<103mL到結(jié)腸的1012mL逐漸增多[4]。

腸道菌群與人體的互利共生關(guān)系對(duì)人體健康有著十分重要的作用，腸道菌群與宿主代謝、營(yíng)養(yǎng)、免疫等方面有著密切的關(guān)系。腸道菌群具有多種代謝酶類，可以將不易消化的大型多糖、未消化的寡聚糖、未吸收的糖和酒精、蛋白質(zhì)等酵解成短鏈脂肪酸，為宿主提供能量以及腸道菌群生長(zhǎng)繁殖所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[5]。除此之外，腸道菌群能合成多種維生素，尤是B族維生素及維生素K，并參與鈣、鎂、鐵等礦物質(zhì)的吸收[6]。腸道菌群發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸為腸道上皮細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，刺激其分化、增殖[7]。與此同時(shí)，腸道菌群與小腸潘氏細(xì)胞以及腸黏膜淋巴細(xì)胞的相互作用對(duì)于腸道先天性免疫與獲得性免疫系統(tǒng)的建立與發(fā)育有著重要作用[8]。屏障保護(hù)作用是腸道菌群的另一大重要作用，通過(guò)對(duì)營(yíng)養(yǎng)的競(jìng)爭(zhēng)以及對(duì)腸道微環(huán)境的影響，正常菌群的定植可以有效阻止病原菌的定植。

2 腸道菌群與肥胖發(fā)生的機(jī)制

2.1腸道菌群與能量代謝平衡 腸道菌群可以從能量進(jìn)出兩方面影響機(jī)體能量平衡，一方面影響機(jī)體從食物中的能量攝取，另一方面影響調(diào)控能量貯存的基因的表達(dá)。Backhed等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，與普通小鼠相比，無(wú)菌小鼠盡管攝入食物較多，卻含有更少的體內(nèi)脂肪；再將普通小鼠的腸道菌群接種到無(wú)菌小鼠中，在攝食未增加的情況下，導(dǎo)致了無(wú)菌小鼠體內(nèi)脂肪含量迅速增長(zhǎng)。研究者認(rèn)為，產(chǎn)生這一結(jié)果有兩方面原因：一方面，腸道細(xì)菌將食物中不易消化的糖酵解成單糖及短鏈脂肪酸，增加了能量的攝入；另一方面，腸道菌群能抑制腸道表達(dá)禁食誘導(dǎo)因子，而禁食誘導(dǎo)因子可以抑制脂蛋白酯酶的活性，因此禁食誘導(dǎo)因子的減少使脂蛋白酯酶的活性增加，促使三酰甘油在脂肪組織中的積聚。

2.2腸道菌群與慢性系統(tǒng)炎癥 近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，腸道革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁組成成分之一的脂多糖引起的慢性系統(tǒng)炎癥在肥胖及胰島素抵抗的發(fā)生上起到重要作用。Cani等[10-11]發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)可以產(chǎn)生肥胖，使得腸道菌群的組成比例發(fā)生改變，革蘭陰性菌的比例增加，導(dǎo)致脂多糖產(chǎn)生增多；與此同時(shí)，菌群比例的失調(diào)抑制腸道上皮細(xì)胞間緊密連接蛋白1的表達(dá)，增加腸道上皮通透性，使得脂多糖由腸道入血增多，產(chǎn)生“代謝性內(nèi)毒素血癥”[12]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖通過(guò)結(jié)合固有免疫細(xì)胞表面的CD14-Toll樣受體4復(fù)合物，刺激多種炎性因子的產(chǎn)生，產(chǎn)生慢性系統(tǒng)炎癥[13]，而通過(guò)剔除CD14或者應(yīng)用抗生素降低由脂多糖引發(fā)的炎癥狀態(tài)的小鼠中，發(fā)現(xiàn)了肥胖程度的改善，表明由脂多糖引起的慢性系統(tǒng)炎癥是促使肥胖等代謝紊亂的重要因素。在臨床中，F(xiàn)ei等[14]發(fā)現(xiàn)一種可以產(chǎn)生內(nèi)毒素的條件致病菌在1例肥胖患者的腸道中過(guò)度生長(zhǎng)，經(jīng)過(guò)營(yíng)養(yǎng)配方治療后，該病菌數(shù)量明顯下降至檢測(cè)不出，該患者體質(zhì)量也在半年內(nèi)下降約50 kg；而將此種細(xì)菌分離出來(lái)，接種至無(wú)菌小鼠中，產(chǎn)生了明顯的肥胖和胰島素抵抗等代謝障礙，伴隨著升高的血清脂多糖水平。

2.3腸道菌群與胃腸多肽

2.3.1YY肽 YY肽是一種由末端回腸的L細(xì)胞分泌的激素。研究發(fā)現(xiàn)，由腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸，除作為能量的來(lái)源外，還可以與L細(xì)胞的G蛋白偶聯(lián)受體41、43結(jié)合，刺激YY肽的分泌，從而抑制腸道運(yùn)動(dòng)，延長(zhǎng)食物通過(guò)時(shí)間，使能量吸收增加。而在G蛋白偶聯(lián)受體41受體剔除的小鼠中，由于YY肽分泌減少，食物通過(guò)時(shí)間更短，體質(zhì)量也較野生小鼠低[15]。

