Notch信號與動脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

付文波(綜述)，丁世芳(審校)

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院心血管內(nèi)科，武漢 430070)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)斑塊的形成是血管壁局部炎性級聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，同其他急性或慢性感染性疾病一樣，免疫反應(yīng)涉及As發(fā)展的各個環(huán)節(jié)[1]。1917年美國著名遺傳學(xué)家Thomas發(fā)現(xiàn)由于果蠅體內(nèi)某些功能部分缺失，果蠅翅膀的邊緣會產(chǎn)生缺口痕跡，將造成這種功能缺失的基因命名為Notch，并于1980年人工首次克隆成功[2]。Notch信號通路的作用遍及所有的細(xì)胞活動，在細(xì)胞的分化、凋亡、增殖等過程相關(guān)的生理和病理演變中具有精確的調(diào)節(jié)功能[3]。當(dāng)前在胚胎發(fā)育過程中、腫瘤發(fā)生、神經(jīng)退行性疾病、免疫系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)和骨髓造血干細(xì)胞的擴(kuò)增及其他各方面開展了諸多關(guān)于Notch信號通路的研究[4-6]，Notch信號通路在各種免疫細(xì)胞表面廣泛表達(dá)，使人們關(guān)注Notch信號和As的相關(guān)性，但是到目前并沒有得到統(tǒng)一的結(jié)論。

1 巨噬細(xì)胞介導(dǎo)Notch信號與As

巨噬細(xì)胞在As起始、發(fā)展的全過程中扮演著中心角色。巨噬細(xì)胞脂質(zhì)化后形成泡沫細(xì)胞是粥樣硬化發(fā)生的始動因素。巨噬細(xì)胞表面具有多種清道夫受體(scavenger receptor,SR)，如SR-BI、CD68、SR-A、SR-E及CD36等[7]。進(jìn)入內(nèi)膜的巨噬細(xì)胞借助表面的SR攝取經(jīng)過氧化修飾的脂蛋白，在溶酶體中將其轉(zhuǎn)運、消化、降解成為氨基酸和游離膽固醇，如果降解的游離膽固醇超過巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)運能力，那么過多的游離膽固醇將轉(zhuǎn)化為膽固醇酯儲存在細(xì)胞質(zhì)中，脂肪負(fù)荷過重的巨噬細(xì)胞因此轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，啟動As[8]，從脂質(zhì)條紋、粥樣斑塊形成到泡沫細(xì)胞的聚集與凋亡將使粥樣中心發(fā)生壞死從而觸發(fā)斑塊不穩(wěn)定，在每一階段巨噬細(xì)胞均發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

至今巨噬細(xì)胞中Notch 信號通路調(diào)控介導(dǎo)As發(fā)生、發(fā)展的作用仍未得到統(tǒng)一結(jié)論，研究證明Notch信號家族中的Notch1受體對巨噬細(xì)胞功能調(diào)控具有重要意義。Palaga等[9]發(fā)現(xiàn)脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)活化的巨噬細(xì)胞中的Notch1基因和蛋白表達(dá)均明顯增加，通過激活Notch1受體后檢測下游目標(biāo)基因Hes-1、Deltex，發(fā)現(xiàn)其蛋白和基因表達(dá)明顯上升，而抑制Notch1則一氧化氮產(chǎn)生減少，炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)表達(dá)明顯降低，而抑炎因子IL-10的表達(dá)是顯著升高的，巨噬細(xì)胞中Notch1影響下游分子及炎性細(xì)胞因子的過程是通過髓系分化因子88依賴及非依賴的途徑實現(xiàn)的。研究表明，激活的巨噬細(xì)胞通過介導(dǎo)Notch1及其下游目標(biāo)基因和炎癥效應(yīng)因子而參與促炎反應(yīng)，從而具有促進(jìn)As發(fā)生的作用[10]。有研究指出，將小鼠巨噬細(xì)胞系給予干擾素γ和LPS刺激后誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化，檢測發(fā)現(xiàn)受體Notch1和配體Jagged1的表達(dá)明顯升高，提示Notch信號可能參與了巨噬細(xì)胞的活化；在進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)有活性的Notch1胞內(nèi)段(Notch-IC)后，主要組織相容性抗原Ⅱ、細(xì)胞間黏附分子1的表達(dá)上調(diào)，同時通過活化核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)通路，可能參加調(diào)控巨噬細(xì)胞的抗原呈遞功能，并促進(jìn)腫瘤壞死因子α、IL-6和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶產(chǎn)生[11]。但是同期也出現(xiàn)了相反的結(jié)論，無論是大鼠的原代肺泡巨噬細(xì)胞還是RAW264.7巨噬細(xì)胞系，Notch 1受體蛋白接受LPS激活后通過一氧化氮修飾抑制Notch1 IC與核內(nèi)轉(zhuǎn)錄蛋白的結(jié)合，Notch1 IC轉(zhuǎn)錄的活性顯著下降[12]。

