S1P的心臟保護(hù)作用及相關(guān)信號通路的研究進(jìn)展

包馨慧(綜述)，李曉梅(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心，烏魯木齊 830054)

1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate，S1P)是近來比較受關(guān)注的一種膜磷脂代謝產(chǎn)物，它是質(zhì)膜鞘磷脂在鞘氨醇激酶作用下產(chǎn)生的，可被S1P磷酸酶降解為鞘氨醇或在S1P裂解酶的作用下降解為軟脂醛和磷酸膽堿，它通過與脂蛋白(特別是高密度脂蛋白和白蛋白)結(jié)合在機(jī)體內(nèi)運(yùn)輸[1]。S1P由肥大細(xì)胞、血小板、心肌細(xì)胞以及其他細(xì)胞通過生物合成或質(zhì)膜分解產(chǎn)生[2]。已有研究表明，S1P對細(xì)胞的生長、增殖、分化以及細(xì)胞骨架的重構(gòu)起重要作用，對血管生成、血栓形成、創(chuàng)傷恢復(fù)、炎性反應(yīng)以及免疫功能也有重要影響[3]。研究證實(shí)，S1P對心臟具有保護(hù)作用[4]。

1 S1P的作用機(jī)制

S1P是多種細(xì)胞的重要信號分子，通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合激活信號通路，并產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)。S1P受體有5種類型，分別為S1P1、S1P2、S1P3、S1P4和S1P5[5]。不同的細(xì)胞類型其S1P受體也不同，S1P1、S1P2和S1P3普遍表達(dá)于體內(nèi)的各種組織，尤其是心血管系統(tǒng)；S1P4主要表達(dá)于淋巴和造血組織；S1P5表達(dá)于腦和脾臟。S1P受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族的一員，通過與2個(gè)或者更多的G蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，并產(chǎn)生多種效應(yīng)。S1P1主要結(jié)合Gi和G12/13，S1P2和S1P3主要結(jié)合Gi、G12/13及Gq，S1P4和S1P5主要結(jié)合Gi和G12/13[6]。S1P對細(xì)胞的效應(yīng)最終取決于細(xì)胞膜上S1P受體的類型。

2 S1P的心臟保護(hù)作用

缺血再灌注是目前治療急性心肌梗死最有效的方法，然而臨床發(fā)現(xiàn)，再灌注可引起缺血再灌注損傷，加重心臟損傷。對于如何減少再灌注損傷、保護(hù)心肌活性及功能，目前有兩種觀點(diǎn)：缺血預(yù)適應(yīng)和缺血后適應(yīng)，兩者均能不同程度地降低心肌梗死面積。在動(dòng)物心臟缺血再灌注模型中發(fā)現(xiàn)，S1P對心肌具有保護(hù)功能，其在缺血預(yù)適應(yīng)和缺血后適應(yīng)中均發(fā)揮重要作用[7]。

2.1減輕缺血后灌注損傷 Jin等[8]在研究缺氧對心肌的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，缺氧環(huán)境下的心肌細(xì)胞中加入S1P后，心肌細(xì)胞的存活率與正常氧環(huán)境中的心肌細(xì)胞相當(dāng)，從而發(fā)現(xiàn)S1P對心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用。在對動(dòng)物再灌注模型以及體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，加入外源的S1P能夠減少心肌梗死面積及心律失常的發(fā)生，并能降低心肌細(xì)胞的死亡率，改善心功能[9]。心肌細(xì)胞表達(dá)的S1P受體為S1P1、S1P2及S1P3，其中S1P1的表達(dá)最多[10]。在特異性剔除S1P受體的研究中顯示，與野生型小鼠相比，S1P2-/-或S1P3-/-小鼠心臟缺血/再灌注損傷的面積無明顯變化，但同時(shí)剔除小鼠S1P2和S1P3基因，其心肌缺血/再灌注損傷面積顯著增加，提示S1P3和S1P2在心肌保護(hù)方面具有協(xié)同效應(yīng)[11]。

