卵巢癌化療現(xiàn)狀和進展

郭春燕

天津市薊縣人民醫(yī)院婦科 301900

卵巢癌是目前死亡率較高的婦科腫瘤之一。由于缺少有效的早期篩查方法，當(dāng)患者出現(xiàn)明顯癥狀時，疾病多已處于晚期。目前卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案以手術(shù)為主、術(shù)后化療為輔的聯(lián)合治療，手術(shù)目的是盡可能切除腫瘤灶，使殘余腫瘤灶最大直徑＜1cm，以實現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。卵巢癌對化療較敏感，即使已廣泛轉(zhuǎn)移也能取得一定療效，既可預(yù)防復(fù)發(fā)，也可用于手術(shù)未能全部切凈者，使腫瘤體積縮小，為以后手術(shù)創(chuàng)造條件，是最重要的輔助治療手段。

1 卵巢癌規(guī)范化療

1.1 期卵巢癌（HGO stageⅠ～ⅡA）卵巢癌早期診斷率20%左右。雖所占比例較小，但5年平均生存期70%～90%，臨床意義重大，應(yīng)予以重視。全面準(zhǔn)確的分期手術(shù)是早期卵巢癌的首選治療，以此來確定患者是否需要化療。根據(jù)組織學(xué)分級和手術(shù)病理分期分為低危和高危2種類型。低危包括ⅠA或ⅠB期、高分化和非透明細(xì)胞癌；高危包括ⅠC期、Ⅱ期、中或低分化和透明細(xì)胞癌。ICONl和ACTION完成的兩項Ⅲ期臨床試驗共納入925例術(shù)后早期卵巢癌患者，試驗組給予鉑類為主的化療藥，結(jié)果獲得82%的5年總生存和76%的5年無復(fù)發(fā)生存，均高于對照組［1］。Bell［2］等將427例早期卵巢癌患者隨機分成兩組，分別接受紫杉醇＋卡鉑（TC）方案3個療程和6個療程，用來確定是否6個療程能顯著降低復(fù)發(fā)率。結(jié)果顯示6個療程并沒有達到預(yù)期效果。反而出現(xiàn)更明顯的不良反應(yīng)。有關(guān)早期卵巢癌是否輔助性化療仍存在爭議?，F(xiàn)多主張低危患者無需化療，定期隨訪即可，而高危患者術(shù)后盡早予以3～6個療程化療，首選以鉑類為主的聯(lián)合化療。如TC方案、紫杉醇＋順鉑（TP）方案、環(huán)磷酰胺＋卡鉑（PC）方案等。

1.2 晚期卵巢癌（FHGO stageⅡB～Ⅳ）

1.2.1 給藥途徑理論上腹腔化療可直接滲透到腫瘤組織和透過腹膜到達腹膜后淋巴結(jié)，使局部藥物濃度高于靜脈化療。是最為理想的化療途徑，但常引起劑量依賴性腹腔化療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件和與導(dǎo)管相關(guān)的并發(fā)癥。有關(guān)此方面的第一項Ⅲ期臨床試驗用來評估相同藥物、劑量條件下。不同給藥途徑對患者生存的影響，654例Ⅲ期患者隨機分為腹腔化療（IP）組和靜脈化療（IV）組，結(jié)果兩組的中位生存期分別為49個月、41個月，且IP組的死亡危險率明顯降低，中性粒細(xì)胞減少癥和神經(jīng)毒性輕微，但腹部不適癥狀較IV組明顯［3］。GOGl72號試驗得出相同結(jié)果，但血液學(xué)和非血液學(xué)毒性的發(fā)生率更高，生活質(zhì)量更差［4］。因此，目前多主張對早期卵巢癌術(shù)后采用靜脈化療，對晚期卵巢癌采用腹腔化療途徑，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥不能耐受時再改用靜脈化療。

1.2.2 三聯(lián)化療方案有些學(xué)者提出在標(biāo)準(zhǔn)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合一種化療藥，為了驗證這一想法，進行了一些臨床試驗。其中最大型的GOG 182－ICON 5Ⅲ期臨床試驗篩選4 312例Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者，隨機分成5組，分別接受以下治療方案：卡鉑（AUC＝6）＋紫杉醇（175mg／m2）；吉西他濱（800mg／m2）＋卡鉑（AUC＝5）＋紫杉醇（175mg／m2）；聚乙二醇多柔比星脂質(zhì)體（PLD，30mg／m2）＋卡鉑（AUC＝5）＋紫杉醇（175mg／m2）；托泊替康（1.25mg／m2）＋卡鉑（AUC＝5）＋紫杉醇（175mg／m2）；吉 西 他 濱（1 000mg／m2）＋ 卡 鉑（AUC－6）＋紫杉醇（175mg／m2）用來確定卡鉑＋紫杉醇基礎(chǔ)上聯(lián)合一種化療藥能否使患者的0S和PFS得到改善。數(shù)據(jù)顯示實驗組的PFS和0S并沒有統(tǒng)計學(xué)上的差異，卻加重了患者的血液學(xué)毒性［5］。國內(nèi)常用的一線化療方案：鉑類藥物＋環(huán)磷酰胺（PC方案）和鉑類藥物＋環(huán)磷酰胺＋阿霉素（PAC方案）；國外常用的一線化療方案：紫杉醇＋順鉑，紫杉醇＋卡鉑和紫杉醇每周化療法。