關(guān)于不同的Notch配體及效應(yīng)分子調(diào)控巨噬細(xì)胞功能的研究也不斷被證實。Fung等[13]研究發(fā)現(xiàn)，人單核細(xì)胞白血病細(xì)胞株源巨噬細(xì)胞接受LPS誘導(dǎo)后Notch信號家族的DIL4配體表達(dá)顯著上調(diào)，Notch受體表達(dá)變化不明顯，DIL4活化后促進(jìn)促炎因子誘導(dǎo)型一氧化氮合酶等的表達(dá)。研究表明，DIL4是活化巨噬細(xì)胞中作用最為顯著的Notch配體，DIL4活化后激活NF-κB通路從而參與促炎和促動脈粥樣的作用[14]。Foldi等[15]發(fā)現(xiàn)，Notch信號通路在調(diào)控巨噬細(xì)胞功能上與經(jīng)典炎癥信號通路Toll樣受體家族存在功能上的串話和協(xié)同作用，研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞受到LPS激活后，Notch通路下游分子Hes-1與Hey-1的表達(dá)顯著上升，而抑制Toll樣受體通路后再活化Notch通路，則Hes-1與Hey-1的表達(dá)顯著上升的趨勢被抑制，不能最大程度上調(diào)Hey-1與Hes-1的表達(dá)，而僅單獨活化Toll樣受體通路，給予Notch信號抑制性干預(yù)，則不能表達(dá)下游分子Hes-1、Hey-1。Hey-1和Hes-1與巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子之間存在反饋調(diào)節(jié)關(guān)系[16]。抑制Hey-1和 Hes-1表達(dá)則IL-12和IL-6蛋白分泌明顯增多，Hey-1還可以在基因轉(zhuǎn)錄水平與IL-6啟動子結(jié)合，調(diào)控其分泌。

2 T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)Notch信號與As

Notch受體的家族對于淋巴細(xì)胞發(fā)育早期階段有決定分化方向的重要作用，決定著T、B細(xì)胞命運的是向T或者B細(xì)胞定向分化[17]。Notch1在淋巴細(xì)胞的發(fā)育早期階段有促進(jìn)淋巴樣前體細(xì)胞(common lymphoid precursors，CLPs)向T細(xì)胞分化，抑制其向B細(xì)胞分化的作用，在CLPs向T細(xì)胞系定向分化之后，即形成原T細(xì)胞，Notch1信號通過與T細(xì)胞受體相互作用，具有促進(jìn)原T細(xì)胞向T細(xì)胞發(fā)育的作用，缺乏活化的Notch1信號誘導(dǎo)的CLPs則會發(fā)育為B細(xì)胞。另有研究認(rèn)為[18]，Notch信號家族中配體Jagged1對于促進(jìn)T細(xì)胞發(fā)育具有重要作用，胸腺上皮細(xì)胞表達(dá)的Jagged1使CLPs的胞內(nèi)部位(ICN)發(fā)生裂解后激活Notch信號通路，ICN進(jìn)入核內(nèi)同Notch信號轉(zhuǎn)錄因子堿性螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)形成異二聚體，然后結(jié)合CSL(CSL是核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，在哺乳動物中稱 CBF1，又稱為 recombination binding protein-J；在果蠅中稱 Suppressor of Hairless；在線蟲中稱Lag-1，CSL是它們首位字母的縮寫，故合稱為 CSL)蛋白，進(jìn)一步促進(jìn)決定T細(xì)胞特異性分化的基因譜系的轉(zhuǎn)錄，促使CLPs向T細(xì)胞發(fā)育。

有各種實驗表明，T細(xì)胞參與As，T細(xì)胞免疫反應(yīng)的綜合結(jié)果是促進(jìn)As。給予T細(xì)胞缺陷小鼠(裸鼠)高膽固醇飼料喂養(yǎng),與T細(xì)胞正常的小鼠相比As的發(fā)生大為減少[19]；使用抗CD3單克隆抗體激發(fā)T細(xì)胞活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能抑制As病灶的發(fā)展[20]；將載脂蛋白E基因缺陷小鼠T細(xì)胞上CD40配基基因剔除可使粥樣斑塊面積減少達(dá)80%[21]。