2.1.1缺血預(yù)適應(yīng)和缺血后適應(yīng) 心肌缺血預(yù)適應(yīng)是指心肌在遭受1次或多次反復(fù)的短暫缺血/再灌注后，表現(xiàn)出對隨后而來的1次長時(shí)間、嚴(yán)重的缺血/再灌注損傷的抵抗能力提高的現(xiàn)象，它已經(jīng)在包括人在內(nèi)的多種動(dòng)物身上得到證實(shí)。缺血后適應(yīng)是一種在再灌注早期，通過快速、反復(fù)、短暫中斷冠狀動(dòng)脈血流后，再完全恢復(fù)心肌灌注，通過減少心肌梗死范圍、抗再灌注心律失常及抗心肌細(xì)胞凋亡等減輕再灌注損傷、保護(hù)心肌的有效、可行的方法。兩者都能降低缺血/再灌注損傷，且有研究證實(shí)，S1P在心肌缺血預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)中均起著重要作用[7-8]。在動(dòng)物離體灌流心臟實(shí)驗(yàn)中，加有VCP23019(S1P1和S1P3的拮抗劑)的心臟其缺血預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)的保護(hù)作用減弱，心肌梗死面積較未加入VCP23019組增加[4]。動(dòng)物離體心臟和細(xì)胞培養(yǎng)中加有S1P的一組較未加S1P組在缺血預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)中梗死面積減少、細(xì)胞凋亡率降低[7]。這些實(shí)驗(yàn)證明，S1P在缺血預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)中對心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用。

2.1.2減少心律失常的發(fā)生 大量研究表明，缺血/再灌注損傷能引起多種形式的心律失常，主要表現(xiàn)為加速性室性自搏心律、傳導(dǎo)阻滯突然消失，正后壁心肌梗死時(shí)出現(xiàn)一過性竇性心動(dòng)過緩、竇房阻滯等[12-13]。對成熟心肌細(xì)胞的研究顯示，S1P通過調(diào)節(jié)竇房結(jié)內(nèi)Ca2+的代謝和流動(dòng)調(diào)節(jié)心律[12]。在小鼠體外心臟和分離的竇房結(jié)模型中證實(shí)，F(xiàn)TY720(S1P的類似物)能夠預(yù)防心臟缺血/再灌注中心律失常的發(fā)生，包括室性期前收縮、室性心動(dòng)過速、竇性心動(dòng)過緩以及A-V傳導(dǎo)阻滯[13]。

2.2改善血管的通透性 內(nèi)皮細(xì)胞對血管屏障的完整性和血管新生有重要作用，S1P可參與內(nèi)皮細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，并調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的增生和遷移。內(nèi)皮細(xì)胞上S1P的受體有S1P1、S1P2和S1P3，其中S1P1表達(dá)最多，其他兩種相對較少[14]。S1P在內(nèi)皮細(xì)胞中介導(dǎo)的反應(yīng)主要由S1P1或S1P2聯(lián)合S1P3完成的。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，S1P能夠通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞周邊肌動(dòng)蛋白環(huán)的形成、加強(qiáng)細(xì)胞間連接以及細(xì)胞與基膜局部連接來降低血管的通透性[15]。在體外，S1P也可加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能，但其具體作用機(jī)制尚未完全清楚。