2 復(fù)發(fā)性卵巢癌的分型及對治療的指導(dǎo)意義

關(guān)于復(fù)發(fā)性卵巢癌的分型，不同國家和地區(qū)有不同的定義。2009年NCCN頒布的卵巢癌治療指南中，根據(jù)一線化療后無進展生存時間（PFS），將PFS＞12個月的復(fù)發(fā)患者定義為鉑類敏感性復(fù)發(fā)，6～12個月的復(fù)發(fā)患者定義為鉑類部分敏感性復(fù)發(fā)，＜6個月的復(fù)發(fā)患者定義為鉑類耐藥性復(fù)發(fā)［6］。目前，臨床上常用的鉑類藥物包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，但不同鉑類藥物的抗瘤譜不同。多藥耐藥研究顯示，對順鉑耐藥的卵巢癌患者再次使用卡鉑仍耐藥，而奧沙利鉑與順鉑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制物和其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用，對40%～50%順鉑和卡鉑耐藥的患者無交叉耐藥［7］。因此，臨床上對順鉑、卡鉑耐藥的卵巢癌患者，仍可考慮使用奧沙利鉑。2011年NCCN卵巢癌治療指南中，將一線化療后PFS≥6個月的復(fù)發(fā)患者定義為鉑類敏感性復(fù)發(fā)，而PFS＜6個月的復(fù)發(fā)患者定義為鉑類耐藥性復(fù)發(fā)，但鑒于鉑類藥物之間的交叉耐藥性，將復(fù)發(fā)患者以鉑類敏感與否分類也有不妥之處。中華醫(yī)學(xué)會婦科常見腫瘤診治指南中，則將復(fù)發(fā)性卵巢癌分為化療敏感型、化療耐藥型、頑固型及難治型4個亞型，其中也有不合理之處，如頑固型及難治型與化療耐藥型的內(nèi)涵有交叉。

根據(jù)2011年NCCN指南，鉑類敏感性復(fù)發(fā)患者仍可選擇以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，而鉑類耐藥性復(fù)發(fā)患者則選擇作用機制完全不同的其他二線藥物，如脂質(zhì)體多柔比星、拓?fù)涮婵怠W沙利鉑等藥物，或單藥或聯(lián)合使用。但是腫瘤耐藥分為原發(fā)性和繼發(fā)性，其中原發(fā)性耐藥與腫瘤生物學(xué)特性密切相關(guān)，而繼發(fā)性耐藥與用藥是否規(guī)范等相關(guān)。有資料顯示，在卵巢癌復(fù)發(fā)患者中，PFS＜6個月者對二線鉑類藥物的化療反應(yīng)率僅為10%，6～12個月者為29%，12～18個月者為52%～63%，＞18個月者則高達62%～97%。因此，對PFS＜6個月的卵巢癌復(fù)發(fā)患者，應(yīng)選擇作用機制完全不同的藥物，對＞12個月的卵巢癌復(fù)發(fā)患者，仍可考慮選擇以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，可使50%患者獲益。但鑒于PFS為6～12個月的卵巢癌復(fù)發(fā)患者對鉑類藥物反應(yīng)率僅為29%，臨床上應(yīng)綜合考慮腫瘤類型、初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘留灶大小、腫瘤分期和分級、腫瘤轉(zhuǎn)移部位、既往對初次鉑類藥物治療的反應(yīng)性及不同鉑類藥物的藥物特性等，鑒別患者是化療敏感型還是耐藥型，予有鉑類或無鉑類藥物為基礎(chǔ)的個體化聯(lián)合化療［8］。

3 卵巢癌化療中的規(guī)范化與個體化

目前，晚期卵巢癌確診后，強調(diào)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及術(shù)后輔以規(guī)范化6～8個療程TC方案的一線化療。但由于卵巢癌存在異質(zhì)性，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間也存在異質(zhì)性；此外，患者身體狀況及經(jīng)濟條件等存在差異，一線規(guī)范化治療中應(yīng)考慮個體化因素。隨著卵巢癌分子分型基因芯片的研究進展，有望對卵巢癌進行分子分型，在強調(diào)一線規(guī)范化治療同時，根據(jù)分子分型、腫瘤轉(zhuǎn)移部位及殘留灶情況等，予不同化療方案、用藥方式及用藥途徑的個體化治療。

