毛乳頭細胞的研究現(xiàn)狀

蘇胤杰，楊 勁，張 藝(綜述)，星懿展※(審校)

(1.解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅六隊，重慶 400038； 2.解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部細胞生物學(xué)教研室，重慶 400038)

位于毛囊基底部的真皮毛乳頭細胞(dermal papilla cell,DPC)是一類成纖維細胞。在毛囊發(fā)育早期，真皮細胞向單層上皮細胞發(fā)出第一真皮信號，刺激上皮局部形成毛基板；隨后毛基板細胞向下方的真皮發(fā)出第一表皮信號，誘導(dǎo)其形成由成纖維細胞組成的凝集細胞團；然后真皮細胞發(fā)出第二真皮信號誘導(dǎo)上皮細胞向下遷移，形成毛母質(zhì)細胞，毛母質(zhì)細胞在經(jīng)歷多輪增殖后會向上遷移并分化為呈同心圓排列的多層結(jié)構(gòu)，包括內(nèi)根鞘和毛干，最終形成完整的毛囊。在此過程中，毛母質(zhì)細胞逐漸包裹凝集細胞團，形成成熟的DPC[1-3]。生后毛囊的生長具有周期性，即毛囊周期，包括生長期、退化期和靜止期。隨著周期的交替，位于毛囊基底部的DPC不斷地為毛囊的生長和分化提供必需的信號因子[4]。

1 DPC對生后毛囊生長的誘導(dǎo)作用

在生后毛囊的周期性生長過程中，DPC起著重要的作用。在靜止期末，毛囊干細胞緊鄰DPC，近年來普遍認為毛囊干細胞接受來自DPC的信號而被激活，從而啟動毛囊由靜止期進入生長期[5]。然而,2008年有學(xué)者提出了兩步激活假說，認為在靜止期向生長期的過渡時期，首先被激活的是次級毛芽，毛囊干細胞的激活發(fā)生在其后[6]。無論哪種激活假說，都支持DPC對毛囊生長具有激活作用。

毛囊的生長受到復(fù)雜而精細的信號網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，涉及多條信號途徑，包括Wnt、骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins,BMP)、Shh(Sonic Hedgehog)、Notch等。其中Wnt信號在毛囊的發(fā)育、再生和周期維持等過程中都有重要作用。胚胎發(fā)育和生后毛囊周期的DPC中都有Wnt5a的表達[7]。有研究將DPC中的Wnt5a剔除后，發(fā)現(xiàn)DPC誘導(dǎo)毛囊形成的能力明顯減弱，而DPC自身也表達Wnt信號的相關(guān)受體，提示其具有應(yīng)答Wnt信號的能力[8-9]。最近，Ouji等[10]發(fā)現(xiàn)Wnt10b能促進DPC的增殖，并且維持DPC誘導(dǎo)毛囊生長的能力。與此同時，DPC也富含BMP及其受體[11]。研究發(fā)現(xiàn)，BMP-6可促進DPC誘導(dǎo)毛囊的活性，若BMP受體1α缺失，DPC則不能誘導(dǎo)毛囊的形成[12]。

此外，DPC還分泌多種細胞因子及生長因子來促進和維持毛囊的生長發(fā)育，如胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)和成纖維細胞生長因子7。IGF-1是一種很強的有絲分裂原，能刺激DPC、黑色素細胞及上皮細胞的生長[13]；而成纖維細胞生長因子是一種潛在的角化細胞增殖誘導(dǎo)劑。此外，DPC中還可表達血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的受體2，并且VEGF通過其受體2/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號促進DPC增殖[14]。一些小分子，如L-抗壞血酸-2-磷酸可誘導(dǎo)毛囊DPC的IGF-1表達，促進角質(zhì)細胞的增殖，刺激毛囊生長[15]；BIO((2′Z,3′E)-6-Bromoindirubin-3′-oxime)分子可通過表達多功能蛋白聚糖，激活Wnt信號以及抑制糖原合酶激酶3C的表達，從而維護DPC誘導(dǎo)毛囊生長的活性[16]；核因子κB分子和腫瘤壞死因子(腫瘤壞死因子α和轉(zhuǎn)化生長因子β)的共同表達，使DPC表現(xiàn)出很強的細菌毒素耐受性[17]。

2 DPC的凝集性生長特性

研究發(fā)現(xiàn)，低傳代的DPC具有明顯的凝集性生長特性，并且隨著傳代次數(shù)的增加，這種特性會逐漸降低。Song等[18]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DPC中內(nèi)克隆DPC凝集性生長相關(guān)基因(HSPC016)的表達受抑制時，DPC呈現(xiàn)非凝集性生長狀態(tài)，并且生長速度顯著慢于正常DPC，提示HSPC016可能是維持DPC凝集性生長的一種重要信號。此外，郭曉靜等[19]通過免疫組織化學(xué)等方法發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的DPC表達VEGF、轉(zhuǎn)化生長因子β、肝細胞生長因子、IGF、VEGF受體等多種生長因子，并且隨著傳代次數(shù)的增加，強陽性表達的VEGF受體、IGF和弱陽性表達的肝細胞生長因子會逐漸減弱至消失,表明DPC在體外培養(yǎng)過程中會逐漸丟失其特性。另外,Ohyama等[20]在生長期DPC和真皮冷凝物的表達，以及內(nèi)皮素1/干細胞因子、堿性磷酸酶和神經(jīng)元細胞黏附分子在低傳代DPC中的表達，都提示其可能與DPC活性的維持有關(guān)。