2.3抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 動(dòng)脈粥樣硬化往往導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管疾病，其機(jī)制尚未完全清楚，普遍認(rèn)為是炎性反應(yīng)介導(dǎo)的動(dòng)脈損傷。S1P在體內(nèi)通過多種途徑調(diào)控炎性反應(yīng)：在血管內(nèi)皮，S1P通過S1P1激活磷脂酰肌醇3-激酶(phospho inositide3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB，又稱Akt)/內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)信號通路，抑制白細(xì)胞聚集到血管內(nèi)皮，從而抑制炎性反應(yīng)、平滑肌細(xì)胞增殖以及脂質(zhì)斑塊的形成[16]。最新研究發(fā)現(xiàn)，S1P1的特異性激動(dòng)劑KRP-203能在不影響血脂的情況下顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，提示S1P1在S1P介導(dǎo)的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用中起主要作用[17]。Keul等[18]的研究顯示，S1P3能促使巨噬細(xì)胞聚集，S1P3-/-鼠腹膜巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯減少，且腫瘤壞死因子α和單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)降低，提示S1P3可能對動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展起重要作用。S1P2對動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展也起促進(jìn)作用，其通過活化小GTP酶Rho和Rho相關(guān)螺旋卷曲蛋白激酶(Rho-associated coiled coil containing protein kinase，ROCK)破壞黏著連接點(diǎn)，引起內(nèi)皮細(xì)胞通透性改變，降低內(nèi)皮的屏障作用[19]。KRP-203發(fā)揮抗動(dòng)脈硬化作用的同時(shí)，也會引起腫瘤壞死因子α和單核細(xì)胞趨化蛋白1表達(dá)的降低[17]。由此可見，S1P對動(dòng)脈粥樣硬化的影響是雙向的，既可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，也可抑制動(dòng)脈粥樣硬化。

3 S1P所涉及的信號通路

3.1PI3K/Akt S1P通過其受體激活PI3K，進(jìn)一步激活A(yù)kt，從而發(fā)揮抗凋亡、細(xì)胞遷移等作用[20-21]。Del Re等[22]的研究表明，S1P可通過PI3K/Akt信號通路抗缺血/再灌注損傷，減少心肌梗死面積，發(fā)揮心臟保護(hù)作用。在對S1P2/S1P3雙剔除的大鼠缺血/再灌注的研究中發(fā)現(xiàn)，Akt的磷酸化減弱[11]。在內(nèi)皮細(xì)胞中，S1P通過與S1P1和S1P3結(jié)合激活PI3k/Akt，磷酸化eNOS生成一氧化氮，調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、舒張血管以及抗細(xì)胞凋亡等[23]。

3.2p21小GTP酶活化激酶1/Akt 研究證實(shí)，p21小GTP酶活化激酶1(p21-activated kinase-1，Pak1)能激活A(yù)kt并被Akt磷酸化[24]。Mao等[25]證明，Pak1和Akt都能被PI3K依賴的生長因子激活，表明Pak1和Akt在心肌細(xì)胞中有相同的信號通路。Pak1能激活A(yù)kt，并在生長因子引起的心肌細(xì)胞Akt的活化中起重要作用。使用Akt抑制劑的模型中，Pak1的磷酸化明顯減弱，證實(shí)Pak1介導(dǎo)的保護(hù)作用至少部分是通過Akt信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)的[26]。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)，Pak1/Akt信號通路對心肌細(xì)胞存活有重要作用。在內(nèi)皮細(xì)胞，S1P主要通過與S1P3結(jié)合，經(jīng)Akt途徑激活eNOS。

體外動(dòng)物心臟研究證實(shí)，F(xiàn)TY720(S1P類似物)通過Park/Akt信號通路發(fā)揮心臟保護(hù)作用[13]。

3.3細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶-絲裂原活化蛋白激酶 近年來的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)在心臟缺血/再灌注損傷、蒽環(huán)霉素心肌毒性以及嚴(yán)重心力衰竭時(shí)對心臟具有保護(hù)作用，其能改善心肌肥大、減少心肌細(xì)胞凋亡[27]。Usui等[28]在對血管平滑肌細(xì)胞S1P信號通路的研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外S1P1可通過G蛋白-Ras-絲裂原活化蛋白激酶-ERK1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)細(xì)胞的增殖和抗凋亡作用。Jin等[29]在心肌缺血后適應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)，S1P基因剔除后，小鼠后適應(yīng)保護(hù)作用消失，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，磷酸化ERK1/2在S1P基因剔除小鼠心肌后適應(yīng)處理后未明顯上調(diào)，表明S1P參與介導(dǎo)的ERK1/2信號通路激活的心肌保護(hù)效應(yīng)在S1P基因剔除小鼠中缺失。體外離體心臟實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PD98059(ERK抑制劑)能消除S1P對心肌的保護(hù)作用[30]，表明ERK1/2信號通路在缺氧復(fù)氧過程中參與S1P介導(dǎo)的心臟保護(hù)作用。

