脂聯(lián)素與缺血性腦卒中

張 蓉(綜述)，李亞麗(審校)

(天津市武清區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 301700)

缺血性腦血管病發(fā)病率、病死率、致殘率高，是人類三大致死病因之一。頸動脈斑塊形成是大血管粥樣硬化表現(xiàn)，頸動脈斑塊是全身動脈粥樣硬化的反映，與心血管事件密切相關(guān)，是腦卒中的高危因素。血管內(nèi)皮功能損傷是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的主要因素[1]。脂聯(lián)素是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種生物活性物質(zhì)，具有保護(hù)血管內(nèi)皮、抗炎、直接抗動脈粥樣硬化等特性，可以直接和間接地參與對動脈粥樣硬化過程的調(diào)控，與缺血性腦卒中疾病的發(fā)生、發(fā)展存在一定的關(guān)聯(lián)性。

1 脂聯(lián)素的生物學(xué)特性

脂肪組織不僅是能量儲備的終末分化器官，還具有旺盛的內(nèi)分泌功能，脂聯(lián)素與瘦素、抵抗素、脂肪酶等統(tǒng)稱脂肪細(xì)胞因子，是脂肪組織分泌具有生物活性的一種蛋白質(zhì)，Scherer等[2]首先從脂肪細(xì)胞系中分離出并命名為脂聯(lián)素，又被稱為AdipoO、GBF28等。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗可檢驗人脂聯(lián)素水平。正常人血漿脂聯(lián)素濃度1.9～17.0 mg/L，約占血漿總蛋白含量的0.01%，脂聯(lián)素單體存在于脂肪細(xì)胞中，只有形成多聚體后才能被分泌到細(xì)胞外而發(fā)揮生物學(xué)作用[3]。人類脂聯(lián)素基因位于染色體3q27上，全長約17 kb，含3個外顯子和2個內(nèi)含子[4]。脂聯(lián)素相對分子質(zhì)量約為30×103，含有244個氨基酸，由20個氨基酸殘基信號肽、N端非同源序列、膠原樣纖維結(jié)構(gòu)域和C端球狀結(jié)構(gòu)域4個部分組成[5]。迄今為止共發(fā)現(xiàn)兩種脂聯(lián)素受體，脂聯(lián)素受體1和脂聯(lián)素受體2[6]。脂聯(lián)素受體在腦、心、腎、肝、肺、骨骼肌、脾、睪丸等多種組織表達(dá)，其中脂聯(lián)素受體1主要表達(dá)于骨骼肌細(xì)胞中.而脂聯(lián)素受體2主要表達(dá)于肝細(xì)胞中。動物實驗研究表明[7]，在大鼠腦組織中脂聯(lián)素受體1分布廣泛，而脂聯(lián)素受體2在皮質(zhì)、下丘腦和海馬等局限分布。脂聯(lián)素及其受體在人垂體及大腦中均高度表達(dá)[8]。脂聯(lián)素與脂聯(lián)素受體1結(jié)合后可激活過氧化物酶體增殖屋激活受體α通路，參與脂肪酸氧化過程，與糖攝取無關(guān)；同時激活腺苷-磷酸活化蛋白激酶和p38絲裂原激活蛋白激酶通路，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。Thundyil等[9]動物實驗表明，卒中后脂聯(lián)素受體1的活化可導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡。T-鈣黏蛋白被稱為第3種脂聯(lián)素受體，是近年來發(fā)現(xiàn)的一種與脂聯(lián)素結(jié)合的膜蛋白，能與脂聯(lián)素六聚體和高相對分子質(zhì)量多聚體的受體結(jié)合，不與脂聯(lián)素球狀結(jié)構(gòu)域、脂聯(lián)素三聚體結(jié)合，通過與其他膜蛋白的聯(lián)合作用及與細(xì)胞膜上特定的結(jié)構(gòu)域結(jié)合參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