由于Notch1活化后促進(jìn)Pro-T細(xì)胞向T細(xì)胞發(fā)育，T細(xì)胞分化增加導(dǎo)致免疫反應(yīng)的綜合結(jié)果是促進(jìn)As，抑制或減緩T細(xì)胞分化將延緩As，也就是說Notch1信號激活后介導(dǎo)的促進(jìn)T細(xì)胞分化作用，可促進(jìn)As發(fā)生。但是，同期Notch信號介導(dǎo)T細(xì)胞成員功能也有抑炎、延緩As的相關(guān)報道，Asano等[22]研究表明，在小鼠抗原呈遞細(xì)胞表面過表達(dá)Notch配體Jagged1分子，能影響外周血CD4+T細(xì)胞功能，誘導(dǎo)幼稚性CD4+T向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過抑制初級與次級免疫反應(yīng)使得受者小鼠獲取抗原特異性耐受，產(chǎn)生抑炎反應(yīng)從而延緩AS的發(fā)生。在小鼠的體內(nèi)實驗中發(fā)現(xiàn)，Notch配體Jagged1過表達(dá)抗原呈遞細(xì)胞所活化的T細(xì)胞，Notch通路對T細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞有利，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有免疫無反應(yīng)性和免疫抑制性兩大功能特征，從而產(chǎn)生抗原特異性耐受反應(yīng)，介導(dǎo)抑炎反應(yīng)，延緩As[23]。

3 樹突細(xì)胞介導(dǎo)Notch信號與As

樹突細(xì)胞(dendritic-like cell，DC)是具有很強(qiáng)的抗原攝取加工能力且能夠活化初始狀T細(xì)胞的唯一抗原呈遞細(xì)胞，其在誘導(dǎo)T細(xì)胞活化、刺激初始狀T淋巴細(xì)胞的增殖、介導(dǎo)免疫耐受等方面發(fā)揮了重要的作用[24]。體內(nèi)大多數(shù)DC一般情況下處于非成熟狀態(tài)，這種非成熟狀態(tài)的DC也稱調(diào)節(jié)性DC，研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性DC發(fā)揮抑炎作用[25]，具體機(jī)制包括：非成熟狀態(tài)的DC因為缺乏各種共刺激分子而導(dǎo)致T細(xì)胞活化受阻或不能活化；同時由于未成熟的DC表面第二信號表達(dá)缺乏，可使抗原特異性T細(xì)胞凋亡，進(jìn)而誘導(dǎo)抗原特異性耐受并產(chǎn)生抑炎反應(yīng)；未成熟DC主要是分泌IL-10，其誘導(dǎo)2型輔助性T(Th2)反應(yīng)，這對于減輕急性炎性反應(yīng)有利。

多項研究證明Notch信號通路與DC的成熟密切相關(guān)。小鼠體內(nèi)Notch1基因表達(dá)下降將影響DC的成熟，其機(jī)制為小鼠體內(nèi)DC的成熟與NF-κB途徑密切相關(guān)，DC的成熟和NF-κB活性呈協(xié)同關(guān)系，Notch1信號的低表達(dá)使NF-κB活性顯著降低，從而干擾DC的成熟[26]。Wong等[27]觀察了Notch信號通路的配體Jagged1在DC中差異表達(dá)介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，分別給予初生的小鼠注射Jagged1陽性標(biāo)記的DC(Jagged1+DC)和Jagged1陰性標(biāo)記的DC(Jagged1-DC)，觀察小鼠T細(xì)胞增殖的差異和炎性細(xì)胞因子IL-2、腫瘤壞死因子α表達(dá)的變化：2周后小鼠淋巴結(jié)細(xì)胞在Jagged1-DC組的T細(xì)胞出現(xiàn)明顯增殖反應(yīng)，同時檢測發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)細(xì)胞中的炎性細(xì)胞因子IL-2和腫瘤壞死因子α表達(dá)水平顯著降低，而在Jagged1+DC組T細(xì)胞增殖反應(yīng)的趨勢被抑制90%。眾所周知，T細(xì)胞缺少IL-2時處于免疫無能狀態(tài)而不能增殖，缺少腫瘤壞死因子α使T細(xì)胞向Th2分化增加并能夠抑制Th1分化，從而使炎性反應(yīng)減弱。配體Jagged1在DC中差異表達(dá)提示Jagged1可誘導(dǎo)DC介導(dǎo)抑炎反應(yīng)，減輕As的發(fā)生和進(jìn)展。Notch信號家族成員通過介導(dǎo)DC的分化成熟及與炎性細(xì)胞因子調(diào)節(jié)而發(fā)揮抑炎或促炎反應(yīng)，從而延緩或促進(jìn)As的發(fā)生。

