乳腺癌放療導致心臟損傷的相關(guān)研究進展

蓋 凱(綜述)，鄂明艷(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院放療四科,哈爾濱 150086)

乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，而且是女性死于癌癥的首要原因[1]。隨著乳腺癌患者的生存期得到了極大改善，而且一項關(guān)于早期乳腺癌的隨機研究證明,放療導致的心臟不良效果幾乎抵消了總體生存獲益[2]，再者由于許多心肌毒性藥物的廣泛應用[3]，放療引起的心臟損傷更應得到廣泛的重視。該文試圖對既往的放療導致心臟損傷的相關(guān)研究進行歸納，并在此基礎(chǔ)上，對未來的研究方向進行展望。

1 放射性心臟損傷的臨床表現(xiàn)

放射性心臟損傷包括急性或遲發(fā)性心包炎，心包及心肌的全心炎，心肌電傳導障礙，冠狀動脈損傷疾病，心臟瓣膜功能不全等[4]。一般的急性反應都可以自發(fā)地解決，與晚期損傷并無相關(guān)性，所以晚期損傷對于患者來說更為重要[5]。

心肌損傷的癥狀往往較重，且類似于縮窄性心包炎或者嚴重心力衰竭的臨床表現(xiàn)[5]。這種臨床表現(xiàn)往往在放療后許多年才會出現(xiàn)，但是實際上，心肌收縮和舒張功能受損的亞臨床表現(xiàn)在放療后一年即已經(jīng)存在[6]。

冠狀動脈損傷可能是放療后心臟病發(fā)病率升高的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。冠狀動脈損傷的臨床表現(xiàn)與特發(fā)性冠狀動脈疾病并無明顯差異，除了其無癥狀性心肌梗死的概率較高；心肌梗死后的無癥狀可能是由于心臟內(nèi)部及周圍的神經(jīng)末梢受損，降低了對疼痛的敏感性[5]。乳腺癌術(shù)后放療，尤其是左側(cè)乳癌，冠狀動脈的左前降支通常都會包括在高劑量體積內(nèi)，因此該血管也成為最容易受到放療損傷的血管[7]。

2 病理學的損傷過程及機制

Darby等[8]認為放射治療時的治療劑量并不會直接導致心肌細胞受損，放療后心肌細胞間質(zhì)的非特異性纖維化是作為微循環(huán)系統(tǒng)受到輻射損傷后做出的反應性修復。首先血管內(nèi)皮損傷(急性內(nèi)皮細胞腫脹)導致的急性炎癥反應作為被激活的凝血機制導致纖維蛋白沉積；在炎癥過程中，活化的巨噬細胞和單核細胞分泌多種細胞因子，包括腫瘤壞死因子、白細胞介素1、白細胞介素6、單核細胞趨化因子及后來的血小板衍生的生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子β[9]。然后是內(nèi)皮細胞增生并導致心肌血管管腔狹窄阻塞。最后，血管管腔的進一步阻塞以及白色血栓及透明血栓形成，導致心肌細胞缺血死亡。由于心肌細胞沒有分裂能力,最終凋亡的心肌細胞被纖維組織取代，從而導致充血性心力衰竭[10]。

荷蘭癌癥研究所與荷蘭心血管病研究所聯(lián)合進行的一項實驗[11]發(fā)現(xiàn)，使用一種研究動脈粥樣硬化的轉(zhuǎn)基因小鼠模型(該小鼠6～12個月齡時會自發(fā)出現(xiàn)動脈粥樣硬化)進行放療，8 Gy劑量可以加速小鼠動脈粥樣硬化斑塊形成，且形成的斑塊為更加不穩(wěn)定的炎性斑塊，更易破裂而導致血栓形成。

3 風險因素及相應的干預措施

與放療導致心肌損傷相關(guān)聯(lián)的因素主要有心臟被照射的體積及劑量，放療總劑量，單次劑量，心肌毒性藥物的應用，其他導致心臟病的相關(guān)因素等。

3.1心臟受照射的體積及劑量 一般認為，放療損傷程度與放療總劑量有關(guān)，心血管損傷的發(fā)病率及其程度與心臟受照射體積亦相關(guān)[12]。

現(xiàn)代放療技術(shù)，包括調(diào)強放射治療、呼吸門控技術(shù)以及螺旋斷層放療等均可以降低心臟受照射的體積及劑量[13]；而內(nèi)乳區(qū)放療本身會大大增加心臟受照射的體積及劑量[14]。另外，Schultz-Hector等[15]證實由于左側(cè)乳腺癌放療時心臟接受更高的劑量，導致左側(cè)乳腺癌放療后放射性心臟損傷的患病率高于右側(cè),而Bouchardy等[16]發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶位于內(nèi)象限的較之外象限有同樣現(xiàn)象；而且有統(tǒng)計研究證實全乳切除手術(shù)后的放射治療增加心血管疾病死亡的風險約2倍，而保乳手術(shù)后放療并未增加心血管疾病死亡風險[17]。

