p53及其相關(guān)因子在乳腺癌治療中的研究進展

蔡紹海，宋 瑾，王 靜(綜述)，戚曉東(審校)

(北京軍區(qū)總醫(yī)院乳腺科，北京 100007)

大量研究表明，癌基因、腫瘤抑制基因(抗癌基因)的異常與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，p53癌基因蛋白是其中判斷原發(fā)性乳腺癌較好的指標(biāo)[1-2]。p53癌基因突變在人類腫瘤中最為常見，亦是迄今發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)性最為密切的基因。野生型p53基因在細(xì)胞周期中起到“分子警察”的作用，當(dāng)DNA受到損害時，p53基因作為一種細(xì)胞周期調(diào)控點，可通過誘導(dǎo)一種暫時性G1停頓而使受損DNA得以修復(fù)，或者通過促凋亡作用而消除受損細(xì)胞，以確?；蚪M的完整性，而突變型p53基因不能介導(dǎo)上述任何一種效應(yīng)，甚至導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后[3-4]。目前已知人乳腺癌p53基因突變率為20%，因此成為乳腺癌治療的重要靶點，藥物激活p53成為一種新的腫瘤治療手段[5-7]。p53并非單獨作用，研究發(fā)現(xiàn)很多因子可以通過p53影響乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展，如雌激素受體(estrogen receptor,ER)、p53凋亡刺激蛋白(apoptosis stimulating protein of p53,ASPP)、Noxa蛋白、ras基因、人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，Her-2)等，因此通過研究這些因子可能會找到治療乳腺癌的新方法。

1 p53相關(guān)因子

1.1ER ER定位于第6號染色體長臂，基因長度為140 kb，乳腺癌大多是激素依賴性腫瘤。ER的狀態(tài)對患者治療方案及預(yù)后判斷有重要意義[3,8]。Shirley等[9]發(fā)現(xiàn)對乳腺癌密歇根癌癥基金會7(Michigan Cancer Foundation-7，MCF-7)細(xì)胞系進行阿霉素或電離輻射處理時，在24 h內(nèi)p53的表達增加了5倍，而ERα表達增加了4倍，利用核糖核酸(ribonucleic acid,RNA)干擾技術(shù)沉默p53基因后，24 h內(nèi)ERα表達量減少>60%，為了進一步證實p53是否能上調(diào)ERα表達，利用瞬時轉(zhuǎn)染把攜帶有ER近端啟動子熒光標(biāo)記的野生型p53表達載體轉(zhuǎn)染到MCF-7細(xì)胞中，觀察到ER啟動子增加了8倍，同時通過染色質(zhì)免疫沉淀法證實了p53是通過輔激活因子相關(guān)的精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1、環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白、Jun激酶和轉(zhuǎn)錄刺激蛋白1等與ER啟動子結(jié)合而促進ER表達。Liu等[10]應(yīng)用MCF-7乳腺癌細(xì)胞系及RNA干擾技術(shù)沉默MCF-7中p53和(或)ERα基因，觀察到ERα被沉默后由p53介導(dǎo)的p21轉(zhuǎn)錄功能增強，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加，而沉默p53后轉(zhuǎn)錄減弱，細(xì)胞凋亡減少。Sayeed等[11]也通過對MCF-7細(xì)胞系研究發(fā)現(xiàn)，沉默ERα基因，p53抑制凋亡抑制基因的轉(zhuǎn)錄，從而達到促進細(xì)胞凋亡的目的，也證實了ERα與p53結(jié)合影響其抑癌功能的機制，這與Fernández-Cuesta等[12]認(rèn)為ER可對抗p53的促凋亡作用的研究結(jié)果一致，同時Konduri等[13]研究證實，他莫昔芬可以破壞ERα-p53的復(fù)合體，釋放出活性p53，增加細(xì)胞凋亡。因此在治療乳腺癌時，同時考慮ER、p53可能會獲得更好的療效，這也為他莫昔芬與重組p53腺病毒的聯(lián)合應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

