全反式維甲酸的臨床應用及研究進展

韋惠琴(綜述)，鐘衛(wèi)一(審校)

(廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院血液科，南寧 530001)

全反式維甲酸(all-trans-Retinoic acid，ATRA)又名維A酸，其他名如維甲酸、維A甲酸等，化學名稱為(13E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基環(huán)己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酸，分子式為C20H28O2，主要是維生素A酸的衍生物，為維生素A在體內的中間代謝產物，是維持生長發(fā)育不可缺少的物質[1]。其具有很強的誘導細胞分化及免疫調節(jié)作用，是目前國內治療急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)、骨髓異常增生等血液惡性疾病的臨床首選藥物，同時在皮膚病、實體腫瘤及血管相關疾病等臨床其他領域也有較好的應用。

1 ATRA在惡性血液病中的作用機制及應用

1.1APL APL是血液系統(tǒng)惡性克隆性疾病,95%的APL有特征性標志，即染色t(15;17)(q22;q21)易位，并形成早幼粒細胞白血病-維甲酸受體融合基因，由于融合蛋白等存在，使細胞分化停滯在早幼粒階段，早期出血傾向嚴重，易并發(fā)彌漫性血管內凝血及原發(fā)性纖溶亢進使病死率增加。ATRA通過與維甲酸受體結合，引起維甲酸受體低磷酸化，導致受體融合蛋白的快速降解，從而誘導抗原呈遞細胞(antigen-presenting cell,APC)分化和促進APL結構、功能的恢復[2]。1986年上海瑞金醫(yī)院、上海血液學研究所和上海維甲酸研究協(xié)作組首先使用ATRA誘導分化治療APL，不僅取得了很高的完全緩解率，而且不易誘發(fā)彌漫性血管內凝血，不引起骨髓抑制，開辟了一條有別于聯(lián)合化療誘導治療APL的新途徑,且具有費用低廉，使用方便等優(yōu)點[3]。有研究報道表明[4]，ATRA處理APL細胞后，細胞早幼粒細胞白血病結構域可以恢復正常結構，白血病細胞得以分化成熟，是目前公認的誘導治療APL的首選藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，中高?；颊咴陟柟讨委熤屑尤?個療程ATRA，將是否加入ATRA的鞏固治療進行比較，結果顯示3年累積復發(fā)率分別為17.2%和7.5%，總復發(fā)率為20.1%和8.7%，表明鞏固治療中保留ATRA可對體內殘留的APL細胞起到持續(xù)促分化作用，降低復發(fā)率[5]。Avvisati等[6]從1993年7月到2000年7月使用ATRA加上去甲氧柔紅霉素誘導治療807例初診APL患者，結果顯示761例(94.3%)患者達到完全緩解，對其中664例(97.5%)進行評估，586例(90.7%)測試早幼粒細胞白血病-維甲酸受體融合基因陰性，估計在12年的無事件生存率為68.9%。Gianni等[7]研究顯示，三氧化二砷和ATRA聯(lián)合應用對APL有協(xié)同促進分化的作用。Guo等[8]研究則顯示，ATRA和三氧化二砷 均能下調APL細胞溶解產生的組織因子mRNA的表達,大大降低APL的早期出血致死率。

1.2骨髓增生異常綜合征 骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是一組異質性惡性克隆性造血干細胞疾病，高風險向急性髓系白血病轉化，臨床上大多表現(xiàn)為難治性血細胞減少,無效造血及骨髓造血細胞增生過度伴病態(tài)造血,迄今為止無特效的治療方法，目前臨床上多用去甲基化藥物如地西他濱或阿扎胞苷及細胞毒性藥物化療，有效率僅為30%左右[9]。異基因造血干細胞移植可能治愈，但MDS多為老年患者，機體狀況較差或伴有慢性肺病、心血管病及糖尿病等并不適用，故新的用藥方案及聯(lián)合用藥，以提高療效及生存率是目前探索的方向。造血干細胞在不同的增生分化階段受不同的原癌基因和抑癌基因調控，MDS發(fā)病具有階段特性，可能與不同原癌基因和抑癌基因的變化有關，原癌基因活化包括基因過度表達、擴張、重排、易位、點突變等，抑癌基因變化包括等位基因丟失、缺失、重排、突變、表達下調等，ATRA對基因表達有直接調控作用，同時對細胞分化及凋亡均有調控作用，故臨床用于治療MDS。Sekeres等[10]采用去甲基化藥物聯(lián)合ATRA、三氧化二砷、雷那度胺等治療MDS，Ⅰ期臨床表明治療緩解率達44%。馬清君等[11]應用三氧化二砷+ATRA+小劑量化療治療21例高危MDS患者,總有效率達76.2%。目前研究認為,ATRA聯(lián)合三氧化二砷、沙利度胺或雷那度胺及小劑量阿糖胞苷等治療MDS有一定效果，患者即使不能獲得完全緩解，也能改善輸血依賴，改善生活質量，延長生存期,但目前作用機制尚不完全明確[12-13]。

