抗栓治療在下肢動脈疾病治療中的應用進展

付鴻江(綜述)，裴效瑞(審校)

(天津市泰達醫(yī)院普外科，天津 300457)

下肢動脈疾病(lower extremity arterial disease，LEAD)多是由于下肢動脈發(fā)生粥樣硬化病變，動脈管腔進行性狹窄或閉塞而導致一系列缺血性綜合征。吸煙、糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥等是引發(fā)LEAD的危險因素[1]，可以明顯增加該疾病的發(fā)生率。尤其是年齡>70歲，或年齡在50～69歲之間伴有吸煙史的患者發(fā)病風險更大[2]。根據(jù)患者的臨床癥狀和體征LEAD可分為無癥狀型、間接跛行、嚴重肢體缺血、急性肢體缺血等四大類，臨床上多數(shù)患者表現(xiàn)為間歇性跛行和急性肢體缺血，嚴重者可致殘，嚴重影響患者的生活質量，故早期抗栓治療十分關鍵?，F(xiàn)對抗栓治療在LEAD預防、間歇性跛行和急性肢體缺血治療中的應用進展予以綜述。

1 預 防

1.1一級預防 一級預防是指在疾病發(fā)生前采取措施以預防血管事件的發(fā)生，采取一級預防時應將LEAD的高危人群作為主要對象，尤其是已出現(xiàn)血管改變但未見臨床表現(xiàn)的70歲以上患者。對LEAD的輔助診斷手段有踝肱指數(shù)、踝臂指數(shù)運動試驗、超聲多普勒檢查及其他影像學檢查等，踝肱指數(shù)對于無癥狀型LEAD具有很準確的篩查作用，可以明確患者是否有血管病變，該診斷較為有效，并且對判斷患者的預后具有一定的意義[2]。踝肱指數(shù)的正常值為0.9～1.3，當該指數(shù)在0.5～0.8之間時，即可出現(xiàn)間歇性跛行癥，該指數(shù)越低，表示病變越重。踝臂指數(shù)運動試驗可檢測并記錄出下肢運動功能及缺血情況，在LEAD的診斷和病情評估中具有十分重要的價值，同時還可作為治療效果的評價指標[3]。準確診斷出血管病變有利于一級預防的實施，據(jù)多數(shù)研究顯示，阿司匹林在動脈疾病一級預防中的安全性較好[4]，現(xiàn)臨床開始在LEAD患者的一級預防中普遍應用阿司匹林。

1.2二級預防

1.2.1抗血小板治療 血小板在LEAD患者的發(fā)病中起著十分重要的作用，LEAD患者粥樣斑塊破裂后，血管壁上暴露出的膠原纖維在血管性假血友病因子的作用下在血管局部聚集，形成血栓并阻塞血管，導致局部缺血。應用抗血小板藥物可有效阻止血栓的形成，從而改善LEAD的癥狀，減少血管事件的發(fā)生。目前，臨床上常用的抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷、糖蛋白Ⅱb/Ⅱa受體阻滯劑、前列腺素和前列環(huán)素等。對阿司匹林應用于血管疾病患者的臨床療效進行Meta分析發(fā)現(xiàn),阿司匹林治療后病死率明顯降低，心肌梗死和腦卒中的發(fā)生率也明顯降低，但治療后少數(shù)患者會出現(xiàn)非致死性顱外出血事件，但該出血事件的發(fā)生人數(shù)較預防血管時間及死亡的人數(shù)少，故阿司匹林可作為LEAD的二級預防用藥[5]。氯吡格雷可抑制血小板膜上的腺苷二磷酸受體，從而阻止血小板的聚集，其抗血小板聚集作用較強。Gent等[6]進行的Clopidogrel versus asprin in patients at risk of aschemic event(CAPRIE)研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷的抗血小板聚集藥效顯著，且不良事件發(fā)生也較阿司匹林少。表明氯吡格雷對血管疾病的治療安全有效，也可作為LEAD的二級預防用藥。糖蛋白Ⅱb/Ⅱa受體阻滯劑在抗血小板的治療中具有十分重要的意義，可分為肽類和非肽類，該阻滯劑對血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅱa受體與其結合具有強烈的阻斷作用，從而對抗血小板的聚集。目前，開始在臨床上使用的糖蛋白Ⅱb/Ⅱa受體阻滯劑為阿昔單抗，有研究發(fā)現(xiàn)，阿昔單抗聯(lián)合用于急性下肢動脈的溶栓治療效果顯著，還可減少溶栓劑的用量，且未增加并發(fā)癥的發(fā)生率[4]。