3 DPC的相關(guān)應(yīng)用潛能

3.1多能干細胞 DPC作為一種可誘導(dǎo)為多種不同種類細胞的多能干細胞具有廣泛的臨床實用意義。自2006年Takahashi等[21]通過將四個外源基因Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4導(dǎo)入體細胞，使其去分化獲得干性以來，誘導(dǎo)多能干細胞已成為近年來干細胞研究領(lǐng)域的熱點。Tsai等[22-23]先后在2010年和2011年連續(xù)報道僅通過外轉(zhuǎn)一個Oct4因子就可實現(xiàn)對DPC的重新編程，成功誘導(dǎo)出誘導(dǎo)多能干細胞。有研究報道OCT4陽性的DPC可能是皮膚多能干細胞的起源細胞[24]。Fernandes等[24]發(fā)現(xiàn)，DPC能被神經(jīng)干細胞標志物nestin標記，提示DPC可能是由神經(jīng)嵴細胞分化而來的一種多能干細胞。隨后，Wong等[25]發(fā)現(xiàn)，DPC可以誘導(dǎo)出成骨細胞、平滑肌細胞、造血細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞等多類細胞。

3.2雄激素性脫發(fā) 雄激素在體內(nèi)對毛發(fā)的生長發(fā)育起著一定的刺激作用，可調(diào)節(jié)毛乳頭與毛囊上皮之間的相互作用，影響毛囊上皮細胞的增殖分化，引起毛發(fā)生長或脫失[26]。Hibberts等[27]發(fā)現(xiàn)不同部位的DPC對雄激素的反應(yīng)性存在差異，可能與其表達差異的雄激素受體有關(guān)，提示雄激素可能通過誘導(dǎo)DPC分泌一些抑制因子或生長因子，從而抑制或促進毛囊上皮細胞的增殖。Kwack等[28]發(fā)現(xiàn)，DKK1(一種Wnt通路抑制因子)是參與雄激素導(dǎo)致脫發(fā)的一個關(guān)鍵性因素。并且在斑禿患者的DPC中，升-抗壞血酸-2-磷酸可抑制雙氫睪酮對DKK1的誘導(dǎo)作用。這些研究的發(fā)現(xiàn)為更進一步了解雄激素性脫發(fā)的機制提供了線索，有助于盡快研究出治療這種脫發(fā)的方法。

3.3臨床藥物治療 復(fù)方甘草酸苷和地塞米松在抗炎、免疫調(diào)節(jié)的同時，還可能通過調(diào)節(jié)DPC的活性誘導(dǎo)毛發(fā)生長[29]。黃芩苷、甘草提取物和拉坦前列素雖然對DPC增殖無明顯影響，但能顯著促進DPC分泌VEGF，從而促進毛發(fā)生長[30]。

在化療過程中，往往會造成患者不同程度的脫發(fā)。一些化療藥物，如紫杉醇會影響DPC某些蛋白的表達，其中包括涉及鈣離子的調(diào)節(jié)生物學(xué)特性，囊泡運輸，蛋白質(zhì)折疊，分子代謝，還原解毒的蛋白[31]，從而造成脫發(fā)。另一種藥物順鉑也會誘導(dǎo)DPC中泛素化的蛋白酶體降解Blc-2，從而使DPC發(fā)生凋亡[32]。

4 展 望

作為毛囊中重要的細胞群，DPC的分子機制和臨床應(yīng)用正在被逐漸認識和解析。然而，有關(guān)DPC的形態(tài)形成和生理功能的機制等還有待進一步的研究，如間充質(zhì)細胞的來源、DPC在各個時期誘導(dǎo)毛囊周期性循環(huán)和抗凋亡的機制，以及DPC如何激活毛囊周期等。相對于較低等的哺乳動物，人DPC的形成和功能涉及更復(fù)雜的基因調(diào)控過程。為應(yīng)對復(fù)雜的微環(huán)境刺激，DPC與周圍細胞間的信號通路如何精密調(diào)節(jié)毛囊的循環(huán)往復(fù)和毛發(fā)生長還不是很清楚。通過研究DPC在毛囊中所發(fā)揮的作用來治療脫發(fā)等疾病，在臨床上還需要更多的嘗試和驗證。關(guān)于DPC的更加深入的認識，必將為人類對抗和最終解決脫發(fā)等疾病產(chǎn)生深遠影響。

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