2009年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）會議提出個體化癌癥醫(yī)療（Personalizing cancer care）的概念，有別于以往的個體化治療（Personalized therapy），其內(nèi)涵包括個體化治療策略、個體化預(yù)防策略、終末期治療、護理個體化及患者生存規(guī)劃個體化，更加強調(diào)腫瘤的異質(zhì)性及對患者進行個體化醫(yī)療?？偟闹委熢瓌t是，在規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上，更加注重個體化治療和人性化治療，更加注重生命質(zhì)量。

4 卵巢癌在化療期間和復(fù)發(fā)后腫瘤標(biāo)志物譜的變化及其臨床意義

廣義上的腫瘤標(biāo)志物是指腫瘤細(xì)胞異常表達所產(chǎn)生的抗原或由于腫瘤存在而患者體內(nèi)出現(xiàn)的各種生物活性物質(zhì)，體現(xiàn)在細(xì)胞、分子和基因水平，包括各種蛋白質(zhì)、激素、受體、生長因子等。主要通過測定異常升高的腫瘤標(biāo)志物，進行惡性腫瘤診斷、鑒別診斷、療效評估、病情監(jiān)測等。

目前，卵巢癌的常用標(biāo)志物，包括CA125、CA19－9、癌胚抗原（CEA）和人附睪蛋白4（HE4）等。在隨訪和監(jiān)測過程中，多對異常升高的標(biāo)志物進行測定，并認(rèn)為同一患者的標(biāo)志物種類在化療期間或復(fù)發(fā)前后不發(fā)生改變，再對其他種類標(biāo)志物測定無額外價值［9］。但北京大學(xué)人民醫(yī)院檢測了48例卵巢癌患者血清 CA125、CA19－9。和癌蛋白2（CP2）水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，部分患者在化療期間和（或）復(fù)發(fā)后其腫瘤標(biāo)志物譜發(fā)生改變，主要表現(xiàn)為標(biāo)志物種類或數(shù)目的改變，且與耐藥相關(guān)［10］。而腫瘤標(biāo)志物譜改變可能與腫瘤異質(zhì)性、腫瘤轉(zhuǎn)移部位和腫瘤干細(xì)胞有關(guān)。卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤源于胚胎性腺原始生殖細(xì)胞，含多種組織成分，而不同類型或不同發(fā)展階段腫瘤標(biāo)志物種類及水平均有相應(yīng)變化，尤其是在化療前后其種類有可能改變。提示，以往卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤及性索間質(zhì)細(xì)胞腫瘤的標(biāo)志物檢測除AFP、hCG 及性激素外，CA125、CA19－9，CEA、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC）等也具有一定的臨床意義。因此建議，化療和（或）隨訪期間，不應(yīng)單純監(jiān)測術(shù)前異常升高的腫瘤標(biāo)志物，而應(yīng)定期對患者進行多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合測定，以評價療效和監(jiān)測復(fù)發(fā)，指導(dǎo)化療方案的選擇。隨著蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)的研究進展，腫瘤標(biāo)志物的意義已超越以往的認(rèn)識，不僅可用于診斷和治療，也可用于預(yù)測預(yù)后和療效。

綜上所述，臨床應(yīng)關(guān)注卵巢癌的異質(zhì)性，在遵循規(guī)范化治療的同時，注意不同分子分型及個體化差異，進行個體化治療。化療時可考慮采用序貫化療方式：以提高療效，減少耐藥和副反應(yīng)。保持組織器官的功能，提高患者的生存質(zhì)量是婦科惡性腫瘤的治療趨勢。不斷尋找治療效果好、毒副作用小的化療藥物和方案始終是婦科惡性腫瘤化療的研究目標(biāo)。近年來，細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)研究的發(fā)現(xiàn)為化療藥物的高效低毒研究提供了很多新靶點，如微管蛋白、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶、癌基因、抑癌基因、腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化、細(xì)胞凋亡、信號傳導(dǎo)、線粒體能量代謝酶、腫瘤耐藥基因和腫瘤新生血管等。根據(jù)這些靶點研制新的靶向治療藥物，如腫瘤細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、化療增敏劑、光敏劑、血管生成抑制劑等已開始進入了臨床前期或臨床研究階段。筆者期待著高效、低毒的腫瘤治療藥物盡快應(yīng)用于臨床，造福婦科腫瘤患者。

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