2.3.2胰高血糖素樣肽1 胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是由腸道L細(xì)胞分泌的一種腸促胰素，通過(guò)葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，同時(shí)可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使機(jī)體產(chǎn)生飽脹感，具有抑制食欲的作用。有研究表明，在ob/ob小鼠食物中添加抗消化淀粉后，發(fā)現(xiàn)其腸道菌群組成的顯著改變，這一改變使得餐后GLP-1的分泌也顯著增多，導(dǎo)致小鼠體質(zhì)量及糖耐量的改善；而當(dāng)人為阻斷GLP-1的作用后，添加抗消化淀粉對(duì)小鼠代謝產(chǎn)生的這一改善作用也隨之消失[16-17]。

2.3.3GLP-2 腸道L細(xì)胞以共分泌模式分泌GLP-1和GLP-2。近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可能通過(guò)GLP-2來(lái)影響腸道屏障的通透性，Cani等[18]發(fā)現(xiàn)，在ob/ob小鼠食物中添加寡聚多糖后，與對(duì)照組相比，腸道中乳酸桿菌以及雙歧桿菌的比例增加，腸道GLP-2的生成增加，同時(shí)腸道上皮細(xì)胞間的緊密連接增強(qiáng)，脂多糖入血減少，減輕內(nèi)毒素血癥以及系統(tǒng)炎癥水平；外源應(yīng)用GLP-2激動(dòng)劑可以產(chǎn)生類似的效應(yīng)，并且這一效應(yīng)可以被GLP-2拮抗劑消除。

2.4腸道菌群與內(nèi)源性大麻素系統(tǒng) 近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群能通過(guò)一個(gè)稱為內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)來(lái)影響能量代謝平衡。這個(gè)系統(tǒng)主要由內(nèi)源性大麻素受體、內(nèi)源性配體以及相關(guān)酶類構(gòu)成。人體內(nèi)有兩種內(nèi)源性大麻素受體：大麻素受體1和大麻素受體2，其中大麻素受體1主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、肌肉以及白脂肪組織，大麻素受體2主要分布在免疫系統(tǒng)以及造血細(xì)胞中。內(nèi)源性大麻素是一種神經(jīng)遞質(zhì)分子，可以特異結(jié)合內(nèi)源性大麻素受體，目前已發(fā)現(xiàn)的有花生四烯酸乙醇胺和2-花生四烯酸甘油[19]。近來(lái)有研究揭示了內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與腸道菌群以及脂多糖間的聯(lián)系，Muccioli等[20]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的激活與肥胖有密切聯(lián)系，在肥胖小鼠中，大麻素受體1在結(jié)腸中的表達(dá)和花生四烯酸乙醇胺水平顯著增加。研究者認(rèn)為，脂多糖可以使內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)活性增強(qiáng)，增加大麻素受體1在結(jié)腸及脂肪組織中的表達(dá)，使腸道通透性增加以及脂肪儲(chǔ)存增多，而增加的腸道通透性又使脂多糖入血增多，通過(guò)引發(fā)系統(tǒng)炎癥進(jìn)一步加重肥胖進(jìn)程。

2.5益生元與益生菌的作用 一般意義上，益生元是指能促進(jìn)腸道益生菌雙歧桿菌或乳酸菌生長(zhǎng)的物質(zhì)，主要包括由2～10個(gè)單糖分子組成的低聚糖類。雙歧桿菌可以增強(qiáng)腸道上皮細(xì)胞緊密連接蛋白1的表達(dá)，降低腸道上皮的通透性，使脂多糖入血減少，從而減輕內(nèi)毒素血癥，改善胰島素抵抗[21]。Kondo等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠高脂飲食中添加雙歧桿菌后，在進(jìn)食量相同情況下，體質(zhì)量增加較對(duì)照組小鼠少，并且血糖、胰島素、膽固醇水平也較對(duì)照組低，反映了雙歧桿菌對(duì)糖脂代謝作用的改善。

3 結(jié) 語(yǔ)

目前已發(fā)現(xiàn)腸道菌群在肥胖發(fā)生、發(fā)展中的多種可能機(jī)制。腸道菌群影響宿主能量代謝的平衡，其結(jié)構(gòu)失調(diào)導(dǎo)致代謝性內(nèi)毒素血癥，引起慢性系統(tǒng)炎癥，誘發(fā)肥胖等代謝性疾病。正常的腸道菌群可以通過(guò)刺激胃腸激素的釋放、激活內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，從而影響能量代謝以及代謝性內(nèi)毒素血癥程度。盡管如此，在該領(lǐng)域中仍有許多疑問(wèn)有待闡明，如特定菌群在肥胖發(fā)生中產(chǎn)生的作用、腸道菌群引起慢性系統(tǒng)炎癥的分子機(jī)制、益生元和益生菌對(duì)改善代謝疾病的長(zhǎng)期臨床作用等。進(jìn)一步深入探索腸道菌群影響肥胖的機(jī)制將成為今后研究肥胖發(fā)病機(jī)制的新方向，為預(yù)防、治療肥胖等代謝性疾病提供新的理念和信息。

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