Taylor等[18]通過統(tǒng)計丹麥和瑞典1977～2001年左乳癌放療患者病例得出結(jié)論，即與心臟平均受照射量為5 Gy相比，心臟平均受照射量為5～14 Gy或15+Gy的心臟病風險分別增長了15%和108%。但D′Errico等[19]認為與心臟平均受照射量相比，較小體積的心臟受到較高劑量的照射與放射性心臟損傷的發(fā)生關(guān)系更大。然而，心臟的哪一部分是最易受損傷的，而且可以作為心臟耐受劑量參考點仍然是未知的[20]。

3.2單次分割劑量 黃義文等[21]研究顯示，在乳腺癌術(shù)后放療中采用加速超分割照射的病例均出現(xiàn)心電圖異常，與常規(guī)分割組相比較明顯增加。

3.3心臟毒性藥物的應用 現(xiàn)代乳腺癌輔助化療方案中常包含蒽環(huán)類藥物，而且在使用蒽環(huán)類化療藥物的基礎(chǔ)上，放療可使充血性心力衰竭的相對危險度增加2～6倍[22]。右丙亞胺是一種抗蒽環(huán)類藥物心臟毒性的抗自由基制劑[23]，但其對放射治療相關(guān)性心臟損傷的保護作用尚未獲得證實。另外一種心臟毒性藥物是曲妥珠單抗，最近，有研究證實表皮生長因子受體通路在放射性心肌損傷中扮演了重要角色，該研究者認為放療前后的針對表皮生長因子受體通路的靶向治療可能會加重放射性心臟損傷[24]。更有意思的是，眾所周知，他莫昔芬可以降低冠狀動脈心臟病的風險，但是對放療引起的心肌灌注缺損卻有不利影響[25]。氨磷汀、甲巰丙脯酸、甲潑尼龍和布洛芬的動物實驗結(jié)果顯示，這些藥物對放射性心臟損傷可提供一定的保護作用[20]。

3.4傳統(tǒng)心血管疾病危險因素 預先存在的“傳統(tǒng)”心血管疾病的危險因素，比如吸煙、肥胖、高血壓、心肌缺血等，同樣被認為是放療導致心臟損傷的危險因素[26]，然而年齡對于放射性心臟損傷的影響卻仍存在爭議[20]。

4 評價辦法

鑒于放療導致心臟病的分類較多，臨床表現(xiàn)差異性較大，迄今為止，并沒有一項標準的臨床檢查辦法。應用心臟生物學標志物檢測早期心臟損傷顯示出敏感性優(yōu)勢。聯(lián)合肌鈣蛋白、腦鈉肽、胱抑素C和C反應蛋白這4項生物學標志物，并結(jié)合其他已知的心臟疾病危險因素所建立的預測模型，可以有效地預測人群中的心臟事件死亡風險[27]。另外，心臟放療后心輸出量并沒有漸進性的降低，心臟放療后心臟功能通過代償，維持心輸出量穩(wěn)定，直到心力衰竭出現(xiàn)時，左心室射血分數(shù)及心輸出量才會出現(xiàn)突然下降[28]。表明心輸出量并不是一個評價亞臨床輻射損傷的安全標準。近年來開展的超聲心動圖應變率成像[29-31]以及單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)[32]在該病診斷中也具有一定的臨床意義。

5 結(jié) 語

放療對心臟的不利影響是有據(jù)可查的，改進的放療技術(shù)可以大大減少乳腺癌患者放療后心臟病風險。然而在大部分病例中，心臟前壁暴露在放療野內(nèi)是不可避免的。放療導致的心臟損傷臨床研究面臨的主要問題是該病的潛伏期極長。了解放療導致心臟損傷的機制、臨床表現(xiàn)、干預措施等，有助于幫助臨床決策者優(yōu)化乳腺癌患者的治療方案，并對于改善患者的預后、保護患者后續(xù)的心臟功能是非常重要的。但是由于該病的基礎(chǔ)研究仍較少，迄今為止缺乏針對性治療辦法，這就需要更多的細胞和分子水平的研究來尋找解決這些問題的辦法。

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