1.3難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜 特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是體液免疫為主，細胞免疫共同參與的自身免疫性疾病，約1/3患者可演變?yōu)槁噪y治性特發(fā)性血小板減少性紫癜(refractory idiopathic thrombocytopenic purpura，RITP)，經(jīng)糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制劑和(或)脾切除等治療無效或需較高劑量糖皮質激素才能維持安全的血小板水平，嚴重岀血風險較高，治療毒副作用明顯。研究發(fā)現(xiàn)[14-15]，RITP患者體內可檢測到血小板相關抗體和血小板特異性抗體,這些抗體與主要血小板膜抗原GPⅡb/Ⅲa和GPIb/Ⅸ結合,使血小板在網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)中被破壞。ATRA是一種誘導分化劑，同時也是一種免疫調節(jié)劑，調節(jié)體內免疫，臨床用于治療RITP有一定效果。劉文賓等[16-17]認為RITP患者體內常有CD4+CD25highT細胞及輔助T(Th)細胞異常表達，ATRA對RITP患者的外周血T(CD4+CD25highT)細胞表達和Th細胞因子的有調節(jié)作用，調節(jié)體內Th1及Th2平衡，促進體內常有CD4+CD25high等T細胞的分化，對治療RITP總有效率為53.6%，治療后CD4+CD25highT 細胞高于治療前，白細胞介素4則明顯低于治療前，可能是通過提高調節(jié)性T 細胞的表達，從而促進了難治性ITP患者免疫紊亂向生理性平衡恢復。

2 ATRA在實體瘤中的應用

ATRA在細胞有絲分裂過程中起到重要的調控作用，可影響多種細胞轉化生長因子的表達，改變細胞超微結構,核/漿比值減少,誘導腫瘤凋亡，促進免疫細胞的增殖及增強免疫細胞對腫瘤細胞殺滅作用，ATRA還具有調節(jié)Bcl-2基因和c-myc基因等癌基因表達的作用,誘導表達減少,促進細胞凋亡,端粒酶催化活性亞單位hEST2[18]。研究認為[19]，ATRA可明顯抑制人胃癌細胞株SGC7901的增殖，影響細胞質膜微囊蛋白1抗體蛋白在胃癌細胞中的表達和定位，ATRA可通過誘導G1期阻滯，控制胃癌細胞周期進程，從而抑制腫瘤細胞增殖。維生素A類物質在肝臟中儲存與釋放，同肝臟密切相關，鄧玉潔等[20]研究發(fā)現(xiàn)，ATRA可呈量-效關系誘導肝癌HepG2細胞chemerin(近年來發(fā)現(xiàn)的一種類似于趨化因子的趨化蛋白)的mRNA及蛋白水平的表達升高，上調HepG2細胞chemerin的表達，同時抑制肝癌細胞的生長，使細胞G0、G1期延長，影響DNA合成，從而達到治療肝癌的作用。另外，維甲酸在臨床應用治療APL時“維甲酸綜合征”是常見不良反應,其機制是維甲酸誘導分化障礙的骨髓細胞分化引起的粒細胞集落刺激因子水平的增高,根據(jù)維甲酸這種作用,在常規(guī)化療方案治療實體腫瘤中聯(lián)合使用ATRA除具有協(xié)同抗腫瘤效應外，還可有效地防止化療引起的嚴重的白細胞減少[21]?？傊珹TRA具有很強的誘導腫瘤細胞分化和凋亡，增加癌細胞對化療藥物敏感性的作用，用于胃癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、婦科腫瘤等治療有一定效果[22]。