2 脂聯(lián)素與缺血性腦卒中

Efstathiou等[10]臨床研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中的患者血漿脂聯(lián)素低水平與5年后病死率增加呈正相關(guān)，梗死體積和神經(jīng)功能缺損評分均與血清脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)。血清脂聯(lián)素水平降低是卒中患者死亡的獨立危險因素。Yatomi等[11]通過對短暫性腦缺血小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素在缺血半球的腦組織中表達(dá)量增加，表達(dá)僅限于內(nèi)皮細(xì)胞，缺血中心區(qū)的表達(dá)量高于缺血周圍區(qū)，而在非缺血半球則未發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素表達(dá)。Ouchi等[19]研究發(fā)現(xiàn)，體外試驗中脂聯(lián)素可以作為化學(xué)誘導(dǎo)物刺激人靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，轉(zhuǎn)化為具有毛細(xì)血管樣結(jié)構(gòu)的內(nèi)皮細(xì)胞，體內(nèi)試驗時則可以刺激血管生長。血清脂聯(lián)素水平下降使毛細(xì)血管的自我保護(hù)功能下降，增加了腦梗死發(fā)生和復(fù)發(fā)的機(jī)會。Kato等[12]以脂聯(lián)素基因敲除小鼠和野生型小鼠為研究對象，使用氦氖激光器損傷頸動脈后，脂聯(lián)素基因敲除小鼠形成血栓的速度顯著快于野生型小鼠，而補(bǔ)充脂聯(lián)素后可延緩血栓形成。以上提示血漿脂聯(lián)素濃度持續(xù)升高可具有長期腦動脈保護(hù)效應(yīng)，抗血栓形成作用。

針對脂聯(lián)素在腦血管病發(fā)揮重要作用觀點存在一些爭議,一些學(xué)者認(rèn)為脂聯(lián)素與腦血管疾病無關(guān)。Stott等[13]在70～82歲的老年人群中進(jìn)行的一項病例對照研究顯示，脂聯(lián)素水平低在缺血性卒中的發(fā)病中僅起中性作用，即使與白細(xì)胞介素18和腫瘤壞死因子α等細(xì)胞因子聯(lián)合也不具有臨床預(yù)測價值。一些研究表明,缺血性腦損傷時會出現(xiàn)脂聯(lián)素聚集和脂聯(lián)素受體1激活，從而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡并加重缺血性腦損傷，其原因可能與脂聯(lián)素受體1激活p38絲裂原激活蛋白激酶和胱天蛋白酶3等信號通路有關(guān)，而這些通路的激活與腦缺血時神經(jīng)元死亡密切相關(guān)[9]。

2.1脂聯(lián)素對血管內(nèi)皮保護(hù)作用 臨床研究顯示，正常人血漿脂聯(lián)素水平較卒中患者增高62%，并與年齡和個體胰島素敏感性直接相關(guān)[14]。腦缺血損傷導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞死亡、血腦屏障破壞，脂聯(lián)素從血管間隙漏出并聚積到缺血再灌注受損區(qū)，與血管內(nèi)膜膠原Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ結(jié)合，積聚于受損的血管內(nèi)皮內(nèi)，致局部受損區(qū)域血漿脂聯(lián)素濃度升高，維持血管壁的完整性。同時內(nèi)皮細(xì)胞也表達(dá)脂聯(lián)素受體，脂聯(lián)素與受體結(jié)合抑制氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖。在體外實驗中，球形脂聯(lián)素能抑制內(nèi)皮細(xì)胞在氧化型低密度脂蛋白、高糖等刺激下大量產(chǎn)生活性氮，且這種抑制作用與脂聯(lián)素呈劑量依賴性關(guān)系[15]。脂聯(lián)素可能是通過抑制線粒體活性氮的生成和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的活性，使內(nèi)皮細(xì)胞活性氮生成減少，起到減少氧化應(yīng)激的作用對血管內(nèi)皮損傷，從而對血管內(nèi)皮發(fā)揮重要保護(hù)作用。