1.2ASPP ASPP是Samuels-Lev等[14]在2001年發(fā)現(xiàn)的一種新的腫瘤抑制基因家族，包括ASPP1、ASPP2、iASPP等；并且還發(fā)現(xiàn)野生型p53乳腺癌中，有60% ASPP1和23% ASPP2的信使RNA表達水平下降，且在這23%的腫瘤中，有90%的ASPP1表達水平下降，同時通過對Jw2、Tero、Saos-2細(xì)胞株的研究發(fā)現(xiàn)，ASPP2和p53共表達可使50%轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞株凋亡，而ASPP2與腺病毒E2啟動子活化劑家族1和Bax等腫瘤抑制基因共表達，則不能使細(xì)胞凋亡增加[15]。進一步體外實驗證明[14]，ASPP2通過增強p53與DNA的結(jié)合，促進p53促凋亡基因啟動子的活化，增強p53的促細(xì)胞凋亡功能。Yang等[16]和Ao等[17]的獨立研究均證實，將ASPP2的53BP2片段轉(zhuǎn)染到細(xì)胞中能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，此外，ASPP2還能夠促進p53抑制轉(zhuǎn)染癌基因Ras和E1A的大鼠胚胎纖維母細(xì)胞形成結(jié)節(jié)的能力，同時也增加p53反應(yīng)基因p21的轉(zhuǎn)錄活性，在p53突變的細(xì)胞中ASPP2的表達只引起很少一部分細(xì)胞發(fā)生凋亡，而共表達p53和ASPP2可以引起50%的轉(zhuǎn)染細(xì)胞發(fā)生凋亡。在正常生長的MCF-7細(xì)胞中，有1.5%的p53與ASPP2形成復(fù)合體，經(jīng)過紫外線輻射后，p53和ASPP2形成復(fù)合體的數(shù)量增加了3.4倍(約5.5%)，提示MCF-7細(xì)胞經(jīng)過紫外線輻射后p53-ASPP2復(fù)合體明顯增加，并且ASPP2在紫外線輻射后能夠明顯調(diào)節(jié)p53促進細(xì)胞凋亡的功能。因此，在細(xì)胞中ASPP2與p53存在一個平衡狀態(tài)，在研究針對ASPP2的治療手段時必須同時考慮p53的影響。ASPP2的措施與p53聯(lián)合使用，具體方法需要進一步的研究發(fā)現(xiàn)和證實。

1.3Noxa蛋白 細(xì)胞凋亡主要有兩種途徑：①由Fas/Fas受體介導(dǎo)的外源性途徑；②由Bcl-2家族介導(dǎo)的內(nèi)源性途徑，主要是通過線粒體發(fā)揮作用。人Noxa作為Bcl-2家族成員，位于第18號染色體長臂21區(qū)，長1954 bp，編碼的蛋白Noxa全長為54個氨基酸。Noxa啟動子上游含有p53缺氧誘導(dǎo)因子1α、干擾素刺激反應(yīng)元件、核因子κB和轉(zhuǎn)錄因子腺病毒E2啟動子活化劑家族1等的結(jié)合區(qū)，能被它們轉(zhuǎn)錄激活[18-21]。Noxa可通過p53依賴途徑和p53非依賴途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其中p53依賴途徑是最主要的。當(dāng)細(xì)胞受到化療藥物及紫外線、神經(jīng)元細(xì)胞的解剖損傷、高半胱氨酸血癥和一氧化氮等引起的DNA損傷時，p53可作為轉(zhuǎn)錄因子與Noxa啟動子中的p53識別結(jié)合位點結(jié)合，轉(zhuǎn)錄激活Noxa來發(fā)揮促凋亡作用[ 18-19]。趙志等[22]研究發(fā)現(xiàn)，將Noxa轉(zhuǎn)染到MCF-7細(xì)胞，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)染有Noxa基因的細(xì)胞其增殖抑制和凋亡顯著高于空白對照組和陰性對照組，通過對細(xì)胞周期的分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染有Noxa基因表達的細(xì)胞DNA合成受到抑制，細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期。轉(zhuǎn)染外源性Noxa 24 h后細(xì)胞即出現(xiàn)周期阻滯和凋亡，48 h達高峰并持續(xù)至72 h，提示外源性Noxa基因的高表達對于乳腺癌MCF-7細(xì)胞的凋亡具有肯定作用，可能與p53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)，這與Saha等[23]的研究結(jié)果符合。Noxa還可以降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性，并對正常細(xì)胞無殺傷作用[20,24]。因此，Noxa為乳腺癌的治療提供了新的理想途徑，針對Noxa甚至Noxa與p53及其相關(guān)因子結(jié)合治療乳腺癌需要進一步研究。

1.4ras基因 哺乳動物的ras基因家族有三個成員，分別是H-ras、K-ras、N-ras，表達ras-p21蛋白，這是一種189個氨基酸的蛋白質(zhì)，屬于G蛋白家族[25]。H-ras基因是乳腺癌的主要轉(zhuǎn)化基因之一，在化學(xué)致癌物誘發(fā)的鼠乳腺癌H-ras突變率高達85%～90%[26]。Ohuchi等[27]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺從開始增生到逐漸轉(zhuǎn)化為惡性的過程中，p21蛋白水平有增高趨勢，從隨訪15年的18例乳腺增生性病變患者中發(fā)現(xiàn)，最終轉(zhuǎn)變?yōu)榘┑?例標(biāo)本p21蛋白表達水平顯著高于13例無癌變患者，這與姜軍等[28]的研究結(jié)果一致。Kasid等[29]通過DNA轉(zhuǎn)染技術(shù)將C-H-ras基因轉(zhuǎn)入人乳腺癌細(xì)胞MCF-7中，也發(fā)現(xiàn)激活的ras基因可以使其產(chǎn)生侵襲行為。分子生物學(xué)研究證明，p21基因是p53的作用靶點，p53能夠結(jié)合p21的啟動子，誘導(dǎo)p21基因的轉(zhuǎn)錄[30]。p53基因的腫瘤抑制作用不是通過p53基因單獨完成的，而是由p53、mdm2、mdm4、Bcl-2和p21五個基因所表達的蛋白組成的網(wǎng)絡(luò)共同調(diào)控其抑癌作用的，p53基因是在這個網(wǎng)絡(luò)中起關(guān)鍵性作用的基因[31]。人多耐藥基因1啟動子也是ras基因的靶位點，p21與突變型p53協(xié)同作用，對其進行特異性正向調(diào)節(jié)[32]。ras基因的作用為乳腺癌的治療提供了另一條有效途徑，最新研究ras突變的腫瘤中呼腸孤病毒的擴散及促凋亡能力更強，而p53穩(wěn)定劑也有相同作用[33-35]，說明研究p53及其相關(guān)因子聯(lián)合應(yīng)用有重要意義。