4 血管發(fā)生介導(dǎo)Notch信號與As

As是冠狀動脈不穩(wěn)定型斑塊形成的基礎(chǔ)，與兩方面因素有關(guān)：①與斑塊內(nèi)大量巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞的浸潤有關(guān)；②與斑塊肩部新生小血管數(shù)量增多有關(guān)，數(shù)量越多斑塊也就越容易破裂。研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定型心絞痛患者的斑塊中，新生血管數(shù)量比穩(wěn)定型心絞痛患者明顯增加[28]。新生血管形成起始于內(nèi)皮細(xì)胞向尖端細(xì)胞的改變，首先內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生極性改變，然后伸出絲狀偽足，其絲狀偽足向前伸展因而獲得遷移及侵襲能力，尖端細(xì)胞位于新生血管的最前端，因此方便接受血管內(nèi)皮生長因子A、血小板源生長因子等各種生長因子信號，通過出芽、融合等方式而不斷延伸、增生及擴(kuò)展，同時不斷募集更多周圍細(xì)胞，最后形成結(jié)構(gòu)完整的血管及成熟血管網(wǎng)[29]。此外，新生血管的結(jié)構(gòu)特點也使斑塊傾向于不穩(wěn)定狀態(tài)[30]：斑塊中的新生血管管壁是由內(nèi)皮細(xì)胞所形成的結(jié)構(gòu)簡單、管壁上細(xì)胞之間連接松散、管壁通透性高的管道，新生血管周圍沒有足夠的結(jié)締組織和基膜支撐，容易發(fā)生滲漏，各種胞內(nèi)成分的滲漏將使斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞的浸潤增加，而巨噬細(xì)胞的浸潤增加同時促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放，降解了細(xì)胞外基質(zhì)，有利于新生血管發(fā)生；巨噬細(xì)胞浸潤與新生血管形成相輔相成，促進(jìn)了不穩(wěn)定型斑塊的發(fā)生。

Notch信號通路調(diào)節(jié)血管發(fā)生對斑塊的進(jìn)展及穩(wěn)定性起著重要的影響。Rutenberg等[31]研究表明，斑馬魚gridlock 基因與哺乳動物Notch通路中Hey-2同源，gridlock的功能缺失突變抑制動靜脈分化，動脈內(nèi)皮細(xì)胞缺失。Notch信號通路在尖端細(xì)胞的選擇中起重要作用，配體DIL4在新生血管尖端有較高的活性，應(yīng)用重組可溶性DIL4/Fc蛋白或DIL4mAb封閉DIL4分子，或應(yīng)用γ分泌酶抑制劑抑制Notch胞內(nèi)段形成也可以產(chǎn)生類似結(jié)果[32]。上述研究提示，配體DIL4能夠抑制尖端細(xì)胞的形成，從而減少由尖端細(xì)胞引導(dǎo)的血管形成，斑塊內(nèi)部血管分支及內(nèi)皮細(xì)胞增生減少，斑塊血流灌注良好，有助于斑塊的穩(wěn)定性能。

各種動脈硬化危險因素，如氧化性低密度脂蛋白、高同型半胱氨酸、尼古丁等致血管內(nèi)皮受損時，血管平滑肌中各種Notch通路的分子Notch1、Notch3、Jagged1、Jagged2、Hey-1和Hey-2表達(dá)水平與未受損的對照組相比，在損傷后最初2 d內(nèi)表達(dá)下調(diào)，在7～14 d內(nèi)上調(diào)[33]。在模擬循環(huán)血流的機(jī)械牽拉作用下，體外培養(yǎng)的血管平滑肌細(xì)胞中Notch1和Notch3表達(dá)明顯下調(diào)，細(xì)胞增生減少，凋亡增多，過表達(dá)Notch1或Notch3能夠使上述細(xì)胞的增生及凋亡水平恢復(fù)[34]。上述研究提示，Notch信號通路通過調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌增生及凋亡對As有保護(hù)和限制作用。

5 小 結(jié)

各項研究證明，在As機(jī)制的研究中Notch信號通路的作用具有非常重要的意義。Notch信號通路通過調(diào)控各種免疫細(xì)胞參與炎性反應(yīng)的生理和病理過程，與動脈硬化的病因和機(jī)制有著千絲萬縷的聯(lián)系，目前各種研究結(jié)果還缺乏統(tǒng)一定論，Notch信號家族的各個配體與受體成員具體結(jié)合機(jī)制、Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與不同信號通路之間的協(xié)同作用、不同的配體與受體在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮的具體調(diào)控作用尚未闡明，亟須進(jìn)一步探索存在的科學(xué)問題。

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