2.2脂聯(lián)素的抗炎作用 炎性反應(yīng)在腦缺血損傷中起著重要作用。體外研究顯示[16]，脂聯(lián)素能逆轉(zhuǎn)腫瘤壞死因子及其他細(xì)胞因子對內(nèi)皮細(xì)胞造成的有害作用。在脂聯(lián)素基因敲除小鼠中可觀察到微血管的炎性反應(yīng)，而用球形脂聯(lián)素替代治療后，其微血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)被逆轉(zhuǎn)。在短暫性腦缺血大鼠模型中，脂聯(lián)素通過減少基質(zhì)金屬蛋白酶9、髓過氧化物酶、白細(xì)胞介素113、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素8在中樞組織的表達(dá)，起到保護(hù)微血管基膜的完整性、抑制中性粒細(xì)胞滲出、改善缺血后腦組織炎性反應(yīng)的作用。脂聯(lián)素的聚積是以劑量依賴方式抑制腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的動脈內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，通過影響細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A和核因子κB信號通路調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)。脂聯(lián)素刺激抗炎性細(xì)胞因子的釋放、抑制前炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減少腦血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性因子分泌，與超敏C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子α表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步支持脂聯(lián)素具有抗炎作用。最近的一段研究檢測了同性別以及同年齡組82例急性腦缺血卒中患者和30例卒中間期患者的血漿脂聯(lián)素水平，結(jié)果顯示，缺血早期脂聯(lián)素水平顯著下降，并維持6個月，由此可推測脂聯(lián)素在缺血性腦血管病中的作用是通過抗炎反應(yīng)實現(xiàn)的，而與急性缺血無明顯聯(lián)系[17]。

2.3脂聯(lián)素與血管新生 脂聯(lián)素能調(diào)節(jié)內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性以及多種細(xì)胞反應(yīng)，提高內(nèi)皮源性一氧化氮的生物學(xué)活性，在血管發(fā)生中起著重要作用。體外研究發(fā)現(xiàn)[18]，脂聯(lián)素通過腺苷酸活化蛋白激酶/內(nèi)皮型一氧化氮合酶及腺苷酸活化蛋白激酶/環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A介導(dǎo)的信號通路，促使人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞遷移、成管、分化形成毛細(xì)管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。腺苷酸活化蛋白激酶抑制劑和蛋白激酶B抑制劑均能消除脂聯(lián)素誘導(dǎo)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶磷酸化和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、分化作用。腺苷酸活化蛋白激酶抑制劑能抑制脂聯(lián)素誘導(dǎo)的Akt磷酸化，而蛋白激酶B抑制物和PI3K的抑制劑LY294002能阻斷脂聯(lián)素誘導(dǎo)的Akt、內(nèi)皮型一氧化氮合酶磷酸化及遷移、分化作用，但對腺苷酸活化蛋白激酶的磷酸化水平?jīng)]有影響。這表明在脂聯(lián)素可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶信號通路，有效刺激缺血狀態(tài)下的血管發(fā)生。Nishimura等[19]同樣以脂聯(lián)素基因敲除和野生型小鼠為研究對象，在大腦中動脈閉塞1 h再灌注23 h后，脂聯(lián)素基因敲除小鼠缺血性腦損傷體積更大和神經(jīng)功能缺損更嚴(yán)重，一氧化氮合酶活性顯著降低，給予注射外源性脂聯(lián)素能使兩組小鼠梗死縮小，可見脂聯(lián)素在腦缺血再灌注中發(fā)揮重要的保護(hù)作用。

3 展 望

脂聯(lián)素在調(diào)節(jié)糖脂代謝、抗炎、抗動脈粥樣硬化以及保護(hù)血管內(nèi)皮功能等方面發(fā)揮著廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，在缺血性腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中亦起著重要的神經(jīng)和血管保護(hù)作用。脂聯(lián)素可能成為臨床預(yù)測和診斷腦血管疾病的有效生物學(xué)標(biāo)志物，缺血性腦卒中患者存在低脂聯(lián)素血癥，監(jiān)測血漿脂聯(lián)素水平，可以篩選動脈粥樣硬化的高危人群，干預(yù)動脈粥樣硬化的進(jìn)展，預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生。脂聯(lián)素有望成為缺血性腦卒中的一種新治療方法和干預(yù)靶點。

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