1.5Her-2 原癌基因Her-2，又稱neu，CerbB-2，是位于人染色體17q21上，編碼相對分子質(zhì)量為185×103的跨膜糖蛋白(p185)，目前被認(rèn)為是與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的基因，其產(chǎn)物的過度表達，陽性程度達(++)(+++)，提示惡性度高、預(yù)后差，而且15%～20%的腫瘤患者為Her-2陽性，30%的乳腺癌患者存在Her-2的高表達[36-38]。

研究證實，Her-2與p53的表達呈正相關(guān)[39]，Her-2/neu能夠在沒有細(xì)胞外配體的情況下發(fā)生自身激活，通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路，阻止腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生，且磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路的激活與p53介導(dǎo)的凋亡受阻有關(guān)[40-41]。另有研究表明，在人源化的抗Her-2/neu單克隆抗體注射用曲妥珠單抗的作用下，能夠提高乳腺癌細(xì)胞內(nèi)p53蛋白的水平[42]。鄭莉等[43]的研究也支持這一結(jié)論，同時還發(fā)現(xiàn)過表達Her-2/neu的MCF-7細(xì)胞對γ射線照射的敏感性低于正常的MCF-7細(xì)胞,而磷脂酰肌醇3-激酶通路抑制劑LY294002(一種能夠阻斷三磷酸酰肌醇蛋白激酶細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的蛋白激酶抑制劑)能在抑制磷脂酰肌醇3-激酶通路的同時，使細(xì)胞內(nèi)p53蛋白水平升高，同時顯著提高其對放射治療的敏感性。Her-2在乳腺癌中的作用巨大，Her-2/neu單克隆抗體注射用曲妥珠單抗研制成功開啟了個體化治療的大門，然而單獨應(yīng)用耐藥性及毒性的問題需要慎重考慮，迫切需要找到解決方案[44-46]。因此，聯(lián)合p53及其相關(guān)因子具有廣闊前景。

2 p53及其相關(guān)因子在乳腺癌治療中的作用

p53基因自身結(jié)構(gòu)的改變是p53基因抗癌功能喪失的主要機制，對于乳腺癌是一項獨立的預(yù)后研究因素。鑒于p53基因與乳腺癌的密切關(guān)系，已成為人們首先考慮到的基因。p53基因突變或者缺失的腫瘤細(xì)胞不能發(fā)生細(xì)胞凋亡，增加了腫瘤細(xì)胞對放射治療或者化療藥物的耐藥性和抵抗性，因此人們嘗試使用各種方法重新激活p53[47-49]。外源性引入野生型p53的藥物今又生(深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司；批準(zhǔn)文號：S20040004)的作用也得到實驗證實[50]。但是，無論何種藥物，單獨使用其療效均不理想，而根據(jù)相關(guān)因子的作用機制聯(lián)系，聯(lián)合用藥提高療效勢在必行，如他莫昔芬與Ad-p53聯(lián)合作用的研究。

3 展 望

乳腺癌的發(fā)生率越來越高，與人類生活的關(guān)系越來越密切，且發(fā)生、發(fā)展機制比較復(fù)雜，涉及到多種基因的表達異常。p53基因?qū)θ橄侔┘捌渌芏嗄[瘤的發(fā)生、發(fā)展、診斷、治療及預(yù)后有重要的價值。隨著研究的深入，分子生物學(xué)及納米技術(shù)的發(fā)展，人們已經(jīng)開始從分子水平闡述腫瘤的發(fā)生機制以及從基因水平上治療腫瘤，同時p53基因聯(lián)合其他因子治療乳腺癌也已經(jīng)在進行之中，此外，基因治療與其他治療手段，如放療、化療、內(nèi)分泌治療、手術(shù)治療相結(jié)合以取得更好的療效，如何根據(jù)患者的個體差異而采取相應(yīng)的措施，都有待于進一步地研究。

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