在肥厚性心肌缺血后適應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)，ERK1/2蛋白磷酸化表達(dá)明顯增加，并且PD98059(MEK抑制劑)能夠增加缺血后適應(yīng)中心肌梗死面積，降低對心肌的保護(hù)作用[31]。這表明ERK1/2通路的激活參與了肥厚心肌缺血后適應(yīng)的保護(hù)。

3.4Ras同源基因-Rho相關(guān)螺旋卷曲蛋白激酶 在S1P介導(dǎo)的細(xì)胞骨架重排和細(xì)胞遷移中，屬于小G蛋白的Rho家族起著重要作用。S1P的多種受體均可激活Rho，其中S1P2發(fā)揮主要作用[28]。在血管內(nèi)皮中，S1P2通過活化Rho，破壞黏著連接位點(diǎn)，最終引起內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，使內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能降低[32]。S1P還可以結(jié)合S1P2，通過Rho途徑誘導(dǎo)肌球蛋白輕鏈磷酸化，從而使冠狀動(dòng)脈平滑肌收縮。在S1P2-/-巨噬細(xì)胞中，Ras同源基因-Rho相關(guān)螺旋卷曲蛋白激酶(Ras homolog gene/a Rho-associated coiled coil-forming protein kinase,Rho-ROCK)/細(xì)胞核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)通路活性受到限制，炎性介質(zhì)及黏附分子表達(dá)降低，吞噬的氧化低密度脂蛋白數(shù)量減少，介導(dǎo)膽固醇流出的ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G1表達(dá)增加[33]，提示S1P2介導(dǎo)的Rho/ROCK/NF-κB通路對炎性反應(yīng)以及膽固醇流出等起重要作用。

3.5磷脂酶C S1P與S1P3結(jié)合能激活磷脂酶C，誘導(dǎo)三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)形成，調(diào)節(jié)鈣離子動(dòng)員，并通過磷酸化蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)調(diào)控細(xì)胞分化、遷移等。研究表明，S1P介導(dǎo)的對缺血后再灌注損傷的保護(hù)功能涉及依賴PKCε的信號通路[34]。

3.6PI3K/Tiam Ras相關(guān)C3肉毒梭菌毒素底物蛋白1(Ras-related C3 botulinum toxin substrate1，Rac1)對細(xì)胞骨架的重排起重要作用，并且參與了細(xì)胞周邊的連接。Rac1通過穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞間及其與基質(zhì)間連接穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能，降低血管的通透性[35]。

3.7其他 除了以上列舉的信號通路外，S1P還可通過其他信號通路發(fā)揮心肌保護(hù)功能，如PKC抑制劑、線粒體的ATP敏感性鉀通道阻斷劑等完全阻斷S1P的抗心肌細(xì)胞缺氧作用，S1P對缺氧心肌發(fā)揮保護(hù)作用是通過線粒體實(shí)現(xiàn)的[13]。心力衰竭時(shí)，S1P通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶，實(shí)現(xiàn)外周血管的收縮，從而增加外周阻力。S1P還可通過血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2途徑磷酸化和刺激內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮合酶[36]。

4 小 結(jié)

雖然已對S1P的心臟保護(hù)作用及相關(guān)的信號通路做了大量研究，但因S1P受體的多樣性及其介導(dǎo)的信號通路有各自的功能或彼此間相互協(xié)同或拮抗，使得S1P對心臟的作用變得復(fù)雜。如上文所述，S1P對動(dòng)脈粥樣硬化的影響是雙向的，可見S1P對心臟既有利也有弊，但目前的研究大多證明S1P對心臟具有保護(hù)作用，關(guān)于S1P對心臟的作用有待進(jìn)一步研究。對于S1P信號通路的研究，能更好地了解S1P介導(dǎo)下的信號通路對心臟的效應(yīng)，通過靶向干預(yù)信號通路保護(hù)心臟，為心臟疾病的預(yù)防及治療提供新的思路和方法。

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