3 ATRA在皮膚病中應用

ATRA是一組維生素A的衍生物，具有與維生素A類似的結構和不同的藥理作用，口服或外用維甲酸(維A酸)能促進細胞分化、抑制角化過程、減少皮脂分泌、阻斷化學致癌過程、增強細胞疫和游離巨噬細胞的功能，以及抗炎、抑制和殺滅痤瘡桿菌等作用，對緩解難治的角化性皮膚病、皮膚腫瘤及改善慢性光損害方面提供了新的途徑。目前維A酸類藥物是臨床治療皮膚角化異常性疾病的主要藥物，尤其是在治療牛皮癬的藥物中有著不可替代的地位,同時臨床顯示用于治療痤瘡、扁平苔蘚、多發(fā)性尋常疣等也有顯著療效[23]。

4 ATRA其他領域中的應用

ATRA具有調節(jié)血管內皮凋亡、血管平滑肌增殖、氧化應激、炎癥浸潤等多種功能，可能能夠作用于血管粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中的關鍵環(huán)節(jié)，從而發(fā)揮抑制粥樣斑塊形成的作用。有文獻報道[24]，在球囊損傷大鼠胸主動脈后，給予ATRA不僅能夠減弱血管內膜的增生，同時能夠增強內皮對乙酰膽堿的反應性，從而提高血管內皮功能。Uruno等[25]發(fā)現(xiàn)ATRA可在內皮細胞中增加一氧化氮合成，機制可能為通過磷脂酰肌醇-3-羥基激酶/蛋白激酶B途徑介導內皮合成型一氧化氮合酶磷酸化；ATRA增加一氧化氮合成的濃度是10-7～10-6mol/L,提示ATRA能在合理的藥物濃度下增加NO的合成，從而在血管疾病中對功能障礙的內皮起保護作用。單愛琴等[26]在對伴血糖升高慢性腎小球腎炎患者常規(guī)治療中加ATRA,每次10 mg，每日2次，3個月后改每次10 mg，每日1次，口服，治療6個月后，完全緩解率為9.52%，總有效率61.9%，說明ATRA在血管相關性疾病中的治療作用。

5 ATRA不良反應及治療措施

經(jīng)臨床驗證表明[27]，用藥出現(xiàn)不良反應是不可避免的問題，用ATRA治療會出現(xiàn)口唇、皮膚干燥伴脫屑、消化道反應、頭痛、頭暈、關節(jié)酸痛等不良反應，與谷維素、維生素B1、維生素B6等同服可使頭痛的癥狀減輕或消失；某些易感體質的患者用藥后會出現(xiàn)肝酶水平升高，但一般在停藥后即會好轉，所以用藥期間要注意隨訪肝功能，妊娠婦女、嚴重肝腎功能損害者禁用；維甲酸類藥物與維生素A聯(lián)用易引起維生素A過多綜合征；與四環(huán)素類抗生素和皮質類固醇聯(lián)用易引起假性腦瘤，表現(xiàn)為顱內壓增高、頭痛、頭暈和視覺障礙；與甲氨蝶呤聯(lián)用會增加肝毒性，故特別注意的是ATRA不能與四環(huán)素、維生素A等同時使用；臨床應用治療APL時“維甲酸綜合征”是常見不良反應，典型臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、水腫、低血壓、肺浸潤、胸腔積液、心包積液、呼吸衰竭和腎衰竭等，發(fā)病機制可能與ATRA引起血清粒細胞刺激因子增高，促進細胞進入增殖期，導致白細胞增多有關，還可能與血管通透性增高、白細胞釋放一些蛋白酶、黏附因子表達增加有關，應用時注意檢測白細胞水平，防治常用糖皮質激素、羥基脲或小劑量化療及停用或減量ATRA。同時長期大量應用可產生腫瘤細胞多藥耐藥性，故通過聯(lián)合用藥來提高療效。

6 問題與展望

ATRA是維生素A的天然衍生物，是體內一種重要生物活性物質,臨床上已經(jīng)廣泛用于多種惡性血液病、皮膚病、部分實體腫瘤等疾病的治療，在目前臨床各領域應用備受關注。其常見不良反應為口干、頭痛、皮膚角化及維甲酸綜合征，長期應用及ATRA受體在體內的廣泛分布，其不良反應明顯較大，并發(fā)生不少耐藥現(xiàn)象。如何合理安全應用到臨床治療及合成安全有效的維甲酸類衍生物，明確其耐藥機制，仍然需要更多的研究。開發(fā)不良反應小的特異性激動劑和拮抗劑有助于改善臨床療效和應用前景，成為目前維甲酸研究的新方向。

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