1.2.2抗凝治療 目前，應用較多的抗凝藥物有肝素、凝血酶原抑制劑兩大類，這兩類藥物可直接抑制LEAD患者血栓的形成，可明顯減輕患者的癥狀、延緩病情發(fā)展，還能預防血管事件的發(fā)生。肝素是一種有效的抗凝藥物，其抗凝和預防血栓的作用是通過催化抗凝血酶Ⅲ滅活凝血酶及凝血因子而實現(xiàn)的，對于已形成的血栓，肝素不能將其溶解。低分子肝素是通過抑制凝血酶Ⅹa的活性而發(fā)揮抗凝作用的，有研究顯示，低分子肝素還能抑制動脈粥樣硬化的炎性病理過程，具有較強的抗凝作用。肖麗萍等[7]的研究中將低分子肝素與華法林聯(lián)合用于急性腦缺血的治療，結果顯示，低分子肝素的抗凝作用優(yōu)于單獨的阿司匹林，且出血等不良反應的發(fā)生也較少。華法林是一種口服抗凝藥，可競爭性拮抗維生素K，引起凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ生成障礙，從而發(fā)揮抗凝作用。華法林不僅可以防止血栓繼續(xù)擴大，還能預防新的血栓形成。應用華法林進行抗凝治療后容易并發(fā)出血，尤其多見于老年人，故臨床應用時應嚴格控制華法林的用量。目前，臨床上關于低劑量華法林聯(lián)合阿司匹林治療LEAD的研究較多，但對其療效仍存在較大爭議。楊耀國等[8]對低劑量華法林聯(lián)合阿司匹林的應用進行了研究顯示，低劑量華法林口服聯(lián)合阿司匹林進行抗凝治療后，明顯延遲了血栓的形成，是一種有效的治療方案，值得在臨床上應用。

1.2.3溶栓治療 對LEAD患者的抗凝治療應在發(fā)生急性動脈血栓或栓塞的早期進行，在發(fā)生后6 h內采取鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑等溶栓藥物進行治療可有效溶解血栓，緩解患者的缺血癥狀。隨著治療技術的不斷發(fā)展，經(jīng)導管內溶栓開始廣泛應用于臨床，在LEAD的治療中取得了顯著的效果，可作為LEAD溶栓治療的首選措施[9-13]。溶栓藥在對LEAD患者治療過程中應聯(lián)合使用抗凝藥物，這是因為溶栓藥物僅對已形成的血栓有溶解效果，并不能影響機體的高凝狀態(tài)，再栓塞率較高，故應結合抗凝藥使用。

2 對有癥狀患者的藥物治療

LEAD患者的主要表現(xiàn)為間歇性跛行和急性肢體缺血。對間歇性跛行的患者一般情況下可采取戒煙和運動治療，戒煙對減輕下肢癥狀和延緩疾病發(fā)展具有很大的幫助，而運動治療則能改善患者下肢的運動功能，增加最大步行距離[14-17]。在戒煙和運動治療后癥狀仍未改善者應盡早采取藥物治療，有研究顯示，西洛他唑、已酮可可堿和肝素類藥物對LEDA患者的治療效果較好，與安慰劑相比，可顯著延長患者的最大步行距離，患者的生活質量得到明顯改善，但已酮可可堿和肝素類藥物治療后的不良事件發(fā)生率較高[18-19]，故臨床上對一般治療后仍有癥狀的間歇性跛行患者采取抗血小板治療加用西洛他唑，而己酮可可堿、肝素類藥物則不建議被使用。多數(shù)LEAD患者發(fā)生急性肢體缺血是由血栓栓塞導致的，LEAD患者動脈發(fā)生嚴重粥樣硬化，肢體血供依靠側支循環(huán)提供，血栓形成或栓塞將進一步導致血管狹窄閉塞，使肢體血供造到損害，對患者的生命存在很大的威脅。對此類患者首先應行抗凝治療以預防血栓的擴大及血栓栓塞，然后采取導管內溶栓治療以盡快恢復缺血肢體的動脈血流。有研究顯示，鏈激酶溶栓治療后30 d內截肢率顯著高于重組組織型纖溶酶原激活劑和尿激酶，而后兩者之間則無顯著差異[20]。因此，建議對急性肢體缺血患者在進行抗凝治療的同時行動脈內重組組織型纖溶酶原激活劑或尿激酶溶栓治療。

3 小 結

LEAD是一種嚴重的血管疾病，病死率和致殘率均較高，LEAD患者是心肌梗死、缺血性腦卒中等的高危人群，治療不及時易導致死亡，因此積極早期的抗栓治療對降低LEAD的病死率十分重要。及時的溶栓治療不僅可以緩解患者急性肢體缺血的癥狀，還能有效預防血管事件的發(fā)生。目前，臨床上抗栓治療包括抗血小板、抗凝和溶栓治療，抗血小板藥物具有療效確切、使用方便、安全性高等優(yōu)點，已作為抗栓治療的首要措施用于LEAD的預防性治療中?？鼓腿芩ㄋ幬镉捎谌狈线m的口服劑型和出血并發(fā)癥較明顯，在臨床上的應用受到一定的限制。近年來，關于LEAD治療的研究重點在于研制安全有效的抗栓藥，其應用已引起了廣泛的注意。

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